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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO HEMATOLOGÍA ONCOLÓGICA

Panda 2010

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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�������������PROTOCOLOS�DE�TRATAMIENTO��

HEMATOLOGÍA�ONCOLÓGICA��

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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��

Tumores�Malignos�en�AUGE

DECRETO�Nº44,�VII�2007

DECRETO�Nº228,�VII�2006

DECRETO�Nº170,�VII�2005

EN�REGIMEN

DECRETO�Nº 1,���������Enero�2010

1º SEM�2007• LEUCEMIA�(AGUDA�Y�CRÓNICA)

• COLESCISTECTOMIA�PREVENTIVA

• CANCER�PROSTATA 1º SEM�2006

• CANCER�GASTRICO

2004• LINFOMA�(HODGKIN�Y�NO�

HODGKIN)

2004• CANCER�TESTICULO

2004• CANCER�DE�MAMA

2003• C.�PALIATIVOS�Y�ALIVIO�DOLOR�

2003• CANCER�CERVICOUTERINO

2002• CANCER�INFANTIL�(TODOS)

PILOTOSPROBLEMA�DE�SALUD

DECRETO�Nº44,�VII�2007

DECRETO�Nº228,�VII�2006

DECRETO�Nº170,�VII�2005

EN�REGIMEN

DECRETO�Nº 1,���������Enero�2010

1º SEM�2007• LEUCEMIA�(AGUDA�Y�CRÓNICA)

• COLESCISTECTOMIA�PREVENTIVA

• CANCER�PROSTATA 1º SEM�2006

• CANCER�GASTRICO

2004• LINFOMA�(HODGKIN�Y�NO�

HODGKIN)

2004• CANCER�TESTICULO

2004• CANCER�DE�MAMA

2003• C.�PALIATIVOS�Y�ALIVIO�DOLOR�

2003• CANCER�CERVICOUTERINO

2002• CANCER�INFANTIL�(TODOS)

PILOTOSPROBLEMA�DE�SALUD

Tumores�Malignos�No�GES

• QT�SARCOMA��EWING�(localizados)

• INTERVENCIÓN�QUIRÚRGICA�OSTEOSARCOMA�– SARCOMA��EWING

• RADIOTERAPIA�AUGE�y�NO�AUGE

• INTERVENCIÓN�QUIRÚRGICA�CA�OVARIO

• SOLO�ATENCIÓN�INSTITUCIONAL

• INTERVENCIÓN�QUIRÚRGICA�CA�COLON

• QT�MIELOMA�MULTIPLE

• QT�OSTEOSARCOMA�(localizados)

• QT�ENFERMEDAD�TROFOBLÁSTICA�GESTACIONAL

• QT�CANCER�DE�OVARIO�GERMINAL

• QT�CANCER�DE�OVARIO�EPITELIAL

• QT�CANCER�DE�ANO

• QT�CANCER�RECTO

• QT�CANCER�COLON

PROBLEMA�DE�SALUD�ADULTO�FINANCIADOS POR�PROGRAMA�DE�COMPLEJAS

• QT�SARCOMA��EWING�(localizados)

• INTERVENCIÓN�QUIRÚRGICA�OSTEOSARCOMA�– SARCOMA��EWING

• RADIOTERAPIA�AUGE�y�NO�AUGE

• INTERVENCIÓN�QUIRÚRGICA�CA�OVARIO

• SOLO�ATENCIÓN�INSTITUCIONAL

• INTERVENCIÓN�QUIRÚRGICA�CA�COLON

• QT�MIELOMA�MULTIPLE

• QT�OSTEOSARCOMA�(localizados)

• QT�ENFERMEDAD�TROFOBLÁSTICA�GESTACIONAL

• QT�CANCER�DE�OVARIO�GERMINAL

• QT�CANCER�DE�OVARIO�EPITELIAL

• QT�CANCER�DE�ANO

• QT�CANCER�RECTO

• QT�CANCER�COLON

PROBLEMA�DE�SALUD�ADULTO�FINANCIADOS POR�PROGRAMA�DE�COMPLEJAS

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PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO1�LINFOMA�DE�HODGKIN�2010�

�Dr.�Guilleromo�Silva�Q.�Encargado�de�Protocolo�

� �Sección�Hematología�Hospital�San�Borja�Arriarán�

SubcomisiónTtumores�Hematológicos�PANDA�MINSAL�Dra.�M.�Elena�Cabrera,�Hematóloga�Jefe�sección�Hematología�H.�del�Salvador,�Dr.�Hernán�Rojas�hematólogo�Unidad�Oncohematología�

H.�Sótero�del�Río,�QF.�Alejandra�Barahona,�A.�Patológica�Dra.�Virginia�Martínez,�Enf.M.Lea�Derio�Unidad�de�Cáncer�MINSAL.��

I. ANTECEDENTES��

Desde�hace�30�años�se�dispone�de�tratamientos�exitosos�para�el�linfoma�de�Hodgkin.�Con�el�seguimiento�a�largo�plazo�de�pacientes� curados� en� los� años� 1960� y� 1970,� ha� demostrado� secuelas� tardías,� a�menudo� fatales.� Por� lo� tanto,� se� ha�revisado�las�terapias�para�mantener�las�altas�tasas�de�curación�y�reducir�los�efectos�tardíos�del�tratamiento,�que�causan�más�mortalidad�que�el�linfoma�mismo�a�largo�plazo.�Estos�incluyen�los�efectos�de�la�quimioterapia�y�la�radioterapia,�cuya�asociación� aumenta� las� secuelas.� Las� complicaciones� incluyen� segundas� neoplasias� y� principalmente� enfermedad�coronaria�prematura.��La�radioterapia�se�ha�reducido�tanto�en�su�extensión�como�en�sus�indicaciones�y�la�indicación�actual�está�reducida�a�su�uso�exclusivo�en��casos�de�enfermedad�cervical�alta�localizada�y�combinada�con�quimioterapia�para�el�resto�de�los�casos�localizados.�Incluso�es�una�alternativa,�el�uso�de�quimioterapia�exclusiva,�en�pacientes�con�etapas�precoces,�para�reducir�la�tasa�de�complicaciones�tardías�del�uso�combinado�de�quicio�y�radioterapia.� �Para�etapas�avanzadas� la�quimioterapia�sola�es�el�tratamiento�de�rutina.�El�esquema�ABVD�es�el�"standard�de�oro"�con�el�cual�debe�ser�comparada�toda�otra�terapia�en�el�linfoma�de�Hodgkin.�El�grupo�alemán�ha�desarrollado�otros�regímenes�más�intensos,�como�el�BEACOPP.�Sin�embargo,�la�toxicidad�es�mayor�y�el�seguimiento�muy�breve,�para�evaluar�efectos�tardíos.���Pacientes�cuya�enfermedad�no�es�curada�con�el�tratamiento� inicial,�es�decir,�que�recaen,�pueden�ser�curados�aún�con�tratamiento��de�rescate,�que�incluye�altas�dosis�de�quimioterapia�con�rescate�de�progenitores�hematopoyéticos.��EPIDEMIOLOGÍA��� La�mayor�prevalencia�de�Linfoma�de�Hodgkin,�ocurre�entre�los�20�y�40�años,�con�una�media�de�37�años.��� INCIDENCIA��(Casos�nuevos)�(tasa�ajustada��por�100�mil�habitantes,�TEE)4��������Tasa�Internacional�de�Linfoma�de�Hodgkin:�������������1,0���por�cien�mil�hab.��������Tasa�Chilena�estimada�de�Linfoma�de�Hodgkin:������0,8���por�cien�mil�hab.��� SOBREVIDA2�Linfoma�de�Hodgkin,��sobrevida��global��80%�a�5�años.�Alta�tasa�de�curación2.��� MORTALIDAD�(CIE�10)�� ��Tasa�Internacional�(ajustada):�0,4��por�cien�mil�personas�población�total�(tasa�ajustada��por�100�mil�habitantes,�TEE)�4�������Tasa�chilena�(bruta)3�:���������������0,4���por�cien�mil�personas�población�total��������Tasa�chilena�(ajustada)4�:���������0,3���por�cien�mil�personas�población�total4��

Number ASR�(W) Number ASR�(W)World �Hodgkin�lymphoma 67887 1.0 30205 0.4Sud�América �Hodgkin�lymphoma 3868 1.0 1272 0.3Chile �Hodgkin�lymphoma 149 0.8 56 0.3

Incidence Mortality

��

1�Este�protocolo�se�inició�en�1988,�PANDAͲMINSAL�2�IX�Jornada�Evaluación�Nacional�Cáncer�del�Adulto,�PANDA�2004Ͳ2008�3�DEIS�2008�MINSAL 4�GLOBOCAN,�2008�

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OBJETIVO��En�beneficiarios�del�seguro�público:�

Favorecer�la�pesquisa�en�estadios�tempranos.�Disminuir�la�variabilidad�de�la�etapificació,�tratamiento�y�seguimiento.�Procurar�la�mejor�calidad�de�vida�intra�y�post�tratamiento.�

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ALGORITMO�DE�SOSPECHA������������

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II. REQUISITOS�DE�INGRESO���a) Diagnóstico� efectuado� por� biopsia.� En� los� centros� con� hematólogos� con� experiencia� se� empleará,� además,� la�

punción�citológica�como�método�complementario.�b) Diagnóstico� efectuado� por� patólogo� especializado.� Certificación� de� casos� dudosos� por� el� Comité� de� Anatomía�

patológica�del�PANDA.�c) Aceptación�escrita�del�enfermo�o�familiar�(consentimiento�informado).���CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN��Ͳ En�aquellas�patologías�crónicas�multisistémicas�descompensadas,�u�otros�cánceres�activos.�Ͳ Rechazo�del�paciente�a�la�terapia,�explicitado�en�el�Consentimiento�Informado.��III. ESTUDIO�INICIAL���1. Diagnóstico:� Biopsia� ganglionar� y/o� extraganglionar.� Inmunohistoquímica� recomendable� en� casos� de�

predomino�y�depleción�linfocitaria�(obligatoria�en�casos�dudosos).���������La�biopsia�debe�realizarse�dentro�de�los�15�días�desde�que�fue�solicitada.��

2. Exámenes�de�etapificación:�� Radiografía�de�tórax�(AP�y�lateral)�� Biopsia�de�médula�ósea�unilateral�(al�menos�2�cm.�largo)�� TAC�de�tórax,�abdomen�y�pelvis�� Citología�de�derrames�

Exámenes� adicionales:� hemograma,� VHS,� albúmina� sérica,� PCR,� BUN,� creatininemia,� glicemia,� calcemia,� fosfemia,�uricemia,�LDH,�fosfatasas�alcalinas,�bilirrubinemia,�orina�completa,�HIV.�Evaluación�odontológica.�

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO

Sospecha fundada

CIRUJANO (BIOPSIA EXCISIONAL)

Descarta

NIVEL SECUNDARIOHEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

A. PATOLÓGICA INMUNOHISTOQUIMICA

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�PROCESO�DE�ETAPIFICACIÓN��

� El�proceso�de�etapificación�no�debe�exceder�de�30�días�desde�la�biopsia.�� La�etapificación�se�realiza�en�la�Unidad�de�Oncohematología�del�Centro�PANDA.��� En�esta�etapa�el�25�%�de� los�pacientes� se�hospitaliza,�dependiendo�de� su�estado�general� �o�presencia�de�

complicaciones.��� Cerca�del�45�%�de� los�pacientes� requerirá� instalación�de� catéter� venoso� central�de� inserción�periférica�o�

subcutáneo�al.��� La�atención�debe�ser�efectuada�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.�

������������������CLASIFICACIÓN�HISTOLÓGICA�(Organización�Mundial�de�la�Salud;�WHO)��Existen� 2� subtipos�histológicos� de� linfoma�de�Hodgkin,�que�difieren� en� la� clínica� y� el� inmunofenotipo.� El� linfoma�de�Hodgkin�predominio�linfocítico�nodular�constituye�el�5%�de�los�casos,�mientras�que�el�linfoma�de�Hodgkin�clásico�con�sus�4�variedades,�constituye�el�95%.��Linfoma�de�Hodgkin�predominio�linfocítico�nodular:�CD30Ͳ�y�CD15Ͳ,�CD45+,�CD20+.�Linfoma�de�Hodgkin�clásico:�CD30+,�CD15+,�CD45Ͳ,�CD20Ͳ.����������������������Clásico�esclerosis�nodular� ��������������������������������������������Clásico�celularidad�mixta����������������������Clásico�rico�en��linfocitos����������������������Clásico�depleción�linfocitaria� ��ETAPIFICACIÓN�CLÍNICA�(sólo�en�centros�Panda�acreditados�para�tratamiento�de�linfoma)��Se�utilizará�la�Clasificación�de�Cotswolds�(1989),�última�clasificación�internacional�vigente,�que�es�una�modificación�de�la�clasificación�de�Ann�Arbor.�

�CLASIFICACIÓN�DE�COTSWOLDS�

�Estadío�I� Compromiso�de�un�solo�grupo�ganglionar�o�estructura�linfoide�(ej.:�bazo,�timo,�anillo�de�Waldeyer),�o�

compromiso�de�un�solo�sitio�extralinfático�(IE).�Estadío�II� Compromiso�de�2�ó�más�grupos�ganglionares�al�mismo� lado�del�diafragma;�compromiso� localizado�

contiguo�de�un�solo�órgano�o�sitio�extraganglionar�y�grupo�ganglionar,�al�mismo�lado�del�diafragma�(IIE).�El�número�de�regiones�anatómicas�comprometidas�debe�indicarse�por�su�sufijo�(ej.:�II3)�

Estadío�III� Compromiso� de� grupos� ganglionares� a� ambos� lados� del� diafragma,� que� pueden� acompañarse� de�compromiso�del�bazo�(IIIͲS)�o�de�compromiso�localizado�contiguo�de�un�solo�sitio�extraganglionar�(IIIͲE)�o�de�ambos�(IIIͲSE)�III�1:� con�o�sin�compromiso�de�ganglios�esplénicos,�hiliares,�celíacos�o�portales.�III�2:� con�compromiso�de�ganglios�paraͲaórticos,�ilíacos�y�mesentéricos.�

Estadío�IV� Compromiso� difuso� o� diseminado� de� uno� o�más� órganos� o� tejidos� extraganglionares,� con� o� sin�compromiso�ganglionar�asociado.�

��

PACIENTE CON LINFOMA*

ETAPIFICACIÓN Todos los linfomas: Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, albúmina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma. Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción. Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia (90%). Estudio serológico para VIH.

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Designaciones�aplicables�a�cualquier�estadío:�

A:� Ausencia�de�síntomas�sistémicos.�

B:� Baja�de�peso� inexplicada,�mayor�que�10%�del�peso�corporal�en� los�últimos�6�meses;�fiebre� inexplicable�sobre�38°,�sudoración�nocturna�profusa.�

�Se�ha�identificado�factores�pronósticos�para�pacientes�en�etapas�avanzadas,�también�de�utilidad�para�etapas�localizadas�desfavorables.�Estos�factores�permiten�identificar�que�pacientes�tendrán�una�mejor�sobrevida�libre�de�progresión�(SLP)�y�quienen�no�responderán�a�la�terapia��estandard�y�requerirán��terapias�mas�agresivas.��El�Score�Pronóstico�Internacional�de�Hasenclever,�descrito�el�año�1998,�ha�mantenido�su�utilidad�hasta�hoy�día,�ya�que�se�basa�en�datos�clínicos,�de�fácil�aplicación.�

Factor� Puntaje�Edad�>45�años� 1�Sexo�masculino�� 1�Etapa�IV� 1�Albúmina�<4�g/dl� 1�Hemoglobina�<10.5�g/dl� 1�Leucocitos�>15.000/mm3� 1�Linfopenia�<600/mm3�o�<8%� 1�

�La�sobrevida�libre�de�progresión�para�pacientes�con:�0�punto�=�84%,�1�punto�=�77%,�2�puntos�=�67%,�3�puntos��=�60%,�4�puntos�=�51%�y�5�puntos�o�mas�=�42%.������TRATAMIENTO��Ͳ El�tratamiento�de�quimioterapia�debe�iniciarse�dentro�de�10�días�desde�su�indicación�y�si�corresponde�tratamiento�

con�radioterapia,�este�deberá�efectuarse�dentro�de�30�días,�desde�que�fue�indicado.�Ͳ Este�debe�efectuarse�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.��Ͳ La� quimioterapia� se� administrará� en� sala� de� hospitalización� integral� o� bien� en� la� unidad� centralizada� de�

quimioterapia�ambulatoria.��Ͳ En� las� personas� con� acceso� venoso� complejo,� se� instalará� catéter� venoso� central� de� inserción� periférica� o� con�

bolsillo�subcutáneo.�Ͳ La�quimioterapia�se�debe�preparar�en�unidad�centralizada.��Ͳ La�radioterapia�se�realiza�en�los�centros�de�radioterapia�públicos�o�por�convenio.�Ͳ Al� inicio� y� antes� de� cada� ciclo� de� quimioterapia� es� indispensable� el� control� clínico� por� el� hematólogo� con� el�

resultado�reciente�de�hemograma.��Durante�el�tratamiento�se�evaluará�la�respuesta�entre�el�2°�o�bien�al�3°�ciclo�y�también�al�6°�ciclo,�con�tomografía�axial�computarizada�de�los�sitios�comprometidos�y�biopsia�ósea�si�corresponde.�������������������

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������������������������ETAPAS�LOCALIZADAS�(I�y�II)��Se�tratarán�con�quimioterapia�3�ciclos�ABVD�y�radioterapia�de�campos�comprometidos.�Si�la�masa�principal�es�mayor�a�10�cm.�(bulky)�se�hará�4�ciclos�y�radioterapia�de�campos�comprometidos.��Al�inicio�y�durante�el�tratamiento:�Control�clínico,�hemograma�y�VHS�antes�de�cada�ciclo�de�quimioterapia.�Hemograma�semanal�durante�la�radioterapia.�Evaluación�de�respuesta�al�tratamiento�al��término�del�3°�ciclo,�con�TAC�de�sitio�comprometido.����

Esquema�ABVD,�3�ciclos�cada�28�días.�

Administración�Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1�Bloqueadores�de�los�receptores�(5ͲHT3)�

8� mg.� más� 1� amp.�Betametasona.�

1�y�15�S.F�

50�ml.�EV,� 30� min.� Previo� a�quimioterapia.�

2� Vinblastina*� 6�mg/m2/día� 1�y�15��S.F.��50�ml�

EV,�bolo�con�suero�pasando,�10�min.�VESICANTE�

3� Doxorrubicina*�25�mg/m2/día���

1�y�15�SG�5%�ó�S.F.�250�ml�

EV�30�min.��Protecc.�Luz�VESICANTE�

4� Bleomicina� 10�UI/m2/día� 1�y�15�S.F�

100�ml��EV,�20�min.�

5� Dacarbazina� 375�mg/m2�/día� 1�y�15�S.F��S.G.�5%�

250�Ͳ300ml�

EV,�90�min.�Proteger��de�luz�IRRITANTE�

*�Ajuste�de�dosis,�según�hemograma�previo�a�cada�dosis�del�día�1�y�15.�

�������

PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO

ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLOGICOCLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

ETAPASAVANZADAS

III Y IV

LINFOMA DE HODGKIN

PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO

ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLÓGICOCLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

ETAPAS LOCALIZADAS

I y II

LINFOMA DE HODGKIN

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Neutrófilos�(x�mm3)�

Plaquetas�(x�mm3)�

Doxo.�%�

Bleo.�%�

Vinbl.�%�

DTIC�%�

>�1.500� >�100.000� 100� 100� 100� 100�1.000�–�1.499� 75Ͳ99.999� 50� 100� 50� 100�

<�1.000� <�75.000� Postergar�1�semana�y�proceder�según�nuevo�hemograma�

�RADIOTERAPIA5��Si� hay� remisión� completa� (RC)� o� remisión� parcial� (RP)� con� reducción� de�mas� de� 80%� de� la�masa,� se� completará� el�tratamiento�con�radioterapia�(RT)�de�campos�comprometidos�(IF:�“involved�field”).�La�dosis�de�irradiación�es�de�hasta�36�Gy�en�enfermedad��clínica�inicial�y�de�20�Gy�en�enfermedad�subclínica,�después�de�concluída�la�quimioterapia.��Si�hay� remisión�parcial,� reducción�mayor�a�50%�o�enfermedad�estable,� realizar�biopsia�para� certificar�persistencia�de�enfermedad,� antes� de� indicar� esquema� de� rescate.� Si� se� logra� remisión� completa,� es� recomendable� consolidar� con�radioterapia.�Si�hay�enfermedad�progresiva,�se�indicará�tratamiento�de�rescate�y�se�evaluará�posibilidad�de�transplante�antólogo�de�progenitores�hematopoyéticos,�con�la�subcomisión�respectiva,�si�se�logra�remisión�completa.��La� Radioterapia� exclusiva� de� campos� comprometidos,� se� utilizará� solamente� en� los� escasos� casos� � de� localización�cervical�alta�exclusiva:�con�36Ͳ44�Gy�para�enfermedad�macroscópica�y�30�Gy�para�enfermedad�subclínica,�en�fracciones�de�1,8�Gy�por�aplicación.���ETAPAS�AVANZADAS��(III�y�IV)��Se�tratarán�con�el�esquema�ABVD,�6�ciclos,�los�que�se�repiten�cada�28�días�(las�dosis�y�su�ajuste�según�hemograma�son�las�mismas�que�las�señaladas�para�el�estadío�I�y�II).�Si�existe�gran�masa�inicial,�>10�cm,�se�hará�8�ciclos�ABVD.�Al�inicio�y�durante�el�tratamiento:�Control�clínico,�hemograma�y�VHS�antes�de�cada�ciclo�de�quimioterapia.���Si�después�del�segundo�ciclo�no�se�produce�reducción�de� tamaño�ganglionar,�o�bien�progresión�de�éste,�suspender� la�terapia�y�cambiar�a�protocolo�de�rescate,�previa�revisión�de�la�histología.��Después� del� tercer� ciclo� se� efectuará� una� evaluación� de� respuesta,� con� TAC� considerando� todos� los� sitios� de�compromiso�inicial�y�biopsia�ósea�si�corresponde.�Se�procederá�según�su�resultado:�� Remisión�completa:�los�ganglios�comprometidos�deben�regresar�al�tamaño�normal�(por�TAC)��menos�de�1.5�cm.�en�

su�diámetro� transverso�mayor,�para� ganglios�de� >� 1.5� cm.� antes�del� tratamiento.�Para� ganglios� comprometidos�entre�1.1�y�1.5�cm.�de�diámetro,�deben� reducirse�a�menos�de�1�cm.�de�diámetro.�Continuar�hasta�un� total�de�6�ciclos.��

� Remisión�parcial:�disminución� ganglionar�mayor� a�50%,� cambiar� a�esquema�de� rescate� y� considerar� transplante�autólogo.�Presentar�a�Subcomisión�de�transplante.�

� Enfermedad�estable:�reducción�ganglionar�menor�a�50%,�cambiar�a�esquema�de�rescate�y�se�evaluará�posibilidad�de�transplante�autólogo,�con�la�subcomisión�respectiva,�si�se�logra�remisión�completa.�

� Enfermedad� progresiva:� cualquier� lesión� nueva� o� que� aumenta�más� de� 50%,� � cambiar� a� esquema� de� rescate� y�considerar�transplante�antólogo,�si�se��logra�remisión�completa.���

�En� las�etapas�avanzadas,� se� indicará� radioterapia� solo�en� casos�de� remisión� completa�que� tengan�al�diagnóstico�una�masa� mediastínica� mayor� de� 1/3� diámetro� torácico� al� diagnóstico,� masas� ganglionares� >10� cm� � o� en� casos� de�enfermedad�residual�localizada�al�finalizar�el�tratamiento.���El�uso�del�PET�se�recomienda�si�la�técnica�está�disponible,�al�final�del�tratamiento,�si�el�Tac�muestra�masas�ganglionares�residuales� >2� cm.� diámetro� transverso� mayor� ó� 1.5Ͳ2� cm.� de� diámetro� transverso� mayor,� pero� >1� cm� diámetro�transverso�menor.�Este�examen�debe�realizarse�por� lo�menos�después�de�3�semanas�de�terminada� la�quimioterapia�o�después�de�8� Ͳ12�semanas�de�terminada� la�radioterapia.�Es�necesario�destacar�sin�embargo,�que�un�PET�positivo�debe�confirmarse�con�biopsia,�antes�de�considerar�una�conducta�terapéutica�determinada.�(5)��

5 Consenso de Radioterapia 2008, MINSAL NGT N°78 5. Consenso de Radiología, 2008, MINSAL.

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�a) Enfermedad�de�Hodgkin�en�recaída.��� �Recaída�precoz�y�tardía�(antes�y�después�de�1�año�de�finalizado�el�tratamiento)�y�enfermos�refractarios:�Se�tratarán�con�el�mismo�esquema�de�rescate�que� los� linfomas�No�Hodgkin,�con�esquema�ESHAP�x�3�ó�4,�con� la�única�excepción�de�las�recaídas�después�de�radioterapia�exclusiva,�los�cuales�se�rescatarán�con�quimioterapia�sola:�6�ciclos�de�ABVD.�Se� considerará� la� posibilidad� de� transplante� autólogo� progenitores� hematopoyéticos,� en� caso� de� lograr� remisión�completa.�La�presentando�a�la�Subcomisión�de�Transplante�del�Minsal,�debe�hacerse�antes�de�iniciar�la�quimioterapia�de�rescate,�para�programar� la�recolección�de�células�CD34,�en�el�período�de�recuperación�del�2º�ó�3º�ciclo.�Los�pacientes�deben�cumplir�los�siguientes�requisitos:�

� Menor�de�40�años.�� Haber�logrado�RC�o�buena�RP�con�la�quimioterapia�de�rescate�(enfermedad�quimiosensible).��� Performance�Status�0�ó�1�(clasif.�ECOG)�� Ausencia�de�patología�cardiaca,�renal,�pulmonar�u�otra�que�implique�un�riesgo�inaceptable�a�juicio�del�equipo�

hematoͲoncológico�tratante.�� �Nota:��“Performance�Status”�según�clasificación�de�“Eastern�Cooperative�Oncology�Group:��0�=�asintomático;�1�=�sintomático�pero�ambulatorio;�2�=�en�cama�menos�de�medio�día;�3�=�en�cama�medio�día�o�más;�4�=�permanentemente�en�cama�y�necesitado�de�asistencia.��CRITERIOS�DE�RESPUESTA�AL�TRATAMIENTO��- Remisión�completa�(RC):�normalización�de�todos�los�signos�clínicos,�radiológicos�y�bioquímicos�durante�al�menos� 3� meses.� Cuando� hay� compromiso� visceral,� las� nuevas� biopsias� deben� ser� negativas.� Los� ganglios�comprometidos�deben�regresar�al�tamaño�normal�(por�TAC)��<1.5�cm.�en�su�diámetro�transverso�mayor,�para�ganglios�de�>1.5�cm.�antes�del�tratamiento.�Para�ganglios�comprometidos�entre�1.1�y�1.5�cm.�de�diámetro,�deben�reducirse�a�<1�cm.�de�diámetro.�

- Remisión�parcial�(RP):�reducción�>�50%�del�tamaño�de�los�tumores�accesibles�a�la�palpación�y/o�radiología�con�mejoría�clínica�y�de�parámetros�de�laboratorio.�Ausencia�de�compromiso�de�nuevos�sitios.�

- Enfermedad�estable�(EE):�falla�para�alcanzar�RC�o�RP,�es�decir,�reducción�menor�de�un�50%�de�las�lesiones�medibles.�

- Recaída�o� enfermedad�progresiva:�Cualquier� lesión�nueva�o�que� aumenta�>50%� en� sitios�previamente�comprometidos.�

- Sobrevida�global�(SG):�desde�la�fecha�de�inicio�de�tratamiento,�hasta�la�muerte�o�pérdida�del�seguimiento.�- Sobrevida�libre�de�progresión�(SLP):�desde�el�inicio�del�tratamiento�hasta�la�progresión,�recaída,�muerte�o�pérdida�de�cualquier�causa.�

��SEGUIMIENTO��

FINALIZADO�EL�TRATAMIENTO�

�Primer��año:��Primer�control,�a�los�30�días�de�finalizado�el�tratamiento.�Control�clínico�con�evaluación�bioquímica�cada�4�meses.��Para� las�recaídas,�se�repetirá� la�evaluación� inicial,�excluyendo� las�biopsias�negativas.�De�acuerdo�a�esta�evaluación,� los�enfermos�serán�clasificados�según�el�criterio�de�respuesta,�descrito�más�arriba.��Segundo�al�Quinto�año:��Control�clínico,�hematológico�y��bioquímico�cada�6�meses.�Se�debe�evaluar�la�tiroides�y�la�función�tiroídea,�en�casos�que�hayan� recibido� radioterapia� cervical,� para� evaluar� hipotiroidismo� o� tumores� secundarios.� En� caso� de� niveles� de� TSH�elevados,�suplementar�con�hormona�tiroidea,�en�forma�permanente.��Después�del�Quinto�año�y�por�vida:��Control�clínico�y�hematológico�anual.��

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Se�ha�eliminado� los�Exámenes� radiológicos�de� control� (incluido� los�TAC)�durante�el� seguimiento,�dado�que�no� se�ha�demostrado�mejoría�en�el�pronóstico,�con�la�detección�temprana�de�una�recaída�usando�imágenes.�La�historia�clínica�y�el�examen�físico�continúan�siendo�la�forma�estándar�de�seguimiento.��������������������

LINFOMA HODGKIN

Paliativo

ó

ETAPAS I y II

RT Campos comprometidos Quimioterapia + RT

Recaída Evaluación

Seguimiento

Recaída

Evaluación

TAMO según

protocolo

Remisión parcial

Enf. estable

Remisión parcial Remisión completa

Enf. Estable o Progresión

Remisión completa o parcial

Recaída

Seguimiento

40 %

Quimioterapia

RC RP EE

Evaluación

Remisión completa

Seguimiento Quimioterapia rescate

Evaluación

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���������������������������������������������

Evaluación

LINFOMA HODGKIN

ETAPAS III y IV

Quimioterapia

60%

Remisión Completa Remisión Parcial o Enf. estable

Seguimiento Quimioterapia de rescate

Recaída Evaluación

TAMO según Protocolo Cuidados Paliativos

Remisión completa o buena remisión parcial

Enfermedad progresiva

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BIBLIOGRAFÍA��1. Canellos�GP.�LongͲterm�followͲup�of�Hodgkin’s�disease�trial.�N�Engl�J�Med�2002;346:1417Ͳ18.�2. Swerdlow� SH,� Campo� E,�Harris�NL� Jaffe� ES,� Pileri� SA,� Stein�H,� Thiele� J,�Vardiman� JW� (eds).�WHO� classification� of� tumours� of�

Haematopoietic�and�Lymphoid�tissues.�IARC��Press,�Lyon,�France,�2008�3. Yung�L,�Linch�D.�Hodgkin’s�lymphoma.�Seminar.�The�Lancet�2003;�361:943Ͳ51.�4. Armitage�J.�EarlyͲStage�Hodgkin’s�Lymphoma.�N�Engl�J�Med�2010;�363:653Ͳ62.�5. Diehl�V,�Franklin� J,�Pfreundschuh�M,� Lathan�B,�Paulus�U,�Hasenclever�D,�et�al.�On�hehalf�of� the�German�Hodgkin’s� Lymphoma�

Study�Group.�Standard�and�increasedͲdose�BEACOPP��chemotherapy�compared�with�COPPͲABVD�for�advanced�Hodgkin’s�disease.�N�Engl�J�Med�2003;348:2386Ͳ95.�

6. Sieber�M,�Brendenfeld�H,�Josting�A,�Reineke�T,�Rueffer�U,�Koch�T,�et�al.�14Ͳday�variant�of�the�bleomycin,�etoposide,�doxorubicin,�cyclophosphamide,�vincristine,�procarbazine�and�prednisone�regimen� in�advancedͲstage�Hodgkin’s� lymphoma�:�results�of�a�pilot�study�of�the�German�Hodgkin’s�Lymphoma�Study�Group.�J�Clin�Oncol�2003;21:1734Ͳ9.�

7. Kelly�KM,�Sposto�R,�Hutchinson�R,�Massey�V,�McCarten�K,�Perkins�S,�Lones�M,�Villaluna�D,�Weiner�M.�BEACOPP�chemotherapy�is�a�highly�effective� regimen� in� children�and�adolescents�with�high� risk�Hodgkin� lymphoma:�a� report� from� the�Children's�Oncology�Group�CCGͲ59704�clinical�trial.�Blood.�2010�Nov�15.�[Epub�ahead�of�print].�

8. Bonadonna�G,�Bonfanti�V,�Viviani�S,�Di�Russo�A,�Villani�F,�Valgussa�P.ABVD�plus�subtotal�nodal�versus� involvedͲfieldradiotherapy�inearlyͲstage�Hodgkin’s�disease:�longͲterm�results.�JClin�Oncol2004;22:2835Ͳ41.�

9. Consenso�Radioterapia�Oncológica.�2003Ͳ2004.�Ministerio�de�Salud.�10. Gutiérrez� J,�Osorio�G,�García�H,�Vacarezza�R,�Cao�C.�Tratamiento�de� la�Enfermedad�de�Hodgkin.�Protocolo�Nacional�de�Drogas�

Antineoplásicas:�informe�preliminar.�Rev�Med�Chile�1991;119:11Ͳ21.�11. Canellos�et�al.:�Chemotherapy�of�advanced�Hodgkin’s�disease�with�MOPP,�ABVD,�or�MOPP�alternating�with�ABVD.�N�Engl�J�Med�

1992;�327:1478.�12. ESHAP:�An�Effective�Chemotherapy�Regimen�in�Refractory�and�Relapsing�Lymphoma:�A�4Ͳ�year�FollowͲup�study.�J.�Clin�Oncol,�12:�

1169�–�1176,�1994.�13. Sureda�A,�Arranz�A,�Iriondo�E,�Carreras�JJ,�Lahuerta�J,�GarcíaͲConde�I,�et�al.�Autologous�����stemͲcell�transplantation�for�Hodgkin’s�

disease:�results�and�prognostic�factors�in�494�patients�from�the�Grupo�Español�de�Linfomas/Transplante�autólogo�de�Médula�ósea�Spanish�Cooperative�Group.�J�Clin�Oncol�2001;�19:1395Ͳ1404.�

14. Avivi�I�&�Goldstone�AH.�Autologous�stem�cell�transplantation�in�Hodgkin’s�disease.�Symposium�article.�Ann�Oncol�2002;13�(Suppl�1)�122Ͳ7.�

15. Tarella�C,�Cuttica�A,�Vitolo�U,�Liberati�M,�Di�Nicola�M,�Cortelazzo�S,�et�al.�HighͲdose�sequential�chemotherapy�and�peripheral�blood�progenitor� cell� autografting� in� patients� with� refractory� and/or� recurrent� Hodgkin’s� lymphoma:� a� multicenter� study� of� the�intergruppo�Italiano�Linfoma�showing�prolonged�disease�free�survival�in�patients�treated�at�first�recurrence.�Cance�2003:97:2748Ͳ59.�

16. Cheson�B,�Pfister�B,�Juweid�ME,�Gascoyne�R,�Specht�L,�Horning�S,�et�al.�Revised�response�criteria�for�malignant�lymphoma.�J�Clin�Oncol�2007;�25:579Ͳ586.�

20.����Searn�P,�Juweid�ME,�Cheson�BD.�The�role�of�FDGͲPET�scans�in�patients�with�lymphoma.�Blood�2007;�Blood�2007;������������������110:3507Ͳ3516.�21. Cabrera�ME,�García�H,�Lois�V,�León�A,�Peña�K,�Rossle�A,�et�al.�Linfoma�de�Hodgkin�en�Chile.�Experiencia�de�15��años�del�Programa�

de�Cáncer�del�Adulto.�Rev�Med�Chile�2007;�135:�341Ͳ350.�22. Hasenclever�D,�Diehl�V� for� the� International�Prognostic�Factors�Project�on�Advanced�Hodgkin's�Disease.�A�prognostic� score� for�

advanced�Hodgkin's�disease.�N�Engl�J�Med�1998;�339:�1506Ͳ14.�23. Franklin� J,� Paulus�U,� Lieberz�D,� Breuer� K,� Tesch�H,�Diehl� VIs� the� international� prognostic� score� for� advanced� stage�Hodgkin's�

disease�applicable�to�early�stage�patients?�German�Hodgkin�Lymphoma�Study�Group.�Ann�Oncol.�2000�May;11:617Ͳ23.�24. Castellino�SM,�Geiger�AM,�Mertens�AC,�Leisenring�WM,�Tooze�JA,�Goodman�P,�Stovall�M,�Robison�LL,�Hudson�MM.Morbidity�and�

mortality� in� longͲterm�survivors�of�Hodgkin� lymphoma:�a�report�from�the�Childhood�Cancer�Survivor�Study.�Blood.�2010�Oct�29.�(Epub�ahead�of�print].�

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�������

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PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�LINFOMA�NO�HODGKIN�20106�

�Dra.�María�Elena�Cabrera�C.�

Encargada�de�Protocolo�Jefe�Sección�Hematología�

Hospital�Del�Salvador�Prof.�Asociado�Facultad�de�Medicina�

Universidad�de�Chile�Ex�Coordinadora�Nacional�PANDA�

Subcomisión�de�Tumores�Hematológicos�PANDA�MINSAL�Dra.�M.�Elena�Cabrera,�Hematóloga�Jefe�sección�Hematología�H.�del�Salvador,�Dr.�Hernán�García�Hematólogo�Unidad�de�

Oncohematología�H.�San�Borja�Arriarán,�Dr.�Hernán�Rojas�hematólogo�Unidad�Oncohematología�H.�Sótero�del�Río,�QF.�Alejandra�Barahona,�A.�Patológica�Dra.�Virginia�Martínez,�Enf.M.Lea�Derio�Unidad�de�Cáncer�MINSAL�

I. ANTECEDENTES��

os� linfomas� no� Hodgkin� son� un� grupo� heterogéneo� de� neoplasias� linfoproliferativas,� más� comunes� que� la�Enfermedad� de� Hodgkin,� cuya� incidencia� ha� aumentado� progresivamente� en� las� últimas� 3� décadas,�especialmente�en�personas�mayores�de�50�años.�Esta�mayor�incidencia�es�independiente�de�la�emergencia�de�los�linfomas�asociados�a� la� infección�del�Virus�de� Inmunodeficiencia�Adquirida� (VIH).�Respecto�del�diagnóstico�de�

estas�neoplasias�hoy�día�es�absolutamente�necesario�que�el�estudio�histológico�se�acompañe�siempre�de�un�estudio�de�inmunohistoquímica,� el� que� certifica� la� clonalidad� del� tumor,� excluyendo� otras� neoplasias� o� procesos� benignos� y�establece�la�naturaleza�B�ó�T�del�tumor.�Igualmente�importantes�son�los�estudios�de�imágenes,�realizados�al�diagnóstico�y�en�la�evaluación�del�tratamiento.���La� sobrevida� de� los� linfomas� indolentes� en� etapas� avanzadas,� no� ha� variado� en� los� últimos� 40� años,� a� pesar� de� la�prolongación�de�períodos�libre�de�enfermedad.�Se�observa��una�tasa�continua�de�recaídas�y�la�sobrevida�media�es�de�8Ͳ10�años.�En� cambio,� los� linfomas�agresivos,� son�potencialmente� curables�en�alrededor�del�50%�de� los� casos,� con� las�terapias� actuales.� La� aplicación� del� Sistema�de� Índice�Pronóstico� Internacional� (IPI)�permite� identificar� subgrupos�de�pacientes�con�diferente�probabilidad�de�sobrevida��a�largo�plazo.�La�incorporación�del�anticuerpo�monoclonal�anti�CD20,�rituximab�y�su�asociación�al�esquema�CHOP,�ha�demostrado�ser�superior�al�CHOP�solo,�en�pacientes� jóvenes�de�18Ͳ60�años�y�en�mayores�de�60�años,�con� linfoma�difuso�de�células�grandes�B,�mejorando�en�forma�significativa� la�sobrevida�libre�de�eventos,�la�sobrevida�libre�de�enfermedad�y�la�sobrevida�global.���

PRINCIPIOS�BÁSICOS��Existen�2�grupos�pronósticos:�1. Linfomas�indolentes:��

- Las�etapas�localizadas,�son�curables�tratados�con�radioterapia��sola,�con�sobrevida�de�85%�a�10�años.��

Las�etapas�avanzadas�se�consideran�incurables�pero�de�manejo�adecuado�con�quimioterapias�medianamente�agresivas,�con�sobrevida�media�de�8Ͳ10�años.�2. Linfomas�agresivos:��tienen�como�tratamiento�básico�la�quimioterapia.�

- Las�etapas�localizadas�son�curables�con�la�asociación�de�quimio�y�radioterapia,�en�alrededor�del�70Ͳ80%.�

- Las�etapas�avanzadas�pueden�curar�con�inmunoquimioterapia,�en�alrededor�del�50%.��

II. EPIDEMIOLOGÍA��� La�mayor�prevalencia�de�Linfoma�no�Hodgkin,�se�acumula�entre�los�45�y� los�70�años;�con�una�media�de��54�años.�

Relación�Hombre�/�Mujer�es�de�1,5:1��� INCIDENCIA��(Casos�nuevos)�(�tasas�por�100�mil�habitantes)7���������Tasa�Internacional�de�Linfoma�no�Hodgkin:���������������5,1���por�cien�mil�habitantes.(TEE)����������Tasa�Chilena�estimada8�de�Linfoma�no�Hodgkin��������4,9���por�cien�mil�hab.�

6�Este�protocolo�se�inició�en�1988,�PANDA�7�GLOBOCAN,�2008.�8�Estimación�PANDA,�Base�de�Datos�1988Ͳ2008�

L�

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�������El�linfoma�No�Hodgkin�es�5�veces�más�frecuente�que�el�Hodgkin.��� SOBREVIDA9�

Linfoma�No�Hodgkin,��sobrevida��global�51%(2004),��60%(2008)�a��5�años.���

� MORTALIDAD�(CIE�10:�C81Ͳ�88�y�C96)����������Tasa�Internacional�(TEE):��������5,3���por�cien�mil�personas�población�total����������Tasa�chilena�(bruta)10�:��������������5,8�por�cien�mil�personas�población�total�(N°�absoluto�906��personas)�

��

� OBJETIVO��En�beneficiarios�del�seguro�público:�

Favorecer�la�pesquisa�en�estadios�tempranos.�Disminuir�la�variabilidad�en�la�etapificació,�tratamiento�y�seguimiento.�Procurar�la�mejor�calidad�de�vida�intra�y�post�tratamiento.�

�ALGORITMO�DE�SOSPECHA�

���������������������

���III. CRITERIOS�DE�INGRESO���a) Diagnóstico�efectuado�con�biopsia�e�inmunohistoquímica.�b) Certificación�en�cada�centro�por�más�de�un�patólogo�especializado.��c) Se�aceptan�enfermos�con� tratamientos�previos.�Se�pone�como�exigencia�que�estos� tratamientos�anteriores� sean�

debidamente�detallados�por�su�médico�tratante�hematólogo.�d) Aceptación�escrita�del�enfermo�o�familiar�(consentimiento�informado).�

9�IXͲXII�Jornada�Evaluación�Nacional�Cáncer�del�Adulto�PANDA�2004,�2008�10�DEIS�2008�MINSAL�

� � Incidencia� Mortalidad�� � Nº ASR�(W) Nº� ASR�(W)�Mundo� �NonͲHodgkin�lymphoma� 355844 5.1 191386� 2.7�

América��del�Sur�� �NonͲHodgkin�lymphoma� 17363 4.6 9848� 2.6�

Chile� �NonͲHodgkin�lymphoma� 1004 4.9 576� 2.8�

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO

Sospecha fundada

CIRUJANO (biopsia)

IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

Descarta

NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA

A.PATOLÓGICA (IHQ)

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e) Evaluación�odontológica.��CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN�Ͳ En� aquellas� patologías� crónicas� descompensadas,� de� origen� psiquiátricas,�metabólicas,�multisistémicas,� u� otros�

cánceres�activos,�se�considerará�coͲmorbilidad�descompensada.�Ͳ Rechazo�del�paciente�a�la�terapia,�explicitado�en�el�Consentimiento�Informado.���

IV. ESTUDIO�(sólo�en�centros�Panda�autorizados�para�tratamiento�de�linfoma)��Evaluación�previa.�Antes�del�inicio�del�tratamiento�serán�obligatorios�los�siguientes�Exámenes:���a) Hematológicos:�

x Hemograma�completo�y�velocidad�de�sedimentación�x Mielograma�y�biopsia�de�médula�ósea�(MO)�unilateral,�(al�menos�2�cm.�largo)�x Citología� e� inmunofenotipo� de� derrames.� En� los� síndromes� linfoproliferativos� crónicos,� si� existe� invasión�

sanguínea,�es�recomendable�el�estudio�de��inmunofenotipo�en�muestra�de�sangre�periférica,�o�en�su�defecto�en�MO.��Líquido� cefalorraquídeo:�en� las� formas�agresivas�que� tengan� compromiso�de� la�médula�ósea� y�en� linfoma�primario�testicular.�

b) Bioquímicos�e�Imunológicos:�Inmunofenotipo� por� citometría� de� flujo,� en� caso� de� compromiso� de� sangre� periférica,� médula� ósea� o�derrames.�

x Bilirrubina�x Fosfatasas�alcalinas�x L.D.H.�x Nitrógeno�ureico�x Glicemia�x Electrolitos�plasmáticos��x Uricemia�x Calcemia�Fosfemia�x Creatinina�x BetaͲ2�microglobulina�x Electroforesis�de�proteínas�plasmáticas�x Cuantificación�de�inmunoglobulinas.�x HIV�x HTLV�–�1�(linfomas�T)�x VHC�(pacientes�VIH+)�

c) Radiológicos:��x Radiografía�de�tórax�(AP�y�lateral)�x TAC�de�tórax,�abdomen�y�pelvis�x Radiografía�de�Cavum�Rinofaringeo�(cuando�corresponda)�x RNM�en�linfoma�primario�de�SNC�u�óseo.�

d) Biopsias:�La�biopsia�debe�realizarse�dentro�de�los�15�días�desde�que�fue�solicitada.�x Biopsia�de�médula�ósea�unilateral�(al�menos�2�cm.�largo)�x Toda�lesión�cutánea�sospechosa.�Se�consideran�opcionales:�x Cintigrama�óseo�y� radiografías�óseas� (obligatorias�en�presencia�de�dolor�óseo�o�elevación�de� las� fosfatasas�

alcalinas).�x Tomografía� axial� computarizada� de� cráneo� (obligatorio� en� presencia� de� signología� neurológica� o� L.C.R.�

alterado).�x Endoscopía�digestiva�alta�(obligatoria�en�presencia�de�compromiso�del�anillo�de�Waldeyer).�x PCR�para�t�(14;18)�en�pacientes�con�linfoma�folicular.�

e) Evaluación�odontológica��

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PROCESO�DE�ETAPIFICACIÓN��� El�proceso�de�etapificación�no�debe�exceder�a�los��30�días�desde�la�biopsia.�� Esta�se�realiza�en�la�Unidad�de�Oncohematología�del�Centro�PANDA.��� En� esta� etapa� el� 50� %� de� los� pacientes� se� hospitaliza,� dependiendo� de� su� estado� general� � o� presencia� de�

complicaciones.��� Instalación�de�catéter�venoso�central�de�inserción�periférica�o�subcutáneo�al�45�%�de�los�pacientes.��� La�atención�debe�ser�efectuada�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.�

�������������������V. CLASIFICACIÓN�HISTOLÓGICA���

Clasificación�de�la�Organización�Mundial�de�la�Salud�(OMS)�(2008)�� �Linfoma�no�Hodgkin��

1.�Neoplasias�de�precursores�linfoides��

Leucemia/Linfoma�linfoblástico�de�precursores�B�Linfoma�linfoblástico�T��

2.�Neoplasias�de�células�maduras��

A)�Neoplasias�B�maduras�Leucemia�linfática�crónica/linfoma�linfocítico��Leucemia�prolinfocítica�B�Linfoma�esplénico�zona�marginal�Leucemia�de�células�vellosas�Linfoma/leucemia,�inclasificable:�

Esplénico�difuso�pulpa�roja�células�B�pequeñas�Variante�leucemia�de�células�vellosas� ��������������� �

Linfoma�linfoplasmocítico�Enfermedad��de�cadenas�pesadas�Neoplasia�de�células�plasmáticas:��

Gamopatía�monoclonal�de�significado�incierto�

PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO

ETAPIFICACIÓNTodos los linfomas: Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma. Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis, cintigrama óseo según corresponda. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción. Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia. Estudio de inmunofenotipo en líquidos y sangre periférica, solo si están comprometidos. Estudio de biología molecular: PCR , en linfoma folicular. Estudio serológico para VIH (todos), HTLV-1 (en linfomas T), VHC (en VIH+). Linfomas digestivos: endoscopia digestiva y biopsia. Linfoma SNC: TAC cerebro y RNM. LINFOMA óseo: cintigrama ósea, RNM.

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Mieloma�de�céulas�plasmáticas�Plasmocitoma�óseo�solitario�Plasmocitoma�extraoseo�Enfermedad�de�depósito�de�inmunoglobulina�monoclonal����(amiloidosis)�

Linfoma�extranodal�de�zona�marginal�de�tejido�asociado�a�mucosas�(MALT)�Linfoma�de�zona�marginal�nodal�Linfoma�folicular�Linfoma�del�manto�Linfoma�difuso�células�grandes�B,�no�especificado�� � � Linfoma�células�grandes�rico�células�T�� � � Linfoma�primario�SNC�� � � Linfoma�primario�cutáneo,�tipo�pierna�� � � Linfoma�EBV�positivo�del�anciano��

Linfoma�difuso�células�grandes�asociado�a�inflamación�crónica�Granulomatosis�linfomatoide�Linfoma�primario�del�mediastino�células�grandes�B�Linfoma�intravascular�células�grandes�B�Linfoma�células�grandes�B,�ALK�positivo�Linfoma�plasmablástico�Linfoma�células�grandes�B�en�Enfermedad�de�Castelman�asociado�a�HHV8�Linfoma�1°�derrames�Linfoma�B,�inclasificable,�intermedio�entre�difuso�células�grandes�B�y�Burkitt�Linfoma� B,� inclasificable,� intermedio� entre� difuso� células� grandes� B� y� linfoma� de� Hodgkin�clásico.�

B)�Neoplasias�T�y�NK�maduras��Leucemia�prolinfocítica�T�Leucemia�linfocitos�T�grandes�granulares�Desorden�linfoproliferativo�crónico�NK�Leucemia�NK�agresiva�Enfermedades�linfoproliferativas�del�niño�virus�Epstein�Barr�positivo�Leucemia/Linfoma�T�del�adulto��Linfoma�extranodal�T/NK�tipo�nasal�Linfoma�T�tipo�enteropatía�Linfoma�T�hepatoesplénico�Paniculitis�subcutánea,�tipo�linfoma�T�Micosis�fungoide�Síndrome�de�Sezary�Linfoma�primario�cutáneo�T,�CD30+,�subtipos�raros�Linfoma�periférico�T,�no�especificado�Linfoma�angioinmunoblástico��T�Linfoma�anaplástico�células�grandes,�ALK�positivo� � � � �Linfoma�anaplástico�células�grandes,�ALK�negativo��

3.�Desórdenes�linfoproliferativos�asociados�a�inmunodeficiencia�Enfermedades�linfoproliferativas�asociadas�a�inmunodeficiencia�primaria�Linfomas�relacionados�al�virus�de�inmunodeficiencia�humana�(VIH)�

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Desórdenes�linfoproliferativos�post�trasplante�Desórdenes�linfoproliferativos�asociados�a�inmunodeficiencia�iatrogénica�

��ETAPIFICACIÓN�CLÍNICA���ESTADÍO� I:� Compromiso� de� un� ganglio� o� grupo� ganglionar� único� (1)� ó� compromiso� localizado� de� una� región�extraganglionar�(IE)�ESTADÍO�II:�Compromiso�de�dos�o�más�regiones�ganglionares�al�mismo�lado�del�diafragma�(II)�o�compromiso�localizado�de�un�órgano�o�sitio�extralinfático�asociado�y�sus�ganglios�linfáticos�regionales,�con�o�sin�compromiso�de�otras�regiones�ganglionares�al�mismo�lado�del�diafragma�(II�E)�ESTADÍO� III:�Compromiso�de�grupos�ganglionares�en�ambos� lados�del�diafragma� (III),�que�puede�ser�acompañado�por�compromiso�localizado�de�un�órgano�o�sitio�extralinfático�asociado�(III�E)�o�por�compromiso�esplénico�(III�S)�o�ambos�(III�ES)�ESTADÍO�IV:�Compromiso�difuso�(multifocal)�de�uno�o�más�órganos�o�tejidos�extralinfáticos�con�o�sin�ganglios�linfáticos�asociados�a�compromiso�aislado�de�un�órgano�extralinfático�con�compromiso�ganglionar�distante�(no�regional).�Deben�indicarse� los� sitios� extraganglionares� comprometidos:� pulmonar,� óseo,� hepático,� cerebro,�médula� ósea,� pleura,� piel,�otro.���SÍNTOMAS�SISTÉMICOS��A:� Si�hay�ausencia�de�sintomatología.�B:� Baja�de�peso�inexplicable,�(>�10%�peso�corporal�en�los�6�meses�previos�al�ingreso);�fiebre�inexplicable�sobre�38�

grados�Celsius�o�sudoración�nocturna.��Se�ha�identificado�factores�pronósticos�en�linfoma�folicular�o�FLIPI�(Folicular�Indice�pronóstico�Internacional),�en�forma�similar�al�Indice�Pronóstico�Internacional�(IPI),�validado�para�linfomas�agresivos.�Aunque�es�una�herramienta�pronóstica�útil,�no�separa�tan�claramente�3�grupos�de�riesgo�ni�es�completamente�reproducible.��Existen�2�índices�FLIPI:�

FLIPI�1�(2004)� FLIPI�2�(2009)��

Edad�>�60�años� Edad�>�60�años�Etapa�III�y�IV� Compromiso�médula�ósea�Anemia�(Hb�<�12.0�g/l)� Anemia�(Hb�<�12.0�g/l)�Nº�areas�nodales�comprometidas�>4� Ganglio�>�6�cm�diámetro�mayor�LDH�elevada�valor�del�normal� Beta�2�microglobulina�elevada�del�valor�

normal��Bajo�riesgo:�0Ͳ1�factor,�intermedio:�2�factores�y�alto�riesgo:�>3�factores.��Segun�FLIPI�1:�sobrevida�a�5�años�fue�90%,�77%�y�52%�para�pacientes�de�bajo,�intermedio�y�alto�riesgo,�respectivamente.��Según�FLIPI�2:�sobrevida�libre�de�progression�fue��91%,�69%�and�51%�para�pacientes�de�bajo,�intermedio�y�alto�riesgo,�respectivamente.���������������

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�ESQUEMA�DE�TRATAMIENTO�

���������������

������� El�tratamiento�de�quimioterapia�debe�iniciarse�dentro�de�10�días�desde�que�fue�indicado.�

� Este�debe�efectuarse�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.��

� La� quimioterapia� se� administrará� en� sala� de� hospitalización� integral� o� bien� en� la� unidad� centralizada� de�

quimioterapia�ambulatoria.�Para�la�quimioterapia�el�30�%�de�los�pacientes�se�hospitaliza,�dependiendo�de�su�estado�

general� � o� posibles� complicaciones� como� linfomas� digestivos� que� pueden� sangrar� con� el� primer� ciclo� de�

quimioterapia.�Se�sugiere�mantener�hospitalizado�durante�15�días�posterior�a�la�quimioterapia,�para�evaluar�dichas�

complicaciones.�

� En� las� personas� con� acceso� venoso� complejo,� se� instalará� catéter� venoso� central� de� inserción� periférica� o� con�

bolsillo�subcutáneo.�

� La�quimioterapia�se�debe�preparar�en�unidad�centralizada.��

� La�radioterapia�se�realiza�en�los�centros�de�radioterapia�públicos�o�por�convenio.�

� Al� inicio� y� antes� de� cada� ciclo� de� quimioterapia� en� indispensable� el� control� clínico� por� el� hematólogo� con� el�

resultado�reciente�de�hemograma.�

� Durante�el�tratamiento�se�evaluará� la�respuesta�al�3°�y� �6°�ciclo,�con�tomografía�axial�computarizada�de� los�sitios�

comprometidos.�

��A. LINFOMAS�INDOLENTES:��Comprende:�

1. linfoma�folicular,��2. linfocítico,��3. linfoplasmocítico�y��4. de�zona�marginal�B.���

PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO

ETAPIFICACIÓN

COMITÉ HEMATOONCOLÓGICO CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA

INDOLENTES

AGRESIVOS

ETAPA III Y IV

ETAPA I Y II

LINFOMA NO HODGKIN

ETAPA I Y II

ETAPA III Y IV

MUY AGRESIVOS

Células pequeñas no clivadas

Linfoblástico

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�Todos�los�pacientes�deben�tener�estudio�de�inmunohistoquímica�(IHQ).��

�Abstención�de�tratamiento.��

Esta�alternativa�se� recomienda�en�pacientes�asintomáticos�con�baja�masa� tumoral,�ya�que�está�demostrado�que�no�hay�ventaja�en�sobrevida�al�iniciar�tratamiento�inmediato,�comparado�con�tratamiento�diferido�cuando�la� enfermedad� progresa.� Por� tanto� se� recomienda� la� observación� cuando� se� cumplen� � las� siguientes�condiciones:�� Cualquier�edad,�especialmente�>�75�años.�� Ausencia�de�síntomas�B.�� Ausencia�de�grandes�masas�tumorales�(>10cm.),�fenómenos�compresivos��o�localizaciones�peligrosas�(órbita,�por�ejemplo).�� Ausencia�de�insuficiencia�medular.�� Ausencia�de�fenómenos�autoinmunes.�� Seguridad�de�control�y�seguimiento�

��Se�indicará�tratamiento�en�los�siguientes�casos:�

x Enfermedad�sintomática.�x Adenopatías�y/o�esplenomegalia�masivas.�x Riesgo�de�enfermedad�compresiva�x Compromiso�de�médula�ósea�x Enfermedad�autoinmune��x Enfermedad�rápidamente�progresiva.���

1. FORMAS�LOCALIZADAS:��

Se�considera�en�este�grupo�a�los�enfermos�que�se�mantienen�en��las�etapas�I�y�II.��1.1���Riesgo�favorable:�Sólo�etapas�I�y�II;�con�masa�tumoral�menor�de�4�cm.�de�diámetro;�ausencia�de�compromiso�

retroperitoneal,�mesentérico�o�pelviano�extensos,�deshidrogenasa�láctica�(LDH)�y�B2�microglobulina�normales.�� Serán�sometidos�a�radioterapia�exclusiva�de�campos�comprometidos�con�dosis�de�30�Gy�en�15Ͳ20�sesiones.�

1.2��Riesgo�desfavorable:�Basta�que�no�cumpla�uno�solo�de�los�requisitos�señalados�para�el�grupo�de��� riesgo�favorable.�� ��������1.2.1.�Menores�de�60�años:�Recibirán�6�ciclos��RͲCOP,�seguidos�de�radioterapia�a�campos�� �� comprometidos�(IFR),�considerando�los�grupos�ganglionares�residuales�o�aquellos�que�tenían�� �� inicialmente�un�diámetro�de�4�cm.�o�más.�Es�necesario�planificar�la�radioterapia�antes�de�iniciar�el��� tratamiento.�

� Un�requisito�para�el�uso�de�RͲCOP�es�la�confirmación�que�el�estudio�de�IHQ,�sea�CD20�positivo.�� ����������������

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1.2.2.�Mayores�de�60�años:�Recibirán�8�ciclos�COP,�seguidos�de�radioterapia�a�campos�comprometidos�(IFR).����

Esquema�RͲCOP:�6�ciclos,�cada��21�días�

Administración�Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�

Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

1�amp,�8�mg� 1��S�Fisiol.�ó�50�ml.�

EV�30�min.�previo�a�Qt.� junto�a�1�amp�de�betametasona�

1��Bloqueadores� receptores�H2�

150�mg��cada�12�hrs.�

1�al�5°� ͲͲͲͲͲͲͲ� VO��

2�Prednisona��

40�mg/m2��

1�al�5°� ͲͲͲͲͲͲͲ� VO�

3�Paracetamol��1000�mg���

1�comprimido���

1�� ͲͲͲͲͲͲͲ� VO�30�min.�previo�a�Qt�

4�Clorprofen�piridamina�10�mg�

1�amp.� 1�S�Fisiol.�ó�50�ml.�

EV�30�min.�previo�a�Qt��

5� Betametasona�4�mg� 1�amp� 1�S�Fisiol.�ó�50�ml.�

EV�30�min.�previo�a�Qt��

6� Rituximab�� 375�mg/m2� 1�S�Fisiol.ó�SG�5%�500�ml�

EV�4�hr�o�90’��Lento� la� 1ª� administración� para�observar�reacción�alérgica.�

7� Ciclofosfamida*� 750�mg/m2� 1��S�Fisiol.ó�SG�5%�500�ml�

EV,��60�min.�(Hidratación�vía�oral�al�menos�2�lt�/día)�

8� Vincristina�1,4�mg/m2/día��(máximo�2�mg)�

1��S.F.���

50�Ͳ100�ml.�EV,�20�Ͳ�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE��

�x ajuste�de�dosis:�

GRANULOCITOS�

X�mm3�

PLAQUETAS�

X�mm3�

Ciclofosfamida��

%�

Doxorubicina%� Vincristina�

%�

Prednisona�

%�

>�1.500� >�100.000� 100� 100� 100� 100�

1.000�–�1.500� 75�–�100.000� 50� 50� 100� 100�

500�–�1.000� 50�–�75.000� 25� 25� 100� 100�

<�500� <�50.000� POSTERGAR�TRATAMIENTO�

En�personas�mayores�de�75�años,�puede�reducir�dosis�Ciclofosfamida�y�Doxorrubicina�al�75�%.�También,�en�caso�de� leucemización�inicial�e�insuficiencia�renal,�deberá�reducirse�la�dosis�en�el�ciclo�inicial�al�50%�y�luego�escalar�a�la�dosis�total.��Esquema�COP:�

6�ciclos,�cada�21�días�

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

8�mg�más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1��S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�30�min.�previo�a�Qt.�

1�Prednisona�Bloqueadores� receptores� H2� de�la�histamina�

50�mg�c/�12�hrs��150�mg�c/12�hrs�

1�al�5°� ͲͲͲͲͲͲͲ� VO��

2� Ciclofosfamida*� 1200�mg/m2�� 1��S�Fisiol.ó�SG�5%�500�ml�

EV,� 60�min.� Hidratación� vía�oral�al�menos�2�LT�/día��

3� Vincristina�1,4�mg/m2/d�(máx.�2�mg)��

1����

S.F.���50�Ͳ100�ml.�

EV,�20�Ͳ�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE��

*ajuste�de�dosis,�según�los�criterios�utilizados�en�esquema�CHOP.�

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�2. FORMAS�AVANZADAS:���

Se�incluyen�los�pacientes�en�etapas�III�y�IV.�2.1.�� Los�menores�de�60�años�se�tratarán�con�8�ciclos�RͲCOP�(ver�tabla�anterior).�2.2.�����Los�pacientes�entre�60�años�y�75�años�se�tratarán�con�8�ciclos�COP.�

La�quimioterapia�se�evaluará�después�de�los�primeros�3�ciclos.�Si�hay�enfermedad�estable,�reducción�menor�de�50%,�se�cambiará�a�esquema�de�rescate�con�fludarabina,�mitoxantrona�y�ciclofosfamida.�(ver�linfoma�en�recaída�o�refractario).�Luego�de�terminado�el�tratamiento�se�evaluará�la�respuesta:�Si�hay�respuesta�parcial�o�enfermedad�estable,�puede�realizarse�tratamiento�paliativo�con�Clorambucil�10�mg/m2/día�por�5�días�consecutivos�(cada�28�días).�Tomarlo�1�hora�antes�de�las�comidas�con�200�ml�de�agua,�durante�un�año.�Los�ciclos�se�efectuarán�siempre�que�el�recuento�de�granulocitos�sea�superior�a�1.000�x�mm3�y�el�de�plaquetas�superior�a�100.000�x�mm3.������������2.3� � � �Los�mayores�de�75�años�se�tratarán�con�Clorambucil�10�mg/m2/día�por�5�días�consecutivos�(cada�28�días).�Tomarlo�1�hora�antes�de�las�comidas�con�200�ml�de�agua,�por�un�lapso�de�2�años.�Los�ciclos�se�efectuarán�siempre�que�el�recuento�de�granulocitos�sea�superior�a�1.000�x�mm3�y�plaquetas�superior�a�100.000�x�mm3.�

�LINFOMA�ESPLENICO�DE��ZONA��MARGINAL�También� llamado� linfoma� esplénico� de� células� vellosas,� el� tratamiento� de� elección� es� la� esplenectomía.� Produce�remisiones�prolongadas�sin�necesidad�de�otros�tratamientos.�También�puede�tratarse�con�agentes�alquilantes�como�el�clorambucil,�igual�que�los�otros�linfomas�indolentes��LEUCEMIA�DE�CÉLULAS�VELLOSAS�Representan�aproximadamente�el�1Ͳ�2%�del�total�de�linfomas�no�Hodgkin.����Tratamiento�primario:��1º�Cladribina�(2Ͳclorodeoxiadenosina�o�2ͲCdA).�Esta�indicada�en�primera�línea.�También�en�caso�de�recaída,�en�pacientes�tratados�previamente�con�esplenectomía.�Dosis:�0.09Ͳ0.1�mg/kg�iv�infusión�contunua,�dias�1�al�7,�por�una�sola�vez.�No�es�necesario�el�uso�rutinario�de�factores�estimulantes�de�colonias,�pero�puede�ser�útil�en�pacientes�con�neutropenia�febril.�El�2ͲCdA�puede�reutilizarse�en�caso�de�recaida�tardía,�después�de�su�uso�en�primera�línea,�con�igual�dosis.�Con�un�curso�de�tratamiento�con�2ͲCdA,�el�80%�de�los�pacientes�obtienen�remisión�completa�y�el�resto�remisión�parcial.�La�sobrevida�global�a�12�años�es�87%�y�la�sobrevida�libre�de�enfermedad�54%.��2º��Pentostatina�(2–deoxicoformicina).�Está�indicada�en�pacientes�refractarios�a�2�CdA�o�recaída�después�de�2�ciclos�de�2�CdA.�Dosis:�4�mg/m2�iv�en�bolo�o�diluida,�en�20Ͳ30�min.cada�15�días,�hasta�un�total�de�8Ͳ10�ciclos.�Presenta�la�misma�respuesta�que�cladribina,�con�leve�mayor�frecuencia�de�recaída.��3º�Esplenectomía.�Ha�sido�reemplazada�por�los�agentes�quimioterapéuticos.�Sin�embargo,�es�beneficiosa�en�casos�con�esplenomegalia�gigante�(>10�cm�BRC)�y�moderada�o�escasa�infiltración�de�médula�ósea.�Produce�una�rápida�mejoría�de�las�citopenias�en�alrededor�del�90%��de�los�casos.���B. LINFOMAS�AGRESIVOS:��El� linfoma�difuso�de�células�grandes�B�es�el�más�común.� Incluye� también�el� linfoma�del�manto,�el� linfoma�de�células�grandes�B�del�mediastino�y�todos�los�linfomas�T,�excepto�el�linfoma�linfoblástico�cuyo�tratamiento�es�el�de�la�leucemia�linfoblástica�aguda,�la�micosis�fungoide/Sesary,�cuyo�tratamiento�esta�descrito�más�adelante.�En�este�grupo,� se�aplicará�el�Sistema�de� Índice�Pronóstico� Internacional� (IPI),�para� identificar� subgrupos�de�diferente�pronóstico�y�definir�algunas�terapias�específicas.��SISTEMA�DE�ÍNDICE�PRONÓSTICO�INTERNACIONAL�(IPI)��

� PUNTUACIÓN PUNTUACIÓN�

EDAD� <�60�AÑOS�=�0 >�60�AÑOS�=�1�LDH�� NORMAL�=�0 ELEVADO�=�1�“PERFORMANCE�STATUS”� 0�Ͳ 1�=�0 2�Ͳ�4�=�1�ANN�ARBOR� I�y�II�=�0 III�y�IV�=�1�COMPROMISO�EXTRANODAL� 0�Ͳ 1�=�0 2�Ͳ�4�=�1�

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�Nota:��“Performance�Status”�según�clasificación�de�“Eastern�Cooperative�Oncology�Group:��0� =� asintomático;� 1� =� sintomático� pero� ambulatorio;� 2� =� en� cama� menos� de� medio� día;� 3� =� en� cama� medio� día� o� más;�4=permanentemente�en�cama�y�necesitado�de�asistencia.��GRUPOS�DE�RIESGO�SEGÚN�PUNTUACIÓN�Y�PRONÓSTICO:���

RIESGO� PUNTUACIÓN RC�(%) SLE�(%) SOBREVIDA�(%)�

BAJO� 0�– 1 87 70 73�BAJO�INTERMEDIO� 2 67 50 51�ALTO�INTERMEDIO� 3 55 49 43�ALTO� 4�– 5 44 40 26�

�Se� utiliza� con�mayor� � frecuencia� en� la� actualidad,� el� Índice� pronóstico� internacional� ajustado� a� la� edad� (IPI� ae).�Considera�solo�3�factores�pronósticos:�LDH,�etapa�clìnica�y�performans�status.��Confiere�1�punto:�LDH�aumentada,�etapa�III�y�IV�y�Ps�3Ͳ4.��Existen�3�grupos�de�riesgo:��������

�LINFOMA�DIFUSO�DE�CÉLULAS�GRANDES�B�(CD20�+).��Incluye�los�pacientes�con�linfoma�difuso�de�céulas�grandes�B,�nodales�y�extranodales�y�el�linfoma�primario�de�mediastino�de�células�B.��TRATAMIENTO���Criterios�de�inclusión�

1. Histología�linfoma�difuso�células�grandes�B,�CD20+�(LDCGB)�2. Edad�entre�15�y�70�años.�3. Pacientes�sin�tratamiento�previo�4. VIH�(Ͳ)�y�VHC�(Ͳ)�5. Enfermedades�linfoproliferativas�post�trasplante.�6. Consentimiento�informado��

Criterios�de�exclusión�1. Cualquier�tipo�histológico,�que�no�sea�LDCGB.�2. Historia�previa�de�linfoma�indolente�tratado�o�no�tratado.�3. Compromiso�de�SNC�por�linfoma.�4. Insuficiencia�renal�crónica�(creatinina�>2�mg/dl)�o�insuficiencia�hepática�(bilirrubina�>2mg/dl).�5. Cardiopatía�que�contraindique�el�uso�de�doxorrubicina.�6. Serología�VIH�(+)�7. Mujer�embarazada�o�en�lactancia�

��Etapas�localizadas�Los�pacientes�menores�de�70�años�con�etapas�I�y�II�recibirán�4�ciclos�RͲCHOP�+�radioterapia�de�campos�comprometidos.�Los�pacientes�con�linfomas�nodales�y�extranodales,�recibirán�el�mismo�tratamiento.�La�ubicación�extranodal�puede�ser:�gastrointestinal,�cabeza�y�cuello�como�amígdalas,�tiroides,�mama,�testículo,�piel�u�otro�tejido.��Etapas�avanzadas�Los�pacientes�menores�de�70�años,��con�etapas�III�y�IV,�recibirán�6�ciclos�RͲCHOP,�sin�radioterapia.��

RIESGO� PUNTUACIÓN SOBREVIDA�(%)�(5�AÑOS)�

BAJO� 0�� 83INTERMEDIO� 1� 69ALTO�� 2�ͲͲ�3� 46Ͳ32

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Protocolo�CHOP�+�rituximab�(RͲCHOP)�para�linfomas�agresivos�B.��Al�esquema�CHOP�se�agregará�rituximab�375�mg/m2�el�día�1�y�la�dosis�de�prednisona�será�de�40�mg/m2.��Se� sugiere� aproximar� la� dosis� de� rituximab� a� 600� mg� ó� 700� mg,� según� la� superficie� corporal,� para� el� mejor�aprovechamiento�de�la�droga.��

�Esquema�RͲCHOP�

�8�ciclos,�cada��21�días�

Administración�Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

8�mg�más�1�amp.�de�betametasona�4�mg�

1��S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�60�min.�previo�a�Qt.��

1�Bloqueadores�receptores�H2�de�la�histamina�

150�mg��cada�12�hrs.�

1�al�5� ͲͲͲͲͲͲͲͲͲ� VO�

2��Prednisona��

40�mg/m2��

1�al�5� � VO�

3�Paracetamol��1000�mg���

1�comprimido���

1�� ͲͲͲͲͲͲͲ� VO�30�min.�previo�a�Qt�

4�Clorprofen�piridamina�10�mg�

1�amp.� 1�S�Fisiol.�ó�50�ml.�

EV�30�min.�previo�a�Qt��

5� Betametasona�4�mg� 1�amp� 1�S�Fisiol.�ó�50�ml.�

EV�30�min.�previo�a�Qt��

6� Rituximab�� 375�mg/m2� 1�S�Fisiol.ó�SG�5%�500�ml�

EV� 4� hr� o� 90’� � junto� a� 1� amp� de�betametasona.*�Lento� la� 1ª� administración� para�observar�reacción�alérgica.�

7� Ciclofosfamida*� 750�mg/m2� 1��S�Fisiol.ó�SG�5%�500�ml�

EV,��60�min.�(Hidratación� vía� oral� al� menos� 2�lt/día)�

8� Doxorrubicina*�50�mg/�m2���

1��SG�5%�ó�S.F.�250�ml�

EV�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE�

9� Vincristina�

1,4�mg/m2/día��(máximo�2�mg)��

1��S.F.���

50�Ͳ100�ml.�EV,�20�Ͳ�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE��

��Precauciones�en�administración�de�RͲCHOP��No�mezclar�el�rituximab�con�otras�drogas.�

1ª�infusión:�iniciar�50�mg/hr,�si�en�15�min.�no�hay�reacción�adversa,�aumentar�a�100�mg/hr,�cada�30’,�hasta�llegar�a�400�

mg/hr,�en�total�4�horas.�Control�de�signos�vitales�cada�30’.�

2ª�infusión�y�siguientes:�premedicación�igual.��Colocar�20%�de�la�dosis�en�30’�y�el�80%�restante�en�60’.�Total�90�minutos.�

Recomendable�la�dilución�de�estas�infusiones�en�250�ml�suero�fisiológico.�

Si�hay�reacción�adversa�o�de�hipersensibilidad�como�fiebre,�calofríos,�náuseas,�edema,�congestión�mucosa�o�hipotensión,�

disminuir� la�velocidad�de� infusión�o� interrumpirla.�Colocar�1�amp�betametasona�y� reiniciar�a� la�mitad�de� la�velocidad�

anterior.�

Si� un� paciente� desarrolla� neutropenia� febril� después� de� 1� ciclo� de� RͲCHOP� o� CHOP,� el� paciente� recibirá� factor�

estimulante�de�colonia�en�los�siguientes�ciclos,�GͲCSF�300�ug/día�desde�día�5Ͳ8,�o�según�sea�necesario.�

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Si�presenta�una�nueva�neutropenia� febril�a�pesar�de�esta�medida,�se�procederá�a�reducir� � la�dosis�de�ciclofosfamida�y�

doxorrubicina�al�50%.�

Si�RAN�<�1.500�xmm3�y�plaquetas�<100.000�xmm3,�antes�de�1�ciclo,�postergar�por�1�semana.�El�rituximab�se�posterga�o�

discontinua,�si�el�CHOP�se�posterga�o�discontinua.�

Respetar�el�intervalo�de�21�días�entre�los�ciclos.�

Durante� el� tratamiento� con� quimioterapia� se� evaluará� la� respuesta� igualmente� al� 3°� y� 6°� ciclo,� con� tomografía� axial�

computarizada�de�los�sitios�comprometidos.�Si�hay��progresión,�se�cambiará�a�esquema�ESHAP/MINE.�

�Profilaxis�del�S.N.C��Se�efectuará�en� todos� los�pacientes� con� linfoma�de� células� grandes,� con� compromiso�de�médula�ósea,� aquellos� con�compromiso�primario�de�testiculo,�mama,�óseo,�senos�nasales�o�área�epidural.�Puede�considerarse�también�aquellos�con�LDH�elevada.�El�tratamiento�se�colocará�con�cada�ciclo�de�quimioterapia.y�consistirá�en:��QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�

1�Metotrexato,� solución�intratecal�

15�mg� 1�� IT,�no�mezclar�

2� Betametasona� 4�mg� 1��

No�exceder�6�cc�total�de�

S.F.� IT,�no�mezclar���OTROS�LINFOMAS�AGRESIVOS���Los�pacientes�con� linfoma�de�células�grandes�B�mayores�de�70�años,� linfoma�del�manto�y� linfomas�T,�se� tratarán�con�esquema�CHOP.��FORMAS�LOCALIZADAS���

El�tratamiento�consistirá�en�4�ciclos�CHOP�+�radioterapia�(ver�esquema�en�linfomas�indolentes),�evaluando�la�respuesta�

después�de�3�ciclos.�Se�procederá�según�su�resultado:�

a) Remisión� completa� (RC):� Implica�desaparición�de� todas� las�adenopatías�y�normalización�de� imágenes�y�biopsias�

positivas�al�diagnóstico.�Los�ganglios�comprometidos�deben�regresar�al�tamaño�normal�(por�TAC)��menos�de�1.5�cm.�

en�su�diámetro�transverso�mayor,�para�ganglios�de�>�1.5�cm.�antes�del�tratamiento.�Para�ganglios�comprometidos�

entre�1.1�y�1.5�cm.�de�diámetro,�deben�reducirse�a�menos�de�1�cm.�de�diámetro.��

��������Luego�proceder�radioterapia�de�campos�comprometidos�en�dosis�total�de�40�Gy.�

b) Remisión� parcial� (RP):� La� reducción� tumoral� debe� ser� mayor� de� un� 50%� y� debe� documentarse� por� biopsia�

ganglionar,� ya� que� podría� tratarse� de� fibrosis.� Este� procedimiento� no� debe� retrasar� la� quimioterapia� en� curso.�

Continuar�con�3�ciclos�más�(total�6�ciclos),�seguidos�de�radioterapia�de�campos�comprometidos�en�dosis�total�de�

40�Gy.�Si�la�biopsia�es�positiva,�cambiar�a�esquema�de�rescate�ESHAPͲMINE.�

c) Enfermedad�estable:�Reducción�ganglionar�menor�al�50%.�Cambiar�a�esquema�de�rescate.��

d) Enfermedad�progresiva:�Cualquier�lesión�nueva�o�que�aumenta�>50%.�Cambiar�a�esquema�de�rescate.�

����

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Esquema�CHOP��

8�ciclos,�cada��21�días�

Administración�Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

8�mg�más�1�amp.�de�betametasona�4�mg�

1��S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�60�min.�previo�a�Qt.��

1�Bloqueadores� receptores�H2� de� la� histamina�(Ranitidina�

150�mg��cada�12�hrs.�

1�al�5°� ͲͲͲͲͲͲͲ� VO�

2�Prednisona���

40�mg�mg/m2���

1�al�5°� ͲͲͲͲͲͲͲ�VO,� iniciar� 1� dosis� de� prednisona� la�noche�del�día�anterior.�

3� Ciclofosfamida*� 750�mg/m2� 1��S�Fisiol.ó�SG�5%�500�ml�

EV,��60�min.�(Hidratación� vía� oral� al� menos� 2� LT�/día)�

4� Doxorrubicina*�50�mg/�m2���

1��SG�5%�ó�S.F.�250�ml�

EV�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE�

5� Vincristina�

1,4�mg/m2/día��(máximo�2�mg)��

1��S.F.���

50�Ͳ100�ml.�EV,�20�Ͳ�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE��

�FORMAS�AVANZADAS��El�tratamiento�consistirá�en�6�Ͳ�8�ciclos�CHOP�(ver�esquema�en�linfomas�indolentes),�evaluando�la�respuesta�después�de�3�ciclos.�Se�procederá�según�su�resultado:�a) Remisión� completa� (RC):� Implica�desaparición�de� todas� las�adenopatías�y�normalización�de� imágenes�y�biopsias�

positivas�al�diagnóstico.� �Los�ganglios�comprometidos�deben�regresar�al�tamaño�normal� (por�TAC)� �menos�de�1.5�cm.� en� su� diámetro� transverso� mayor,� para� ganglios� de� >� 1.5� cm.� antes� del� tratamiento.� Para� ganglios�comprometidos�entre�1.1�y�1.5�cm.�de�diámetro,�deben�reducirse�a�menos�de�1�cm.�de�diámetro.��

������No�se�hará�radioterapia.�b) Remisión�parcial�(RP):�La�reducción�tumoral�mayor�de�un�50%.��Se�cambiará�a�esquema�de�rescate�ESHAP�–�MINE�

por�6�ciclos�en�forma�alternada.�c) Enfermedad�estable:�Reducción�ganglionar�menor�al�50%.�Cambiar�a�esquema�de�rescate.��d) Enfermedad�progresiva:�Cualquier�lesión�nueva�o�que�aumenta�>50%.�Cambiar�a�esquema�de�rescate.���C.�LINFOMA�LINFOBLÁSTICO�T�Se�tratará�con�el�esquema�de�rescate�de�leucemia�linfoblástica�aguda.�

��D.�LINFOMA��DE��CÉLULAS��PEQUEÑAS��NO��HENDIDAS��O��BURKITT�Y�LEUCEMIA�B�MADURA.�(Adaptación�del�protocolo�infantil)��

ETAPAS�CLÍNICAS��Etapa�I:� Compromiso�nodal�único�o�extraganglionar,�excluido�el�mediastino�y�abdomen.��Etapa�II:� Dos�o�más�áreas�ganglionares�a�un�lado�del�diafragma�o�tumor�abdominal�resecable.��Etapa�III:�Tumor�a�ambos�lados�del�diafragma.�Tumor�intratoráxico.�� Compromiso�abdominal�extenso.�� Compromiso�extradural.��Etapa�IV:�Compromiso�inicial�de�médula�ósea,�del�SNC�o�esquelético�multifocal.�

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�GRUPO�DE�RIESGO��- Grupo�de�riesgo1�

Etapas�I�y�II.�Tumor�primario�resecado�completamente�en�forma�macroscópica.�- Grupo�de�riesgo�2�

Etapas� III�con�LDH�<�500�u/l,�medido�antes�de� iniciada� la�quimioterapia�y�después�de� la�operación,�es�decir,�tumor�primario�resecado�en�forma�incompleta.�

- Grupo�de�riesgo�3�Etapa�III�con�LDH�>�500�m/l�ó�Etapa�IV,�es�decir,�� �Ͳ�compromiso�del�SNC�

Ͳ�compromiso�de�médula�ósea�Ͳ�compromiso�esquelético�multifocal�Ͳ�leucemia�B�(>�25%�linfoblastos�tipo�L3�en��médula��ósea)�

PLAN�DE�TRATAMIENTO��El�tratamiento�será�de�acuerdo�a�los�3�grupos�de�riesgo.�Grupo�de�riesgo�1� Recibirá�prefase,�2�block�A�y�1�block�B�alternados.�Grupo�de�riesgo�2��Recibirá�prefase,�3�block�AA�y�3�block�BB�alternados,�con�dosis�de�MTX�1�gr/m2.�Grupo�de�riesgo�3���a) Sin�compromiso�de�SNC�o�médula�ósea,�recibirá�prefase,�3�block�AA�y�3�Block�BB�alternados,�con�dosis�de�MTX�

2gr/m2.�b) Con�compromiso�de�SNC�o�médula�ósea� (>�25%�blastos),� recibirá� lo�mismo�anterior,�pero�con�dosis�de�MTX�5�

gr/m2.�Además,�cuando�exista�compromiso�inicial�de�SNC,�se�implantará�un�reservorio�de�Omaya,�después�del�1°�block�AA,�para�realizar�tratamiento�de�quimioterapia�intraventricular�y�después�continuar�con�los�block�BBz,�AAz,�BBz,�AAz�y�BBz.�

�EVALUACIÓN�DE�LA�RESPUESTA�INICIAL�Y�REMISIÓN��En�pacientes�de�riesgo�1�se�obtiene�la�remisión�después�de�la�operación.�En�pacientes�de�riesgo�2�y�3�se�evaluará�la�respuesta�con�ecografía,�2�semanas�después�del�1°�block�AA�y�con�tomografía�axial�computada�(TAC),�2�semanas�después�del�1°�block�BB.��Si�después�del�1°�block�BB,�existe�masas�residuales�o�blastos�en�LCR�o�médula�ósea,�se�calificará�como�remisión�parcial�y�el�paciente�recibirá�un�block�CC.��Después�de�éste,�cuando�haya�regeneración�medular�(día�21�del�block�CC),�se�reevaluará�con�ecografía�y�TAC,�mielograma�o�LCR.�Si�se�demuestra�remisión,�el�paciente�continuará�tratamiento�con�block�AA,�BB�y�CC.�Si�aún�existe�tumor�residual,�se�debe�realizar�una�2ª�operación�y�biopsiar.�Si�no�hay�tumor,�se�continúa�como�el�grupo�anterior.�Si�hay�tumor�o�blastos�en�LCR,�se�considera�fracaso�de�tratamiento�y�se�puede��intentar�trasplante�autólogo�de�médula�ósea.�Antes�de�dar�el�MTX,�asegurar�que�exista�buena�motilidad�intestinal�y�función�renal�normal.��PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO��Debe�iniciarse�lo�antes�posible.�El�1°�bloque�A�o�AA�comienza�inmediatamente�después�de�la�prefase.�Si�al�término�de�la�prefase� aún� existen� derrames,� se� deberá� postergar� el� MTX� en� altas� dosis� hasta� su� disolución� (por� riesgo� de�concentración�de�la�droga�en�el�derrame,�disminución�de�su�excreción�y�mayor�toxicidad).�La�secuencia�de�los�bloques�se�hará�de�acuerdo�a�la�recuperación�de�la�médula,�con�un�tiempo�mínimo�entre�bloques�de�15�días�y�máximo�de�30�días.���VALORES�HEMATOLÓGICOS�PARA�INICIAR�CADA�BLOCK�DE�TRATAMIENTO��A�excepción�del�primer�block�AA,�se�debe�cumplir�los�siguientes�valores�antes�del�inicio�de�cada�block:����

Granulocitos:���200/mm3�para�los�primeros�3�bloques.�

Granulocitos:���500/mm3�a�partir�del�cuarto�block.�

Plaquetas:��������50.000/mm3�para�todos�los�bloques.�

�Una�vez�iniciado�un�block,�no�deberá�ser�interrumpido.�No�se�debe�disminuir�la�dosis�de�los�medicamentos,�siendo�preferible�postergar�un�block�o�suspender�un�medicamento.�El� tiempo� mínimo� entre� bloques� será� de� 15� días� y� máximo� de� 30� días.� El� primer� bloque� A� o� AA� comienza�inmediatamente�después�de�la�prefase.�También�es�importante�el�estado�clínico�del�paciente.�No�debe�haber�mucositis,�

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infección�severa�ni�disfunción�de�órganos�antes�de�cada�ciclo:�creatininemia�cercana�a� lo�normal�transaminasas�GOT�o�GPT�deben�ser�menores�o�iguales�a�5�veces�el�valor�normal�de�bilirrubinemia�menor�o�igual�a�3�veces�el�valor�normal.���PRE�FASE��Requisitos�para�el�inicio:�El�paciente�no�debe�tener�infección�y�debe�tener�motilidad�intestinal�después�de�la�operación.�Se�debe�aportar�líquidos,�de�3.000�ml/m2/día�y�hacer�balance�hídrico�(a�las�14,�20�y�08�horas,�diario).�

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�

Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

8�mg�más�1�amp.�de�betametasona�4�mg�

1�al�5�S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�30�min.�previo�a�Qt.�

1�

Prednisona��Bloqueadores� de�receptores� H2� de�la�histamina�

30�mg/m2/��cada�12�horas��150�mg�cada�12�horas�

1�al�5.� ͲͲͲͲͲͲͲ� VO��

2� Ciclofosfamida� 200�mg/m2/día� 1�al�5.�S�Fisiol.ó�SG�5%�250�ml�

EV,�60�min.��

3�Mesna��

70�mg/m2�/dosis�(horas�0,4,8)�

1�al�5.�SF�ó��

SG�5%,�100�ml�

EV,��Infusión�30�minutos.�1ºdosis:��junto�con�ciclofosfamida,�hora�cero�2ºdosis:��a�las�4�horas�de�iniciada�la�ciclofosfamida�3ºdosis:�a�las�8�horas�de�iniciada�la�ciclofosfamida�

QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL�(*)�

Administración�Secuencia��

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�

1�Metotrexato,� solución�intratecal�

15�mg� 1�� IT,�no�mezclar�

2� Betametasona� 4�mg.� 1�� IT,�no�mezclar�

3�Citarabina�solución�intratecal�

50�mg� 1��

No�exceder�6�cc�total�de�

S.F.�IT,�no�mezclar�

(*)�PROCEDIMIENTO�MÉDICO�INDELEGABLE�

BLOCK�A�(sólo�en�riesgo�1)�

� Iniciar�la�administración�paralela�con�solución�glucosalina�3000�ml/m2/día�con�60�mEq/lt�de�Bicarbonato�

de�Sodio�1/6�M�y�30�mEq/lt�de�Cloruro�de�Potasio�10%,�6�a�12�horas�antes�de�iniciar�el�Metotrexato.���

� El�pH�urinario�debe�ser�mayor�de�7.�

� Antes�de� iniciar� el�Metotrexato,� administrar� Furosemida� 20�mg� EV� a� las� 6� y� 12�horas�de� iniciada� la�

infusión�de�MTX.�

� Continuar� la� hidratación� con� solución� glucosalina� 3000/m2/día� hasta� 2� días� después� de� finalizada� la�

infusión�de�MTX.���������

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

����

BLOCK�A��

Administración�Secuencia���

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�Vía�y�tiempo�

Administración�Observaciones�

0�

Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

1� amp.� 8�mg.�más� 1�amp.� betametasona�4�mg.�

1�al�5�S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�30�min.�previo�a�Qt.�

1� Dexametasona�10�mg/m2/día,�(cada�8�hrs.)�

1�al�5.� ͲͲͲͲͲͲͲͲͲ� oral�ó�EV�

2� Ifosfamida�800�mg/m2/día�Dosis� total� diaria� no�superior�a�3�gr/día�

1�al�5.�SF�ó�SG��5%��500�ml�

EV,�30Ͳ90�min.�Dosis�total�diaria�no�superior�a�3�gr/día�

3�Mesna��

300�mg/m2/dosis�(hora�0,4,8)�

1�al�5.�SG�5%�100�ml�

EV,��en�60�min.,�1�dosis:�a�la�hora�cero,�junto�con�

Ifosfamida�2°�dosis:�a�las�4�h�de�la�Ifosfamida.�3�dosis:�a�las�8�h��de�la�Ifosfamida.�

4� Metotrexato�

Dosis�intermedia�500�mg/�m2�1/10�dosis�MTX����9/10�dosis�de�Mtx�

1�

���������S.F�100�ml�

��

S.F.�ó�S.Glucosalino��1000�ml�

EV,��30�min.�(1/10�dosis�total�de�Mtx)�EV,�infusión��de�23:30�horas.�

(9�/�10�dosis�de�Mtx)�Proteger�de�la��luz�

Irritante�

5� Leucovorina� 15�mg/m2/dosis� 3�y�4�

S.G.�5%�100�ml�

(preparar�en�infusión�diaria)�

EV�(infusión)�o�Vía�Oral�a�las��48�y�54�hrs.�de�iniciada�la�administración�de�

Metotrexato�

� ALTERNATIVA� � � � �

5� Mesna�oral� 360�mg/m2/dosis� 1al�5� ͲͲ�VO�,�2�hrs.�antes�de�Ifosfamida.�2�hrs.�después�de�Ifosfamida.�6�hrs.�después�

de�Ifosfamida.�

QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL:��

Administrar��1�a�2�horas�después�de�iniciada�la�infusión�de�metotrexato.��

QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL�(*)�

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�1� Metotrexato,�solución�intratecal� 15�mg� 1�� IT,�no�mezclar�2� Betametasona� 4�mg.� 1�� IT,�no�mezclar�3� Citarabina�solución�intratecal� 50�mg� 1��

No�exceder�6�cc.�total�de�

S.F.� IT,�no�mezclar�(*)�PROCEDIMIENTO�MÉDICO�INDELEGABLE��

Además:�

administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

6� Citarabina�150�mg/m2/dosis��

cada�12�horas�4�y�5��

SG�5%�Ó�S.F.�250�ml�

EV,�60�min.�

7� Etopósido� 100�mg/m2�� 4�y�5.�S.F�

Conc<0,4�mg/ml�

EV,�lento,�en�1�hora�o�más.�Proteger�luz�Irritante�

�La�secuencia�de�los�bloques�se�hará�de�acuerdo�a�la�recuperación�de�la�médula,�con�un�tiempo�mínimo�entre�bloques�de�15�días�y�máximo�de�30�días.���

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�BLOCK�B��(sólo�en�riesgo�I)��Mantener�la�hidratación�con�solución�glucosalina�2000/m2/día�durante�los�cinco�días�del�block.��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

8�mg�más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1�al�5�S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�30�min.�previo�a�Qt.�

1� Ciclofosfamida� 200�mg/m2/día� 1�al�5.�S�Fisiol.o�SG�5%�250�ml�

EV,�60�min.�

2�Mesna��

70�mg/m2/dosis� 1�al�5.�SG�5%,��100�ml�

EV,��Infusión�30�minutos.�1ºdosis:��junto�con�ciclofosfamida�2ºdosis:��a�las�4�horas�de�la�ciclofosfamida�3ºdosis:�a�las�8�horas�de�la�ciclofosfamida�

3� Doxorrubicina� 25�mg/m2/día� 4�y�5�SG�5%�ó�S.F.�250�ml.�

EV�30�min.��Protecc.�luz�VESICANTE�

QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL��(se�administran�igual�que�en�el�Block�A):�Administrar�el�día�uno�del�Block�

QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL�(*)�

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�1� Metotrexato,�solución�intratecal� 15�mg� 1�� IT,�no�mezclar�2� Betametasona� 4�mg.� 1�� IT,�no�mezclar�3� Citarabina�solución�intratecal� 50�mg.� 1��

No�exceder�6�cc.�total�de�S.F.�

IT,�no�mezclar�(*)�PROCEDIMIENTO�MÉDICO�INDELEGABLE���

BLOCK�AA�(para�riesgo�2�y�3)��� Se�debe�comenzar�12�horas�antes�una�hidratación�con�solución�glucosalina�isotónica�con�60�mEq/lt�de�NaHCO3�y�30�

mEq/lt�de�KCI� con�objeto�de�mantener�un�pH�urinario� superior�a�7.� Sólo� cuando�ésto� se�obtenga,� se� iniciará� la�infusión�de�MTX.�En�caso�de�no�obtener�pH�superior�a�7,�administrar�previamente�solución�con�NaHCO3:�2/3�molar�250�cc�en�30�minutos�EV.�

� Mantener�la�hidratación�con�solución�glucosalina�2000/m2/día�durante�los�cinco�días�del�block.���

administración�Secuencia��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

0�Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

8�mg�más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1�al�5�S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�30�min.�previo�a�Qt.�

1� Dexametasona�10�mg/m2/día,�por�tres�dosis�

1�al�5� ͲͲͲͲͲͲͲͲ�VO�o�EV�Por��5�días�

2� Ifosfamida� 800�mg/m2�/día� 1�al�5�SF�ó�SG��5%��500�ml��

EV,�30Ͳ90�min.�

3� Mesna�300mg/m2/dosis,�(tres�dosis)�

1�al��5�S.G.�5�%�100�ml�

EV,�30�min.,�en�la�hora�0,�4°�y�8°�de�la�administración�de�la�Ifosfamida�

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administración�Secuencia��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

4� Vincristina�1,4mg/m2/d�(máx.�2�mg)�

1��S.F.���

50�Ͳ100�ml.�

EV,�20�Ͳ�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE��Administrar�1�hora�antes�del�Metotrexato�

5� Etopósido� 100�mg/m2��/�día� 4�y�5.�S.F�

(Concentración�<�0,4�mg�por�ml)�

EV,�lento,�en�1�hora�ó�más�

6� Citarabina�150�mg/m2��

cada�12�horas�

4�y�5�con�un�total�de�4�dosis�

S.F.�ó�SG�5�%,�250�ml�

EV,�1�hora�

�Balance�hídrico�cada�12��hrs.,��diariamente��� Continuar�con�Metotrexato�en�altas�dosis�dependiendo�del�grupo�de�riesgo:��1)�En�pacientes�de�Grupo�de�Riesgo�2:�Metotrexato�1�gr/m2�el�día�1:��

administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

1gr/m2/día��dividido�en:�1/10�dosis�MTX�

1°��

S.F�100�ml�

EV,��30�min.��

7� Metotrexato�

9/10�dosis�de�Mtx� 1°�

S.F.�ó�S.Glucosalin

o��1000�ml�

EV,�infusión��en�23,30�horas.�

Proteger�de�la��luz�Irritante�

��2)�En�pacientes�de�Grupo�de�Riesgo�3�(excepto�Leucemia�B):�Metotrexato�2�gr/m2�el�día�1��

administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

8� Metotrexato�

2gr/m2/día�dividido�en:��1/10�dosis�MTX��9/10�dosis�de�Mtx�

1°�

S.F�100�ml�

��

S.F.�ó�S.Glucosalino�1000�ml�

��

EV,��30�min.��

EV,�infusión��en�23,30�horas.�

Proteger�de�la��luz�Irritante�

�Leucovorina�igual�al�grupo�de�riesgo�anterior��3)�En�pacientes�con�Leucemia�B�y�compromiso�inicial�de�SNC:�Metotrexato�5�gr/m2�el�día�1��

administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

9� Metotrexato�

5gr/m2/día�dividido�en:��1/10�dosis�MTX��9/10�dosis�de�Mtx�

1°�

S.F�100�ml�

�S.F.�ó�S.Glucosalino�

1000�ml�

�EV,��30�min.�

��

EV,�infusión��en�23;30�horas.�

Proteger�de�la��luz�Irritante�

10� Leucovorina� 30�/�15�mg/m2�� 2�S.�G�5%��100�ml.�

(preparar�en�infusión�diaria)�

EV�o�Vía�oral�30�mg/m2�a�la�hora�42�y��15�mg/m2� a� las� 48� y� 54� h,� después� del�inicio�del�MTX�

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� Si�con�este�régimen�aparece�mucositis�severa�(grado�III�de�OMS),�se�debe�dar�en�los�próximos�bloques�otra�dosis�de�Leucovorina�de�30�mg/m2�en�la�hora�36�y�extremar�los�cuidados�de�enfermería�con�relación�a�mucosa�bucal�y�nasal.�

� Si� es� posible,� realizar� niveles� séricos� de�MTX� a� las� 36,� 42� y� 48� horas� después� del� inicio� del�MTX.� (laboratorio�U.Católica)�

�Por�regla�general:� A�las�36�horas�del�MTX�debe�estar�<�3.0�Mmol/lt�

A�las�42�horas�del�MTX�debe�estar�<�1.0�Mmol/lt�A�las�48�horas�del�MTX�debe�estar�<�0.4�Mmol/lt��

El�nivel�de�MTX�a�la�hora�36,�42�y�48�se�debe�determinar�inmediatamente.�El�nivel�de�la�hora�36�debe�ser�tomada�a�la�hora�36�y�ese�nivel�indicará�la�dosis�de�Leucovorina�de�la�hora�42.�A�su�vez�éste,�indicará�la�dosis�de�la�hora�48.�Si�el�nivel�de�MTX�es�más�alto�que�el�esperado,�se�debe�plantear�que�existe�una�excreción�renal�disminuida.�En�este�caso�se�debe�dar�una�dosis�adicional�de�Leucovorina.���QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�

1�Metotrexato,�solución�intratecal�

7,5�mg� 1�y�5�IT,�no�mezclar,�entre�1�a�2�horas�después�del�

inicio�de�la�infusión�de�Metotrexato�2� Betametasona� 2�mg.� 1�y�5�� IT,�no�mezclar�

3�Citarabina�solución�intratecal�

25�mg� 1�y�5��

No�exceder�6�cc.�total�de�S.F.�

IT,�no�mezclar�

�*En�comparación�con�block�A,�B�y�CC,�las�dosis�de�medicamentos�IT�en�bloques�AA�y�BB�corresponden�a�la�mitad�ya�que�se�aplican�2�veces,�el�día�1�y�5.��La�secuencia�de�los�bloques�se�hará�de�acuerdo�a�la�recuperación�de�la�médula,�con�un�tiempo�mínimo�entre�bloques�de�15�días�y�máximo�de�30�días.���BLOCK�BB�(para�riesgo�2�y�3)��

administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

0�Antiemético:�Bloqueadores�de�los�receptores�HͲhidroxitriptamine�(5ͲHt3)�

8� mg� más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1�al�5�S�Fisiol.�ó�50�ml�

EV�30�min.�previo�a�Qt.�

1� Dexametasona�

10�mg/m2/día,�idealmente�no�dividir;�administrar�en�lo�posible�AM�

1�al�5� ͲͲͲͲͲͲͲͲ� Oral�x�5�días�

2� Ciclofosfamida� 200�mg/m/día� 1�al�5�S�Fisiol.ó�SG�5%�250�ml�

EV,��60�min.��

3� Mesna�70�mg/m2/día,�3�veces�al�día�

1�al��5� SG�5%,�100ml�

EV,��Infusión�30�minutos.�1ºdosis:��junto�con�Ciclofosfamida�2ºdosis:��a�las�4�horas�de�la�Ciclofosfamida�3ºdosis:�a�las�8�horas�de�la�Ciclofosfamida�

4� Vincristina�1,4mg/m2/d�(máx.�2�mg)��

1��S.F.���

50�Ͳ100�ml.�

EV,�20�Ͳ�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE��Administrar�1�hora�antes�del�metotrexato�

5� Doxorrubicina*�25mg/m2/día��

4�y�5�SG�5%�ó�S.F.�250�ml.�

EV�30�min.��Protecc.�luz�VESICANTE�

*Doxorrubicina:� En� caso� de� acortamiento� de� fracción� de� eyección� con� relación� a� valor� inicial� de� ecocardiografía,� no� usar�Doxorrubicina.��

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�� Continuar�con�Metotrexato�en�altas�dosis�dependiendo�del�grupo�de�riesgo:�

En�pacientes�de�Grupo�de�Riesgo�2:�Metotrexato�1�gr/m2�el�día�1:��

administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

7� Metotrexato�

1gr/m2/día�dividido�en:��1/10�dosis�MTX���9/10�dosis�de�Mtx��

1°�

���������S.F�100�ml�

�S.F.�ó�S.Glucosalino

�1000�ml�

EV,��30�min.���

EV,�infusión��en�23,30�horas.�

Proteger�de�la��luz�Irritante�

��2)�En�pacientes�de�Grupo�de�Riesgo�3�(excepto�Leucemia�B):��Metotrexato�2�gr/m2�el�día�1��

administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

8� Metotrexato�

2gr/m2/día�dividido�en�:��1/10�dosis�MTX��9/10�dosis�de�Mtx�

1°�

����������S.F�

100�ml��

S.F.�ó�S.Glucosalino�1000�ml�

�EV,��30�min.�

��

EV,�infusión��en�23,30�horas.�

Proteger�de�la��luz�Irritante�

�Leucovorina�igual�al�grupo�de�riesgo�anterior.��3)�En�pacientes�con�Leucemia�B�y�compromiso�inicial�de�SNC:�Metotrexato�5�gr/m2�el�día�1��

administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

9� Metotrexato�

5�gr/m2/día�dividido�en:�1/10�dosis�MTX����9/10�dosis�de�Mtx�

1°�

���������S.F�100�ml�

�S.F.�ó�S.Glucosalino

�1000�ml��

EV,��30�min.���

EV,�infusión��en�23,30�horas.�

Proteger�de�la��luz�Irritante�

10� Leucovorina� 30�/�15�mg/m2�� 2�

S.�G�5%�100�ml.�

(preparar�en�infusión�diaria)�

EV�o�Vía�oral�30�mg/m2�a�la�hora�42�y�15�mg/m2�a�las�48�y�54�h,�después�del�inicio�del�MTX�

�� Si�con�este�régimen�aparece�mucositis�severa��(grado�III�de�OMS)�se�debe�dar�en�los�próximos�bloques�otra�dosis�de�

Leucovorina�de�30�mg/m2�en�la�hora�36�y�extremar�los�cuidados�de�enfermería�con�relación�a�mucosa�bucal�y�nasal.�� Si� es� posible,� realizar� niveles� séricos� de�MTX� a� las� 36,� 42� y� 48� horas� después� del� inicio� del�MTX.� (Laboratorio�

U.Católica).�Por�regla�general:� A�las�36�horas�del�MTX�debe�estar�<�3.0�Mmol/lt�

A�las�42�horas�del�MTX�debe�estar�<�1.0�Mmol/lt�A�las�48�horas�del�MTX�debe�estar�<�0.4�Mmol/lt�

El�nivel�de�MTX�a�la�hora�36,�42�y�48�se�debe�determinar�inmediatamente.��El�nivel�de�la�hora�36�debe�ser�tomada�a�la�hora�36�y�ese�nivel� indicará� la�dosis�de�Leucovorina�de� la�hora�42.� �A�su�vez�éste,� indicará� la�dosis�de� la�hora�48.� �Si�el�nivel�de�MTX�es�más�alto�que�el�esperado,�se�debe�plantear�que�existe�una�excreción�renal�disminuida.�En�este�caso�se�debe��dar�una�dosis�adicional�de�Leucovorina.����

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QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL:��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�

1�Metotrexato,� solución�intratecal�

7,5�mg� 1�y�5�IT,�no�mezclar,�entre�1�a�2�horas�

después�del�inicio�de�la�infusión�de�Metotrexato�

2� Betametasona� 2�mg.� 1�y�5�� IT,�no�mezclar�

3�Citarabina�solución�intratecal�

25�mg� 1�y�5��

No�exceder�6�cc.�total�de�S.F.�

IT,�no�mezclar�

�Se�repiten�los�bloques�AA�y�BB,�dos�veces�más�cada�una�en�forma�alternada�y�se�realizará�una�reevaluación�al�finalizar�el�tratamiento.���

BLOCK�CC�(en�riesgo�2�y�3�en�remisión�parcial)��

Administración�Orden��� droga� Dosis�

día�dilución�

Vía/tiempo�administración�

0� Dexametasona�20�mg/m2/día,�no�dividir,�en�lo�posible�administrar�AM�

1�al�5� ͲͲͲͲͲͲͲͲ� Oral�x�5�días�

1� Vincristina�1,4mg/m2/d�(máx.�2�mg)�

1��S.F.���

50�Ͳ100�ml.�

EV,�20�Ͳ�30�min.�Protecc.�luz�VESICANTE.�Administrar�1�hora�antes�de�la�citarabina�

2� Citarabina�*�2g/m2/día,�cada�12�horas.�

1�y�2�Total�4�dosis�

SG�5�%�500�ml�

EV,�en�3�horas.�Cada�12�horas.�

3� Etopósido��150mg/m2/día.��

3,�4�y�5�

S.F.��

(Concentración�<�0,4�mg/ml)�

EV,�lento�en�1�hora�o�más.��

�� Colocar�1�gota�de�colirio�de�corticoide�en�cada�ojo,�cada�2�horas�por�3�días,�para�evitar�la�conjuntivitis�química.��� Fotofobia,�proteger�de�la�luz�directa.��� Extremar�cuidados�de�enfermería�para�mucosa�ocular,�bucal�y�nasal.�Educación�permanente�� En�caso�de�nistagmus�o�ataxia�interrumpir�la�infusión.���QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL:��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�

1� Metotrexato,�solución�intratecal� 15�mg.� 1��IT,�no�mezclar,�entre�1�a�2�horas�después�del�inicio�de�la�infusión�

de�Metotrexato�2� Betametasona� 4�mg.� 1�� IT,�no�mezclar�3� Citarabina�solución�intratecal� 50�mg.� 1��

No�exceder�6�cc.�total�de�

S.F.�IT,�no�mezclar�

�Se�realiza�una�reevaluación�clínica�y�de�laboratorio,�al�finalizar�el�tratamiento.��������

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TRATAMIENTO�DE�PACIENTES�CON�COMPROMISO�INICIAL�DEL�SNC��Prefase�

� Block�AA������ Colocación�de�reservorio�de�Ommaya�� Block�BBZ.��� Si�no�hay�respuesta�realizar�bloques�CCZ,�AAZ,�BBZ,�CCZ.�� Block�AAZ�� Block�BBZ�� Block�AAZ�� Block�BBZ��

Los�bloques�AAZ�y�BBZ�se�caracterizan�por�llevar�MTX�en�dosis�de�5�g/m2.��El�resto�de�las�drogas�es�igual�a�los�bloques�AA�o�BB�y�el�uso�de�las�drogas�intratecales�se�harán�por�el�reservorio�de�Ommaya�de�la�siguiente�manera:��QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL�(*)��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�1� Metotrexato,�solución�intratecal� 15�mg� 1°� IT,�no�mezclar�2� Betametasona� 4�mg.� 1°� IT,�no�mezclar�3� Citarabina�solución�intratecal� 50�mg.� 1°�

No�exceder�6�cc.�total�de�S.F.�

IT,�no�mezclar��(*)�PROCEDIMIENTO�MÉDICO�INDELEGABLE�*�Extremar�técnica�de�asepsia.����C. LINFOMAS�GASTROINTESTINALES��El�tracto�gastrointestinal�es�la�localización�extranodal�mas�frecuente�en�linfomas�no�Hodgkin,�alrededor�del�40%�de�todos�los�casos�extranodales.�La�ubicación�más�común,�es�el�estómago�(2/3)�y�el�resto�en�intestino�delgado,�colon�y�recto.��Existen�2�subtipos�histológicos�mas�frecuentes:�Linfoma�difuso�de� células� grandes� y� linfoma�MALT.� El� tratamiento� es� conservador,� excepto� en� casos�de�obstrucción�intestinal� o� perforación,� que� requieren� cirugía� con� resección� tumoral� local,� previo� a� la� quimioterapia.� Especial�precaución�merece�el�primer�ciclo�de�quimioterapia,�por�el�riesgo�de�hemorragia�digestiva�o�perforación,�por�lo�que�se�recomienda�que�el�paciente�permanezca�hospitalizado�los�primeros�15�días�de�la�quimioterapia.��a) Linfoma�difuso�de�células�grandes�B�gástrico,�etapas�localizadas,�I�E�o�II�E:�se�tratará�igual�que�los�linfomas�de�células�

grandes�B,�nodales,�Se�hará�quimioterapia�con�4�ciclos�RͲCHOP,�seguidos�de�radioterapia�local.��Las�etapas�avanzadas,�III�E�y�IV,�se�tratarán�igual�que�los�linfomas�nodales,�con�6�RͲCHOP,�sin�radioterapia.�

�������El�control�de�hace�con�endoscopía�digestiva�alta�después�del�3º�ciclo�con�toma�de�biopsia.��Si�se�detecta���������������presencia�de�Helicobacter�pilorii�(HP),�se�hará�erradicación�después�de�terminado�el�tratamiento.��b) Linfoma�MALT.��

La�mayoría�se�presenta�en�etapa�I�E�(solo�pared�gástrica)�o�II�E�(con�ganglios�regionales).��Generalmente�se�detecta�la�presencia�de�infección�por��helicobacter�pilori��(HP).�El�pronóstico�es�excelente.�Se�debe�realizar�erradicación�con�el�siguiente�esquema�antibiótico:�

�Fármaco� Frecuencia� Tiempo�Administración�

Claritromicina�500�mg� c/12�hrs� por��7�días�Amoxicilina���1�g���������� c/12�hrs� por�14�días�Omeprazol�20�mg� c/12�hrs� por�14�días��

El�seguimiento�después�del�tratamiento�antibiótico,�se�hace�con�endoscopía�digestiva�alta�y�biopsias�múltiples,�hasta�la�desaparición�del�infiltrado�linfoide,�el�1º�año�cada�3�meses,�2º�año�cada�6�meses�y�desde�el�3º�año,�anualmente.��El� 80%� de� los� linfomas� en� etapa� IE,� regresan� histológicamente� después� de� la� erradicación� del� HP,� con� RC� de� la�enfermedad,�la�que�puede�tardar�hasta�24�meses�en�lograrse.�Un� 10%� de� los� casos� no� responden� a� la� erradicación� y� son� quienes� presentan� t(11;18).� � Estos� casos� presentan�compromiso�mas� profundo� de� la�mucosa� gástrica� o� compromiso� nodal� regional.� En� estos� casos� con� persistencia� de�

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linfoma�en� los� controles�endoscópicos�después�de�1�año�de�observación�o� si�existe� recaída,� se� indicará� radioterapia�local,�30�Gy.���Si�el�helicobacter�es�(Ͳ)�o�se�trata�de�etapa�IIE,�se�hará��6�ciclos�del�esquema�RͲCOP�más�radioterapia�local�30�Gy.��

��

D. LINFOMAS�ASOCIADOS�A��HIV��La�histología�mas�común�de�los�linfomas�en�pacientes�VIH�es�el�linfoma�difuso�células�grandes�B�(LDCGB)�constituyendo�aproximadamente�la�mitad�de�los�casos,�Burkitt�en�alrededor�de�25%�y�el�resto�plasmablástico�y�estirpe�T.�Los�factores�pronósticos�mas�importante�son:�lograr�la�remisión�completa�(RC)�y�el�índice�pronóstico�internacional�(IPI).�La�tolerancia�a�la�quimioterapia�y�las�posibilidades�de�un�buen�resultado�dependen�también��del�grado�de�inmunocompetencia�y�debe�estar�recibiendo�siempre�triterapia�antiretroviral11.��Los�pacientes�con�LDCGB,�plasmablástico�o�linfoma�T,�que�tengan��recuento�de�CD�4�>�200�x�mm3�se�tratarán�con�6�ciclos�de�CHOP.�Aquellos�con�recuento�de�CD�4�<�200�x�mm3�serán�sometidos�a�igual�terapia,�con�dosis�reducidas�al�50Ͳ75%.��Los�pacientes�con�linfoma�de�Burkitt�y�buen�PS,�recibirán�el�esquema�específico�de�Burkitt.��E. LINFOMA�PRIMARIO�DEL�SNC��El� linfoma� primario� del� Sistema�Nervioso� Central� (SNC)� se� refiere� a� un� Linfoma� no�Hodgkin� (LNH)� exclusivo� del� eje�cranioespinal,� sin� compromiso� sistémico.� Puede� presentarse� en� personas� inmunocompetentes� o� en�inmunocomprometidos,�como�trasplantados�o�con�inmunodeficiencia�adquirida�(SIDA).�El� origen� del� tumor� puede� estar� en� el� cerebro,�médula� espinal� o� leptomeninges.� El� aspecto�macroscópico� de� estos�linfomas� en� los� estudios� de� imagen,� son� generalmente� tumores� únicos� (60%),�múltiples� (30%)� o� difuso� (10%).� La�ubicación�cerebral�más�frecuente�es�en�el�lóbulo�frontal�o�regiones�paraventriculares.�Los�pacientes�menores�de�50�años�tienen�menos�riesgo�de�recaída�y�menos�neurotoxicidad�secundaria�a�la�terapia.��DIAGNÓSTICO�Y�EXÁMENES��El�estudio�clínico�debe�incluir�los�siguientes�exámenes:�

1. Biopsia�del�tumor�por�craneotomía�o�estereotaxis,�con�estudio�de�inmunohistoquímica.�2. Tomografía�axial�computada�de�cráneo�y/o�resonancia�nuclear�magnética.�3. Exámenes� de� etapificación� general,� descrito� en� el� estudio� de� los� linfomas,� para� descartar� compromiso�

sistémico.��TRATAMIENTO��Se�basa�en�el�uso�combinado�de�quimioterapia�(QT)�y�radioterapia�(RT).�Se�utiliza�QT�sistémica�con�drogas�y�dosis�que�penetren�al�SNC,�quimioterapia�intratecal�por�reservorio�de�Ommaya�o�por�punciones�lumbares�y�posteriormente�RT.����El�Metotrexato�siempre�debe�utilizarse�antes�de�la�radioterapia,�por�el�riesgo�de�leucoencefalopatía�con�la�secuencia�inversa.�������������

11 Tratamiento estandarizado CONASIDA MINSAL

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Quimioterapia�inicial:��Colocación�de�reservorio�de�Ommaya*�(cuando�sea�posible)��

Administración�Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�Vía�y�tiempo�

Administración�Observaciones�

1� Dexametasona� 16mg/día� 1�al�15� Oral�Disminuir�la�dosis�de�Dexametasona�progresivamente�durante�la�radioterapia�y�suspenderla�justo�al�término�de�la�RT.�Profilaxis�para�pneumocitis�carinii�con�Cotrimoxazol�forte�1�comprimido�día�por�medio�(lunes,�miércoles�y�viernes)�durante�el�tratamiento�con�corticoides.��

2� Metotrexato�

1gr/m2/día�dividido�en:��1/10�dosis�MTX��9/10�dosis�de�Mtx�

1�y�8�

S.F�100�ml�

�S.F.�ó�S.Glucosalino�

1000�ml�

EV,��30�min.���

EV,�infusión��en�23,30�horas.�

Proteger�de�la��luz�Irritante�

*�Extremar�técnica�de�asepsia.��Rescate�con�Leucovorina�� 30�mg����������EV�a�las�42�horas�después�del�inicio�del�MTX�� 15�mg/m2����EV�a�las�48�horas�después�del�inicio�del�MTX�� 15�mg/m2����EV�a�las�54,�60,�66�y�72�horas�después�del�inicio�del�MTX��

Administración�Orden�administración��� Medicamento� Dosis�

día�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1�

Metotrexato�solución�IT�

+�Betametasona�

�12�mg�

�2�mg�

�1,�4,�8,�11,�15,�18�

ͲͲͲͲ�IT,�por�reservorio�de�

Ommaya�*�

������Descanso�de�2�semanas.���RADIOTERAPIA��

Radioterapia�de�cráneo�4000�cGy�+�1400�cGy�a�la�zona�tumoral.�Descanso�3�semanas.�Evaluar� la�omisión�de� la�radioterapia�en�mayores�de�70�años,�en� los�que�el�riesgo�de�secuelas�tardías�puede�ser�muy�elevado.�

�QUIMIOTERAPIA�FINAL��

Administración�Secuencia� Medicamento� Dosis�

día�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1� Citarabina�*��

3g/m2/�día��

�1�y�2�

S.F.�ó�SG�5%�500�ml�

EV,�infusión��de�3�h�

�x Extremar�cuidados�de�enfermería�para�mucosa�ocular,�bucal�y�nasal.��x Colocar�1�gota�de� colirio�de� corticoide�en� cada�ojo,� cada�2�horas�durante�3�días�para�evitar� la� conjuntivitis�

química.�Fotofobia.��Exámenes�de�Control��Realizar� hemograma,� previo� a� cada� dosis� de� QT� y� a� la� RT� y� realizar� un� TAC� de� cráneo� de� control� al� finalizar� el�tratamiento.�Control�clínico�cada�6�meses�y�TAC�de�cráneo�anual�los�primeros�años.�Luego�control�clínico�de�por�vida.��

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�F. LINFOMAS�CUTÁNEOS��

�Los�linfomas�cutáneos�constituyen�la�SEGÚNda�localización�extranodal�después�de�los�linfomas�digestivos.�La�clasificación�de�la�OMSͲEORTC�los�divide�en�4�grupos:�

F.1�Linfoma�cutáneo�T�primario�(mycosis�fungoide/SSesary)��50%�F.2�Linfoma�cutáneo�CD30+��������20%�F.3�Linfoma�agresivo�T����������������7%�F.4�Linfoma�cutáneo�células�B���20%.��

F.1��La�mycosis�fungoide.��Es�el�subtipo�más�común�de�linfoma�T�primario�de�la�piel�y�constituye�<�0.5%�de�todos�los�linfomas�no�Hodgkin.�Afecta�a�adultos�mayores,� relación�hombre/mujer�de�2:1.�Las� lesiones�más�comunes�son�placas,�pápulas�o� tumores.�En�etapas�avanzadas�puede�comprometer�ganglios,�hígado,�bazo�y�sangre.�El�diagnóstico�está�dado�por� la�clínica�y� la�histología.�Existe�epidermotropismo�y�los�absceso�de�Pautrier�se�observan�en�<25%�casos.�La�mayoría�son�CD4+.�El�Síndrome�Sesary�se�observa�en�pacientes�con�eritrodermia�generalizada�y�linfocitos�de�núcleos�cerebroideos�clonales�CD4/CD8�>10�veces.�Estudio� de� extensión�MF/SS.� Incluye� el� examen� físico� y� presencia� de� adenopatías.� La� biopsia� cutánea� y� Exámenes�básicos:�hemograma,�perfil�bioquímico,�LDH,�B2�microglobulina�y�Rx�tórax.�La�biopsia�ósea�sólo�en�casos�excepcionales.�No�es�necesario�realizar�escáneres.�Tratamiento�Debe�ser�conservador,�ya�que�la�sobrevida�es�larga�y�lo�más�importante�es�mejorar�la�calidad�de�vida.�

� Dirigido�a�la�piel.�Etapas�IA�/�IB�ó�T1N0�M0�/T2�N0�M0,��compromiso�solo�de�la�piel:�placas�o�tumores��

��������������Etapa�II�A�/�IIB�ó�T1Ͳ2�N1M0�/�T3�N0Ͳ1�M0:�adenopatías�sin�compromiso�histológico.�� �

Existen�varias�opciones12:�o Corticoides�tópicos,�como�el�Clobetazol.�Útil�cuando�se�trata�de�placa�única�o�en�escaso�número.�o Fototerapia.�La�exposición�al�sol�es�de�gran�utilidad.�Eficaz�en�estadíos�iniciales.�

� PUVA:�Aplicación�de�luz�ultravioleta�con�psoralén�0,5�mg�x�kg,�tres�capsulas�x�cada�sesión�de�PUVA.�Es�el�tratamiento�de�elección�en�etapa�de�placas,�produce�remisión�completa�en�80%.�Se�aplica�3�veces/semana�y�por�4�semanas.��

� En�casos�de�refractariedad�a�PUVA,�puede�utilizarse�bexaroteno�(Targretin).�Dosis:�300�mg�vo�/día.�Produce�60%�respuesta.�Se�recomienda�tomar�después�de�comer,�especialmente�alimentos�grasos.�El�efecto�adverso�mas�frecuente�es� la�hipercolesterolemia,�por� lo�tanto�debe�asociarse�a�atorvastatina,�no�gemfibrozilo.�También�controlar� la�función�tiroidea,�ya�que�produce�hipotiroidismo�subclínico.�Se�recomienda�asociar�tiroxina�25Ͳ50�ug�/día.�

� La�duración�del�tratamiento�oscila�entre�6�a�12�meses.�o Radioterapia�local.��o Irradiación� corporal� total� con� haz� de� electrones.� Se� indica� cuando� hay� refractariedad� a� los�

tratamientos�previos.�� Quimioterapia�sistémica.���������Etapa�III�ó�T4�N0�M0:�adenopatías�con�compromiso�histológico�por�linfoma�y�

�Etapa�IV:�compromiso�visceral�o�sangre�periférica.��o Está�indicada�la�quimioterapia,�al�igual�que�en�aquellos�en�etapa�cutánea,�que�no�hayan�respondido�a�

medidas�locales.��x Monoterapia:�Metotrexato�semanal�como�en�mantención�de�LLA,�clorambucil�intermitente�

iguales�dosis�que�en�linfomas�indolentes,�prednisona�intermitente.�x Poliquimioterapia:� si� fallan� los� esquemas� anteriores,� CHOP� o� COP,� logran� un� porcentaje�

bajo�de�remisión�completa�(25%)�y�de�corta�duración.�x Fludarabina:�igual�dosis�que�en�linfomas�indolentes.�

� Modificadores�de�respuesta�inmune.�o Retinoides.�El�mas�utilizado�es�el�análogo�sintético�bexaroteno,�dosis�300�mg�vo�día�por�alrededor�de�

1�año.��Asociar�atorvastatina�y�tiroxina.��Síndrome�de�Sesary13:� �El� tratamiento�es� la�quimioterapia,� igual�que�en�etapas� III�y� IV.� �Se� recomienda�clorambucil�y�prednisona,�radioterapia�corporal�de�electrones�y�bexaroteno.�

12�No�financiada.�

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�F.�2�Linfoma�cutáneo�CD30+.��Tiene�excelente�pronóstico.�El��tratamiento�es�la�radioterapia.��F.�3�Linfoma�agresivo�T.��Son�infrecuentes�y�de�mal�pronóstico.��Se�tratan�con�esquema�CHOP.��F.4�Linfoma�cutáneo�primario�células�B.���La�mayoría�de�trata�de�linfoma�de�células�grandes�B.�Se�presenta�en�personas�mayores�de�70�años�con�tumores�en�las�piernas.�El�tratamiento�es�RͲCHOP.�������������H.�LINFOMA�T�PERIFÉRICO�,�NO�ESPECIFICADO�

�En�general�responden�en�forma�menos�favorable�que�los�linfomas�B.��El�tratamiento�es�el�mismo�que�para�los�linfomas�agresivos�de� estirpe�B,� con�quimioterapia�CHOP.� El� tratamiento� con� altas�dosis�de�quimioterapia�no�ha�demostrado�superioridad.�Por�el�momento�no�hay�un�tratamiento�específico.���I.�LEUCEMIA/LINFOMA�T�DEL�ADULTO�ASOCIADA�A�HTLVͲ1��Existen�4�subtipos�clínicos�de�leucemia/linfoma�T�del�adulto.�Se�describen�en�la�siguiente�tabla.��

Característica� “Smoldering”� Crónica� Aguda� Linfoma�Frecuencia�%� 5� 5� 65� 25�Linfocitosis� <�4x�109/l� >�4x�109/l� >�4x�109/l� <�4x�109/l�LDH� normal� <2�límite�

superior�N�ó�

aumentado�N�ó�

aumentado�Calcio� normal� normal� N�ó�

aumentado�N�ó�

aumentado�Lesiones�cutáneas�

si� Si/no� si� no�

Pulmón� frecuente� no� no� no�Organomegalia� no� no� si� si�

�La�forma�smoldering�y�crónica�no�requieren�tratamiento,�solo�observación.�La�forma�aguda�y� linfoma,�tienen�un�curso�agresivo.�Se�tratan�con�quimioterapia�CHOP.���No�existe�actualmente�un�tratamiento�específico�y�la�asociación�con�drogas�antiretrovirales�no�ha�demostrado�mejorar�la�sobrevida.��Es�importante�la�consejería�del�paciente�y�la�familia.�Se�debe�recomendar:�Ͳ�no�donar�sangre.�Ͳ�conducta�sexual�segura;�uso�de�preservativos,�para�evitar�el�contagio�sexual.�Ͳ�lactancia�menor�a�6�meses,�para�disminuir�la�transmisión�vertical.�Ͳ�realizar�serología�HTLVͲ1�a�la�madre,�hermanos�e�hijos,�para�realizar�la�misma�consejería,�si�la�serología�resulta�positiva.����J.�LINFOMA�EXTRANODAL�T/NK�TIPO�NASAL.���Se�recomienda�realizar�radioterapia�local�45�Gy�como�primera�linea�de�tratamiento�y�luego�quimioterapia�CHOP�por�4�ciclos.�����

13�Radioterapia�financiada.�

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K.�SINDROME�PROLIFERATIVO�POST�TRASPLANTE��Son� complicaciones� del� trasplante� de� órganos� sólidos� o� del� trasplante� alogénico� de� progenitores� hematopoyéticos,�asociados�a�infección�de�virus�Epstein�Barr�(EBV).�La�mayoría�son�neoplasias�de�estirpe�B�y�ocurren�dentro�del�primer�año�post�trasplante.�La�primera�medida�terapéutica�es�la�reducción�de�la�inmunosupresión.�Si�ésta�no�es�suficiente,�el�uso�de�anticuerpos�monoclonales�anti�CD20�(rituximab)�14,�puede�reducir�completamente�el�tumor.�Se�recomienda�un�esquema�de�rituximab�375�mg/m2,�semanal�por�4�dosis.�Si�al�mes�de�tratamiento�no�hay�remisión�completa,�se�puede�realizar�4�ciclos�de�RͲCHOP,�con�dosis�reducida�50%,�debido�a�la�mayor�toxicidad�hematológica�que�presentan�estos�pacientes.���CRITERIOS�DE�RESPUESTA�AL�TRATAMIENTO�(IGUAL�A�LINFOMA�DE�HODGKIN)�

�� Remisión� completa� (RC):� normalización� de� todos� los� signos� clínicos,� radiológicos� y� bioquímicos� durante� al�

menos�3�meses.�Cuando�hay�compromiso�visceral,�las�nuevas�biopsias�deben�ser�negativas.�Los�ganglios�comprometidos�deben� regresar�al� tamaño�normal� (tomografía�axial):�deben�ser�<�1,5�cm�en�su�diámetro�transverso�mayor,�para�ganglios�de�>1,5�cm�antes�del�tratamiento.�Ganglios�comprometidos;�entre�1,1�a�1,5�cm�de�diámetro�deben�reducirse�a�<1�cm.����En�caso�de�linfomas�de�células�grandes�B,�si�existen�masas�residuales,�el�PET/Scan�es�un�examen�de�utilidad,�ya�que�es�capaz�de�diferenciar�enfermedad�activa�de�masa�fibróticas�residuales.�

� Remisión�parcial�(RP):�reducción�>�50%�del�tamaño�de�los�tumores�accesibles�a�la�palpación�y/o�radiología�con�mejoría�clínica�y�de�parámetros�de�laboratorio.���

� Enfermedad�estable� (EE):� falla�para�alcanzar�RC�o�RP,�es�decir,� reducción�menor�de�un�50%�de� las� lesiones�medibles.�

� Recaída� o� enfermedad� progresiva:� Cualquier� lesión� nueva� o� que� aumenta� >50%� en� sitios� previamente�comprometidos.�

� Sobrevida�global�(SG):�desde�la�fecha�de�tratamiento,�hasta�la�muerte�o�pérdida�del�seguimiento.�� Sobrevida� libre� de� progresión� (SLP):� los� que� logran� la�RC:� desde� el� inicio� del� tratamiento� hasta� la� recaída,�

muerte�o�perdida�por�cualquier�causa.���SEGUIMIENTO��Durante�el�tratamiento:�Control�clínico,�hemograma�y�VHS�antes�de�cada�ciclo�de�quimioterapia.��Hemograma�semanal�durante�la�radioterapia.�Evaluación�bioquímica�y�TAC�al�3º� ciclo.�En�estos� controles� se� incluirán�además� las�biopsias�que�estaban�alteradas�al�comienzo,�hasta�su�normalización.��Al� finalizar� el� tratamiento:� Se� repetirá� la� evaluación� inicial� excluyendo� las� biopsias� negativas.� De� acuerdo� a� esta�evaluación�los�enfermos�serán�clasificados�según�el�criterio�de�respuesta,�descrito�más�arriba.��Terminado�el�Tratamiento:�

Primer�Control�clínico�y�hematológico�mensual,�a�los�30�días�de�finalizado�el�tratamiento,�luego:�Primer�año:�Control�clínico,�hematológico��y�bioquímico�cada�3�meses�Segundo�al�Quinto�año:�Control�clínico,�hematológico�y�bioquímico�cada�4�meses.�Después�del�Quinto�año�y�por�vida:�Control�clínico�y�hematológico�anual.�

�Se� ha� eliminado� los� Exámenes� radiológicos� de� control� (incluido� los� TAC)� durante� el� seguimiento,� ya� que� no� se� ha�demostrado�mejoría�en�el�pronóstico�con�la�detección�temprana�de�una�recaída�usando�imágenes.�����La�historia�clínica�y�el�examen�físico�continúan�siendo�la�forma�estándar�de�seguimiento.������

14�No�financiado�

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������������������������������������������������������������������

RC RP

QUIMIOTERAPIAControl

QUIMIOTERAPIA

Evaluación Seguimiento

LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE 25%

ETAPAS III y IV

< 75 años > 75 años

20%

QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

RC RP

LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE

Desfavorable

Radioterapia QUIOTERAPIA

Evaluación

Etapas localizadas I y II

QUIMIOTERAPIA

25 %

5 %

Evaluación

RC RP RC RP

CONTROL CONTROL

LINFOMA NO HODGKIN

Favorable

Abstención de

tratamiento

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�����

���������������������������������������������

Recaída

LINFOMA NO HODGKIN AGRESIVO 75%

45% 30% ETAPAS I y II

QUIMIOTERAPIA

Evaluación

QUIMIOTERAPIA

Evaluación

ETAPAS III y IV

RC RP o EE RC RP o EE

Control QUIMIOTERAPIA

Evaluación

RC RP o FR

Control Paliativo

Control QUIMIOTERAPIA

Evaluación

RC RP o FR

Control Paliativo

QUIMIOTERAPIA

RC RP o FR

Control Paliativo

Evaluación

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Page 44: Panda 2010

PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�LINFOMAS�EN�RECAÍDA�O�REFRACTARIOS:�

HODGKIN�Y�NO�HODGKIN�2010��

Dra.�María�Elena�Cabrera�C.�Encargada�de�Protocolo�

Jefe�Sección�Hematología�Hospital�Del�Salvador�

Prof.�Asociado�Facultad�de�Medicina�Universidad�de�Chile�

Ex�Coordinadora�Nacional�PANDA�Subcomisión�de�Linfomas�PANDA�MINSAL�

Presidente�de�la�Comisión�Dra.�M.�Elena�Cabrera,�Hematóloga�Jefe�sección�Hematología�H.�del�Salvador,�Dr.�Guillermo�Silva�Hematólogo�Unidad�de�Oncohematología�H.�San�Borja�Arriarán,�Dr.�Hernán�Rojas�hematólogo�Unidad�Oncohematología�H.�Sótero�del�Río,�Dra.�

Vivianne�Torres��Unidad�de�Oncohematología�H.Base�Osorno,�QF.�Alejandra�Barahona,�A.�Patológica�Dra.�Virginia�Martínez,�Enf.M.Lea�Derio�Unidad�de�Cáncer�MINSAL.�

�Previa� confirmación� de� la� recaída� por� biopsia,� reetapificación� y� consentimiento� informado,� las� personas� recibirán�hospitalizados�el�tratamiento�de�rescate�a�través�de�3�ciclos�del�esquema�ESHAP�y�3�ciclos�del�esquema�MINE,�que�se�administrarán� en� forma� alternada� (en� Linfoma� no� Hodgkin)� o� consecutiva� (en� Linfoma� de� Hodgkin),� siempre� que�cumplan� los� criterios� de� inclusión.� En� caso� de� paciente�menor� de� 40� años� debe� solicitarse� trasplante� autólogo� de�progenitores�hematopoyéticos,�posterior�al�2°�ciclo�ESHAP,�si�se�comprueba�remisión�de�la�enfermedad,�para�realizar�la�recolección�de�progenitores�después�del�tercero�o�cuarto�ciclo.��� El�tratamiento�debe�efectuarse�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.��� Todos�los�casos�con�acceso�venoso�complejo,�se�instalará�catéter�venoso�central�de�inserción�periférica�o�con�bolsillo�subcutáneo.�

� La�quimioterapia�se�debe�preparar�en�unidad�centralizada.��� La�radioterapia�se�realiza�en�los�centros�de�radioterapia�públicos�o�por�convenio.��CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN��1. “Performance�status”�PS�de�3�ó�más�(clasificación�grupo�ECOG).�2. Clearance�de�creatinina�inicial�inferior�a�40�ml/min.�3. Pacientes�que�presenten�patología�cardiaca�que�impida�la�hidratación�necesaria�para�el�uso�de�Cisplatino.�4. Pacientes�portadores�de�lesiones�neurológicas�que�se�puedan�agravar�con�el�uso�de�Cisplatino�y�Etoposido.��CONSIDERACIONES�ANTES�DE�ADMINISTRAR�ESQUEMA�ESHAP/MINE��Debe�considerarse�para�ambos�esquemas,�realizar�evaluación�y�tratamiento�odontológico.���

Hidratación� total�previa�de�3� litros�al�día�de�soluciones�parenterales�con�Suero�Glucosalino�de�aproximadamente�100�

cc/hora,�agregar�2�ampollas�de�Cloruro�de�Potasio�y�1�ampolla�de�Sulfato�de�Magnesio/lt.�En�caso�de�ESHAP,�colocar�20�

mg�de�Furosemida�al�iniciar�infusión�de�Cisplatino.�

Control�de�función�renal�previa�a�cada�ciclo�ESHAP,�con�exigencia�de:�

CI.�Creatinina�>�75�ml/min�,�100%�dosis��de�Cisplatino.�

CI.�Creatinina�menor�de�75�ml/min,�reducir�la�dosis�al�75%�de�Cisplatino.�

CI.�Creatinina�está�entre�41�y�45�ml/min,�reducir�la�dosis��al�50%�de�Cisplatino.�

CI.�Creatinina�es�inferior�a�40�ml/min,�suspender�el�Cisplatino.�

�����

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��

Esquema�ESHAP�3�ciclos,�1�cada�4�semanas�

Administración�Secuencia� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3),��

8�mg�más�1�amp.�de�betametasona�4�mg�

1�S.F.�50�ml�

EV,�30�min�previo�a�QT�

1�Metilprednisona�Succinato�Sódico��

500�mg/día� 1�al�4�S.�Fisiolog��250�ml�

EV,�60�mín.�Alternativa:� Betametasona�Sod.300�mg��IV�

2�

�Etoposido�NO�refrigerar��

�60mg/m2/día���

1�al�4�S.F.�

�500ml�(Conc<0,4mg/�ml)�

EV,�lento�60�a�90�min�Proteger�Luz�IRRITANTE�

3�Cisplatino�No�refrigerar�

��25mg/m2/día���

1�al�4.�

S.�F�ó��Glucosalino�

�������500�ml�

EV,�infusión�120�mín.��Proteger�de�luz��Para�estabilizar�la�solución�agregar�Clor.de�Sodio�1gr�por�c/250ml��Pasar�en�conexión�Y,�250�ml��Manitol�15�%�(tibio)�

4� Citarabina�*� 2g/m2����/día� 5�SG�5�%,�500�ml�

EV,�120�mín.�

�Balance�hídrico�a�la�hora�14:00,�20:00�y�08:00�horas,�diariamente.��� Realizar�antes�y�durante�la��administración�de�Cisplatino��Hidratación�total��de�3�litros�al�día�de�soluciones�parenterales�con�Suero�Glucosalino�de�aproximadamente�100�cc/hora,�agregar�2�ampollas�de�Cloruro�de�Potasio�y�1�ampolla�de�Sulfato�de�Magnesio/lt�y��mantener�balance�hídrico�diario.�Si�en�8�hrs,�diuresis�es�<�a�800�ml,�administrar�20�mg�de�furosemida�EV,�bolo.������� Registro�de�Volúmen�de�orina�en�24�horas.�� Ingesta�abundante�de�líquidos�(al�menos�2�litros�diarios)�� Régimen�liviano�cocido,�sin�fibras��� Extremar�cuidados�de�enfermería�con�relación�a�mucosa�bucal�y�nasal.��� Colocar�1�gota�de�colirio�de�corticoide�en�cada�ojo,�cada�2�horas,�durante�3�días.�(Fotofobia)��� Educación�por�enfermera,�sobre�hidratación�oral�permanente.��

�Esquema�MINE:�

3�ciclos,�1�cada�4�semanas�

Administración�Orden�administración�

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�

bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine��(5ͲHT3)�

8� mg� más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1�S.F.�50�ml�

E.V.,�30�min�previo�a�quimioterapia�

1�Mitoxantrona�NO�Refrigerar�

�10�mg/m2/día���

1��

S.�G.�5%�ó�S.F.��

250ml�

EV,�30�min.�Proteger�de�la�luz�IRRITANTE�

2�Etoposido�No�refrigerar��

80�mg/m2/día� 1�al�3�

Suero�Fisiológico�(Conc�<�0,4�mg�/�ml)��

EV,�lento�en�60�a�90�min�Proteger�de�la�luz�IRRITANTE��

3� Ifosfamida��1.33�g/m2/día���

1�al�3.�SG��5%��500�ml�

EV,�30Ͳ90�min.�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

Esquema�MINE:��

3�ciclos,�1�cada�4�semanas�

Administración�Orden�administración�

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

4� Mesna�(AM)� 1.33g/m2���/día� 1�al�3�SG5%�500�ml�

�EV,��en�60�min,��1�dosis:�a�la�hora�cero,�junto�con�Ifosfamida�2°�dosis:�a�las�4�h�de�la�Ifosfamida.�3�dosis:�a�las�8�h��de�la�Ifosfamida.�

ALTERNATIVAS:� � � � �

4� Mesna�(IV�+Oral)�

266mg/m2/día�(EV)�+�533mg/m2/día�(VO)�(2�dosis/día)�

1�al�3�S.G.�5%�250�ml�

EV,�administrar� simultáneo� con�Ifosfamida�Dosis�Oral:�Administrar�a�la�2ª�y�6ª�hora�de�iniciada�la�administración�de�Ifosfamida.�

5� Mesna�(Oral)�533�mg/m2/día�(3�dosis�/día)�

1�al�3� Ͳ�

VO�1ªdosis�2�h�antes�Ifosfamida�2ª�dosis�2�hrs�después�Ifosfamida�3ª�dosis�6�h�después�de�iniciada�la�administración�de�Ifosfamida.�

��� Balance�hídrico�cada�6�horas�14:00,�20:00�y�12�hrs��08:00�horas,�diariamente.��� Mantener�hidratación�de�al�menos�2�litros�diarios��de�S.�Glucosalino��mientras�dure�la�infusión�de�Ifosfamida.�

Se�debe�realizar�un�control�clínico�de�hemograma�en�el�día�14�de�cada�ciclo,�con�granulocitos�>�500�x�mm3�y�plaquetas�>�50.000�x�mm3.�

�Si�existe�neutropenia� febril�hospitalizar�en�Unidad�de� Inmunosuprimidos�y� tratar� según�protocolo�de�neutropenia.� Si�existe�neutropenia�sin� infección,�es�posible�controlar�ambulatoriamente,�con�medidas�de�aislamiento�domiciliario�con�educación�y�seguimiento�por�enfermera.��Los�ciclos�se�repetirán�cada�4�semanas,�en�forma�sucesiva.���Evaluación�de�la�respuesta:�Se�hará�después�de�tres�ciclos.�

A. Remisión�completa,�continuar�con�los�tres�últimos�ciclos�(ya�descritos).�B. Remisión�parcial,�evaluar�radioterapia�paliativa��C. Fracaso,�suspender�tratamiento�y�continuar�con�Cuidados�Paliativos.�D. Evaluar�posibilidad�de�trasplante�(ver�protocolo�respectivo),�si�hay�respuesta,�después�del�1º�ciclo�ESHAP.�

�LINFOMAS�INDOLENTES��Una�de�las�opciones�de�tratamiento�para�los�linfomas�indolentes�en�recaída�o�refractarios�a�esquemas�de�1º�línea�como�CHOPͲCOP,�es�el�uso�de�análogos�de�las�purinas�como�la�fludarabina.�Los�criterios�de�inclusión�para�el�uso�de�fludarabina:�

- <�60�años�- Ps�<2.�- Recaída�después�de�máximo�2�quimioterapias�previas.�

Criterios�de�exclusión:�- Refractariedad�a�quimioterapia�previa.�- Insuficiencia�renal�(creatinina�>2�veces�normal)��- Insuficiencia�hepática�(�bilirrubina�>2�veces�)�- RAN�<�1.5�x�mm3.�- Plaquetas�<�100.0�xmm3.�- Infección�activa�- Historia�`previa�de�anemia�hemolítica�autoinmune�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

- Transformación�histológica�a�linfoma�de�alto�grado.�- VIH�(+)�

��

Se�realizará�4Ͳ6�ciclos�cada�28�días�de:�

Administración�Orden�administración�

Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�

bloqueadores� de�los� receptores� 5� Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8� mg� más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1�al�3�S.F.�50�ml�

EV,�30�minutos�previo�Qt.�

1�Mitoxantrona*�NO�Refrigerar�

�10�mg/m2/día���

1�S.G.�5%�ó�

S.F.�250ml�

EV,�30�min.�Proteger�de�la�luz�IRRITANTE�

2�Fludarabina�NO�Refrigerar�

25�mg/m2��día� 1�al�3�

Suero�Fisiológico�o�

SG��5%�150�ml�

EV,�lento�en�1�hora.��IRRITANTE�

Alternativa:�Fludarabina�oral�

2’�Fludarabina��

40�mg/m2��día� 1�al�3� ͲͲͲͲͲͲ��Vía�oral��

�3��

Factor� estimulante�300�mcg�

1�amp�subct� 10�Ͳ�11� ͲͲͲͲͲͲͲ� Vía�subcutánea�

�4��

Cotrimoxazol�forte� 1�comprimido,�oral�Lunes�–�miércoles�y�

viernes�ͲͲͲͲͲͲ�

Desde� el� inicio� del� tratamiento�hasta� cumplir� un� año� de� la�administración�del�1°�ciclo.�

�Control�de�hemograma�al�15°�día.�*�Si�el�paciente�ha�recibido�dosis�de�antraciclinas�>500�mg/m2,�indicar�en�vez�de�la�mitoxantrona:������Los�ciclos�se�repiten�cada�28�días,�si�el�RAN��>�1.5�xmm3�y�plaquetas�>�100.0�xmm3.��Si�los�recuentos�son�menores,�control�en�1�semana�para�esperar�aumento�del�RAN�y�dar�la�dosis�completa.��Si�se�produce�neutropenia�severa�mantenida�con�fludarabina�+�mitoxantrona�o�fludarabina�+�ciclofosfamida,��se�puede�utilizar�la�fludarabina�sola,�durante�5�días,�en�vez�de�3�días.�En�caso�de�anemia�hemolítica�No�utilizar�fludarabina,�porque�puede�agravarla.��Evaluación�después�del�3º�ciclo:�

- Si�hay�respuesta,�es�decir,�reducción�de�las�masas�>�50%,�administrar�2�ciclos�más.���������Mínimo�4�y�máximo�6�ciclos.�- Si�no�hay�respuesta�(reducción�de�las�masas�palpables�<�50%),�suspender�el�tratamiento.�

Nota:�Hacer�profilaxis�de� infección�por�Pneumocistis� carinii�durante�el� tratamiento� y�hasta�1� año�desde�el� inicio�del�tratamiento,� con� cotrimoxazol� forte� 1� comprimido� lunes,�miércoles� y� viernes,� debido� a� la� inmunosupresión� celular�prolongada�que�produce�la�fludarabina.��SEGUIMIENTO�Ͳ�Control�clínico�con�hemograma�y�LDH,�cada�4�meses�el�1º�año.�Ͳ�Control�clínico�con�hemograma�y�LDH,�cada�6�meses�el�2º�al�5º�año.�Ͳ�Control�de�TAC�1�vez�al�año.�������

Ciclofosfamida 250 mg/m2 durante 3 días, endovenosa u oral.

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�Transplante�Autólogo�de�médula�ósea�(TAMO):�1.�Linfoma�de�Hodgkin�En� 2ª� remisión� completa.� La� sobrevida� libre� de� enfermedad� a� tres� años� es� de� � aproximadamente� 53%,� superior� a�tratamiento�con�quimioterapia�sola�(10%).�2.�Linfoma�no�Hodgkin�agresivo�En�2º� remisión�completa.�También�está�demostrado�que�el�TAMO�es�superior�a� la�quimioterapia�de� rescate�sola,�con�sobrevida�libre�de�enfermedad�de�46%�versus�12%.�Nota:�Ver�indicaciones�de�transplante�de�progenitores�hematopoyéticos.����

FLUJO�DE�DECISIONES����

Linfoma difuso células grandes estirpe B

CHOP/Radioterapia según protocolo PANDA

ESHAP/MINE 3/3 Si quimiosensible

Presentar a comisión TMO

Respuesta Completa (RC)

Observación

AUTO TRASPLANTE

Si 2º RC Recolección PH post 2º ESHAP Si RP o EE

Tratamiento Paliativo

Si mayor de 30 años o compromiso SNC o Médula

Ósea

ESHAP/MINE 3/3

Si RC

Observación

Si mayor de 30 años o compromiso SNC o

Médula ÓSEA

ESHAP/MINE 3/3

Recaída Si 30 años o menor, y ausencia

de compromiso de SNC y/o Médula Ósea al diagnóstico o

recaída, presentar a Comité de trasplante

Respuesta Parcial o Enfermedad Estable (RP o EE)

Page 50: Panda 2010

PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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regimen�in�refractary�and�relapsing�lymphomas:�a�4�year�follow�up�study.�J�Clin�Oncol�1994;12:1169Ͳ76.�2. Rodriguez�MA,�Cabanillas�FC,�Velásquez�W,�Hagemeister�FB,�McLaughlin�P,�Swan�F,�et�al.�Results�of�a�salvage�treatment�program�

for�relapsing�lymphoma:�MINE�consolidated�with�ESHAP.�J�Clin�Oncol�1995;�13:�1734Ͳ41.�3. RodriguezͲMonge� EJ,� Cabanillas� F.� Long� term� followͲup� of� platinumͲbased� lymphoma� salvage� regimens.� The�MD� Anderson�

CÁNCER�Center�experience.�Hematol�Oncol�Clin�North�Am.�1997;11:�937Ͳ47.�4. Aparicio�J,�Segura�A,�Garcera�S,�Oltra�A,�Santaballa�A,�Yuste�A,�et�al.�ESHAP� is�an�active�regimen�for�relapsing�Hodgkin’s�disease.�

Ann�Oncol�1999;�10:593Ͳ5�5. McLaughlin�P,�Hagemeister�FB,�Romaguera�JE,�Sarris�AH,�Pate�O,�Younes�A,�et�al.�Fludarabine,�mitoxantrone,�and�dexamethasone:�

an�effective�new�regimen�for�indolent�lymphoma.�J�Clin�Oncol�1996;�14:�1262Ͳ8.�6. Zinzani�PL,�Bendandi�M,�Magagnoli�M,�Gherlinzoni�F,�Merla�E,�Tura�S.�FludarabineͲmitoxantrone�combination�containing�regimen�

in�recurrent�lowͲgradenonͲHodgkin’s�lymphoma.�Ann�Oncol1997;8:379Ͳ83.�7. Santini�G,�Nati�S,�Spriano�M,�Gallamini�A,�Pierluigi�D,�Congiu�AM,�et�al.�Fludarabine�in�combination�with�cyclophosphamide�or�with�

cyclophosphamide�plus�mitoxantrone�for�relapsed�or�refractory�lowͲgrade�nonͲHodgkin�lymphoma.�Haematologica�2001;�86:�282Ͳ6.�

8. Seymour� JF,�Grigg�AP,�Szer� J,�Fox�RM.� �Fludarabine�and�mitoxantrone:�effective�and�well� tolerated�salvage� therapy� in� relapsed�indolent�lymphoproliferative�disorders.�Ann�Oncol�2001;�12:�1455Ͳ60.�

9. Klase�RJ,�Meyer�RM,�Shustik�C,�Sawka�CA,�Smith�A,�Guevin�R,�et�al.�Randomized�phase�III�study�of�fludarabine�phosphate�versus�cyclophosphamide,�vincristine�and�prednisone� in�patients�with�recurrent� lowͲgrade�nonͲHodgkin’s� lymphoma�previously�treated�with�alkylating�agent�or�alkylatorͲcontaining�regimen.�J�Clin�Oncol�2002;�20:�4649Ͳ54.�

10. Tam�CS,�Wolf�MM,�Januszewicz�EH,�Prince�HM,�Westerman�D,�Seymour�JF.�Fludarabine�and�cyclophosphamide�using�attenuated�dose�schedule�is�a�highly�effective�regimen�for�patients�with�indolent�lymphoid�malignancies.�Cancer�2004;�100:2181Ͳ9.���

11. Forstpointner� �R,�Hanel�A,�Repp�R,�Hermann�S,�Metzner�B,�Pott�C,�et�al.�Increased�responce�rate�with�rituximab� in�relapsed�and�refractary� follicular� and�mantle� cell� lymphomasͲ� results�of� a� randomized� study�of� the�German� LowͲGrade� � � Lymphoma� Study�Group.�Dtsch�Med�Wochenschr.�2002:�127:�2253Ͳ8.�

�������������������������

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

�PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�

LEUCEMIA�LINFOBLÁSTICA�AGUDA�INTENSIFICADA��PARA�ADULTOS�MENORES�DE�30�AÑOS�

2010�Dra.�Carolina�Guerra��

Hematóloga�Encargada�del�protocolo�

Hospital�del�Salvador�

�Comisión�Leucemias�Agudas�2008�

Dra.�Carolina�Guerra,�Dra.�Bárbara�Puga,�Dra.Vivianne�Lois,��Dra.�Karina�Peña,��QF.�Alejandra�Barahona,�Enf.�M.�Lea�Derio,�Unidad�de�Cáncer�MINSAL�

Revisores�20�de�junio�2008Ͳ2010�Comisión�hematólogos�PANDA,�Dra.�M.�Elena�Cabrera,�Dra.�Bárbara�Puga,�Dra.Vivianne�Lois,��Dra.�Karina�Peña,�Dr.�Hernán�García,�Dr�Álvaro�Pizarro;�Dr.�Hernán�Rojas,�Dr.�Denis�Suárez�QF.�Alejandra�Barahona,�Dra.�Soledad�Undurraga,�Dra.�Carolina�Guerra,�Enf.�M.�Lea�

Derio,�Unidad�de�Cáncer�MINSAL�

Revisores�consenso�julio�2010��Dra.�Bárbara�Puga,�Dra.Vivianne�Lois,��Dra.�Carmen�Gloria�Vergara,�Dr�Álvaro�Pizarro;�Dr.�Hernán�Rojas,�Dr.�Denis�Suárez��Dra.�Soledad�Undurraga,�Dra.�Berta�Cerda,�Dra.�Carmen�Cao,�Dr.�Augusto�Aspillaga,�QF.�Alejandra�Barahona�Enf.�M.�Lea�Derio,�Unidad�de�Cáncer�

MINSAL�

��

ALGORITMO�DE�SOSPECHA�Ͳ�DERIVACIÓN�DE�LEUCEMIAS�������

��������������1. INTRODUCCIÓN��La� leucemia�Linfoblástica�Aguda�(LLA)�es�una�enfermedad� infrecuente�con�una� incidencia�aproximada�de�1,2�x�100.000�hbt/año.�Constituye�10%�de� todas� las�neoplasias�hematológicas�y�corresponde�al�20Ͳ30%�de� las� leucemias�agudas�del�adulto.��El�pronóstico�de� la�LLA�esta�asociado�a�características�del�huésped�y�de� la�enfermedad.�La�edad�es�uno�de� los�factores�independientes� �de�mayor� importancia�en�el�pronóstico�de�niños�y�adultos.�Mientras�en�niños� la�curación� llega�al�70� Ͳ�

IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

DERIVACIÓN A NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO - INTERNISTA

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO

Sospecha fundada, DERIVA Descarta

Estudio de leucemia CENTRO PANDA

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80%,�en�adultos�los�resultados�son�más�modestos,�con�sobrevida�global�de�30Ͳ40%��y�menor�al�10%�en�mayores��de�60�años.� � Esto� se� explica� por� un� incremento� de� subtipos� desfavorables,� disminución� de� la� tolerancia� a� quimioterapia�intensiva�y�mayor�resistencia�a�las�drogas.�Otros� factores� que� se� relacionan� con� pronóstico� adverso,� son� el� recuento� leucocitario� al� diagnóstico,� con� un� limite�arbitrario�>�30.000�en�LLA�–B�y�>�100.000�en�LLA�–T,� �LLA�pro�B,� �alteraciones�citogenéticas�de�mal�pronóstico,�como�t(9;22),�cuya�frecuencia�alcanza�el�50%�en�mayores�de�50�años,�la�sensibilidad�a�corticoides,�como�la�respuesta�el�día�8�de�prednisona�y�la�médula�ósea��el�día�15�(respondedores�rápidos�o�lentos).��En�el�año�2000,�se�inició�el�Protocolo�BFM�modificado,�con�la�intención�de�mejorar�la�sobrevida�respecto�del�Protocolo�PANDA� 88.� En� el� año� 2005� se� realizó� una� evaluación,� comparando� ambos� protocolos.� � Hasta� esta� fecha� se� había�incorporado�236�pacientes�cuya�distribución�por�centro�se�muestra�en�la�tabla�Nº1.���

Tabla�1�Distribución�por�centro�de�pacientes�tratados�con�protocolo�BFM�modificado�

PANDA�2000Ͳ2004�������������������La�edad�media�fue�35�años,��con�53%�sexo�masculino�y�un�10%�presentaba�compromiso�de�sistema�nervioso�central�al�momento� del� diagnóstico.� Respecto� del� inmunofenotipo,� 45%� presentaba� una� LLA� común� y� la� citogenética,� 27%�alteraciones�desfavorables.�Por�tanto,�la�LLA�en�Chile�afecta�a�un�grupo�de�adultos�jóvenes.���

Grafico�1�Distribución�del�inmunofenotipo�y�citogenética�de�234�pacientes�con�LLA,�PANDA�2000Ͳ2004�

����������

Hospital Nº pacientes %Juan Noé 3 1,27Van Buren 8 3,39Gustavo Fricke 8 3,39San Juan de Dios 25 10,59San Borja Arriaran 13 5,51Del Salvador 49 20,76Barros Luco 25 10,59Sotero del Rio 44 18,64Talca 18 7,63G. Benavente 15 6,36Temuco 1 0,42Valdivia 20 8,47Osorno 7 2,97Total 236 100

Favorable4%

Intermedia46%

desfavorable27%

no analizable23%

Pre-B11%

Comun45%Pro-B

12%

Cel-T10%

Bifenotipicas4%

Sin18%

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���2. RESULTADOS�PROTOCOLOS�PANDA�88�Y�TIPO�BFM�99��Al�comparar�los�resultados�del�protocolo�PANDA�88�(1988Ͳ1999)�y�el�protocolo�BFM�modificado�(2000Ͳ2004),�se�observó�mejoría�de�la�tasa�de�remisión�completa,�62%�vs��73%,�respectivamente.��Esta�puede�explicarse�por�una�disminución�de�la�mortalidad�en� inducción,�de�24%�vs�12%� (p<0,01)� (Tabla2),�consecuencia�del�uso�estandarizado�de�un�protocolo�de�neutropenia�febril��de�alto�riesgo,�que�se�inició�el�año�2000,�y�se�aplicó�en���todos�los�centros�del�país.���La� sobrevida� libre� de� eventos� (SLE)� y� sobrevida� global� (SG)� a� 5� años� del� protocolo� PANDA� 88� fue� 18%� y� 25%�respectivamente,�mientras�que�para�el�Protocolo�BFM�modificado�fue�23�%��y�36%,�respectivamente.�(Grafico�1).��

Grafico�1�Sobrevida�global�y�sobrevida�libre�de�eventos,�comparando�Protocolo�PANDA�88�y�BFM�modificado.�

Sobre vida Global

• Por TratamientoKaplan-Meier survival estimates, by tto

analysis time0 50 100 150 200

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

tto 0

tto 1

meses

%

Sobre vida Libre de Enfermedad

• Por TratamientoKaplan-Meier survival estimates, by tto

analysis time0 50 100 150 200

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

tto 0

tto 1

meses

%

��El� análisis� de� estos� resultados� demostró� que� aunque� hubo�mejoría� en� la� sobrevida,� no� significativa,� en� el� segundo�protocolo,�todavía�es�insuficiente,�si�consideramos�que�debiera�alcanzar�niveles�de�40%�con�quimioterapia�exclusiva.��Por�este�motivo,�en�Junio�2006,�se�realizó�un�taller�de�consenso,�para�decidir�un�cambio�de�esquema�terapéutico,�con�la�participación� de� la� Sociedad� Chilena� de� Hematología,� la�Unidad� de� Cáncer� de� la� Subsecretaría� de� Salud� Pública� del�Ministerio�de�Salud,�el�Programa�de�Cáncer� Infantil�PINDA,�el�Programa�de�Cáncer�de�adultos�PANDA�y�encargados�de�leucemia� aguda.� Diferentes� estudios� han� demostrado� que� los� adolescentes� y� adultos� jóvenes� obtienen� � mejores�resultados�si�son�tratados�por�grupos�pediátricos,�en�comparación�con�aquellos�tratados�por�grupos�médicos�adultos,�con�SLE�a�5�años��de�65%�vs�45%,�respectivamente.���El� protocolo� del� Children`s� Oncology� Group:� AALL0232,� � � para� pacientes� de� alto� riesgo� con� LLA� de�precursores�B,��entre�1Ͳ30�años�de�edad�(similar�al�BFM�modificado)�mostró�una�SLE�a�5�años�de�78%.��Con�el�objeto�de�mejorar�los�resultados�en�pacientes�jóvenes,�se�plantea�el�uso�de�un�nuevo�protocolo�terapéutico,�en�los�menores� de� 30� años,� basado� en� el� � protocolo� del� Children`s�Oncology� Group:� AALL0232,� � que� considera� el� uso� de�dexametasona�en� la� inducción,� la�adición�de� intensificaciones�tempranas�y� �tardías� �y� �el�uso�de�metrotexato�2�gr�/�m2,��que�ha�demostrado�ser�efectivo�en�la�prevención�de�la�recaída�en�SNC.���Los�pacientes�mayores�de�30�años�seguirán�tratándose�con�el�protocolo�tipo��BFM�modificado�iniciado�el�año�1999.�La�leucemia�linfoblástica�aguda�de�estirpe�T,�se�tratará�con�el�protocolo�de�LLA�de�rescate,�basado�en�el�protocolo�infantil.��La�revisiós�de�los�resultados�de�los�primeros�22�casos�tratados�con�este�protocolo�LLA�15Ͳ30�a�nivel�nacional,�se�observa�un� impacto� altamente� significativo� en� relación� a� los� resultados� de� los� protocolos� anteriores� ,� con� un� porcentaje� de�remisión�completa�de�97%,�mortalidad�precoz�de�3%�,�sobrevida�libre�de�recaída�a�dos�a�ños�de�86%�y�sobrevida�global�a�2�años�de�87%.��

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Al�comparar�estos�resultados�con�aquellos�observados�en�los�pacientes�menores�de�30�años�tratados�con�los�esuqemas�terapéuticos�en�uso�anteriormente,�observamos�una�diferencia�altamente�significativa,�que�se�muestra�en�la�tabla�N°���������������������Tabla�N°��������������������Resultados�observados�en�Leucemia�linfoblástica�Aguda�e�pacientes�entre�15�y�30�años,��������������������según�los�diferentes�esquemas�terapéuticos�utilizados�por�el�PANDA��

� PANDA�88�(1992Ͳ2002)�

BFM�modificado�(2003Ͳ2007)�

LLA�15Ͳ30�(2007Ͳ2009)�

RC%� 86� 85� 97�

MP�%� 5� 12� 3�

SLR�a�2años%� 57� 45� 86�

SG�a�2años�%� 39� 48� 87�

�Esta�misma�evidente�mejoría� se�observa�en� las� curvas�de� sobrevida,� las�que�deben� ser�actualizadas�una�vez�exista�mayor�tiempo�de�seguimiento�y�número�de�casos.���

3.�� PROTOCOLO�PANDA�2008�PARA�LLA�DE�PRECURSORES�B�EN�MENORES�DE�30�AÑOS.� ��3.1.� OBJETIVOS�

Mejorar�la�duración�de�la�remisión�y�la�sobrevida,�intensificando�la�quimioterapia�en�los�menores�de�30�años,�con�diagnóstico�de�leucemia�linfoblástica�aguda�de�precursores�B.��

3.2. DEFINICIONES�• El�protocolo�I�fase�1�se�llamará�Inducción.�• El�protocolo�I�fase�2�se�llamará�Consolidación.�• El�protocolo�M��se�llamará�Mantención�interina�I.�• El�protocolo�II�se�llamará�Intensificación�tardía�I.�• El�protocolo�Mantención�Interina�II��e�Intensificación�tardía�II�que�no�están�incluidos�en�el�Protocolo�BFM�

modificado,�se�agregan�de�acuerdo�a�la�sensibilidad�a�la�quimioterapia�

Sobrevida libre de recaída histórica en LLA < 30 años PANDA 1992-2009

57%

7%45%

86%

00,20,40,60,8

11,2

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99

meses

PANDA 88 (1992-02)BFM (2003-07)LLA 15-30 (2007-09)

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

• La�evaluación�de�la�médula�ósea�el�día�15�y�29�del�inicio�de�la�quimioterapia,�se�expresará�con�una�letra�M�y�un�número�latino,�según�el�porcentaje�de�blastos�en�el�mielograma:��

M1:��<�5%������blastos�� �������������������������� M2:�5�Ͳ�25%��blastos����������������������������������������� M3:�>�25%����blastos��

• Se�denominará�con�la�sigla�SNC�más�un�dígito�al�compromiso�de�sistema�nervioso�central:���� � � SNC1�:�ausencia�de�blastos�en�LCR,�independiente�del�numero�de�glóbulos�blancos������������������������������������� SNC3�:�>�5�blastos�en�LCR��y/o�síntomas�clínicos�de�infiltración�del�SNC��

• Respondedores�rápidos�(RR):�médula�ósea��M1�el�día�15.�• Respondedores�lentos�(RL):���médula�ósea��M2ͲM3�el�día�15.�• Falla�de�la�inducción:��������������M3�el�día�29.�

��

3.3. MODIFICACIONES�RESPECTO�AL�PROTOCOLO�PREVIO�Se�aumenta�las�dosis�de�vincristina�y�asparraginasa.��Se�aumenta��la�dosis�de�metotrexato�en�la�mantención�interina�de�1�a�2�g/m2�

x Todos�los�pacientes�recibirán�inducción,�consolidación,�mantención�interina�I�e�intensificación�tardía�I.���

x Los�pacientes� respondedores� lentos� (RL)� recibirán�además�un� ciclo�de�mantención� interina� II� (con�dosis�escalada�de�metotrexato)�y�un�ciclo�de�intensificación�tardía�II�(igual�a�intensificación�tardía�I).�

x Durante� la�mantención,� los�pacientes� recibirán�pulsos�de�Vincristina�y�dexametasona�5�días/mes�y�MTX��intratecal�cada�3�meses,�además�de�aumentar�la�dosis�de�mercaptopurina.�

x Se�prolonga� la�fase�de�mantención�para� los�varones�a�tres�años�y�para� las�mujeres�se�mantiene�en�dos�años.��

x Se� indica� radioterapia� craneal� terapéutica� a� los� pacientes� con� SNC3� durante� la� segunda�intensificación� tardía.� No� se� realiza� radioterapia� profiláctica.� Se� indica� radioterapia� testicular� a� los�pacientes�con�compromiso�testicular�al�diagnóstico,�a�realizarse�en�la�fase�de�consolidación.�

��4. SELECCIÓN�DE�PACIENTES��CRITERIOS�DE�INCLUSIÓN�

� Certificación�diagnóstica�con�hemograma,�mielograma�e�inmunofenotipo�por�citometría�de�flujo.�� Pacientes�15Ͳ30�años�(menores�de�31�años)�� Estado�general�compatible�para�tratamiento�oncológico�intensivo.��� Consentimiento�informado�

�CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN�

� Paciente�>�o�=�31�años�� LLAͲ�B�madura�(tratamiento�según�protocolo�de�linfoma�de�células�pequeñas�no�hendidas�o�Burkitt).�� LLA�–�T�de�cualquier�edad.�� Concomitancia� con� patología� que� contraindique� quimioterapia� intensiva:� insuficiencia� renal� crónica,�

cirrosis�hepática,�insuficiencia�cardiaca�con�fracción�de�eyección�<�50%,�limitación�crónica�del�flujo�aéreo�con�insuficiencia�respiratoria.�

� VIH�(+).�� Trastorno�psiquiátrico�severo�certificado�por�especialista.�

�SITUACIONES�QUE�DEBEN�SER�DISCUTIDAS�CASO�A�CASO��EN�COMITÉ�DE�ÉTICA�

� Concomitancia�con�otra�neoplasia.�� Paciente�testigo�de�Jehová�debe�ser�evaluado�además�por�Jefatura�de�Servicio�y�Abogado�del�centro,�para�

definir�conducta�terapéutica�de�acuerdo�con�paciente�y�familia.��� Embarazo.�

����

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5. DIAGNÓSTICO��ESTUDIO�INICIAL�(sólo�en�centros�PANDA)��

� Hemograma�con�fórmula�leucocitaria�y�recuento�de�plaquetas.�� Mielograma�y/o�biopsia�de�médula�ósea�si�el�primero�es�frustro.�� Inmunofenotipo�por�citometría�de�flujo.�� Cariograma�(estudio�citogenético).�� PCR�para�determinadas�traslocaciones.�� Estudio�de�hemostasis:�tiempo�de�protrombina�(TP),�tiempo�de�tromboplastina�(TTPK),�fibrinógeno.�� Perfil�bioquímico�con�estudio�de�función�renal�y�hepática.�� Radiografía�de�tórax�AP�y�lateral.�TAC�de�tórax�en�pacientes�con�patología�pulmonar�previa.�� Si�el�paciente�ingresa�febril:��protocolo�de�neutropenia�febril.�� Ecocardiograma�doppler�a�pacientes���con�factores�de�riesgo�cardiovascular�o�sospecha�de�cardiopatía.�� Exámenes�específicos�según�cada�caso.�� Evaluación�odontológica�� Estudio�de�marcadores�virales�(VHB,�VHC,�HIV,�VDRL,�HTVL�I,�chagas�y�toxoplasma)�

��6. BASES��DE�ESTRATIFICACIÓN�Y�GRUPOS�DE�RIESGO��Los�pacientes�de�estratificarán�de�acuerdo�al�mielograma�del�día�15.�Se�dividirán�en�2�grupos:�

� �a)� Grupo� con� Respuesta� rápida� (RR):� médula� M1� el� día� 15� de� la� inducción.� Recibirán� consolidación,�

mantención�interina�I,�Intensificación�tardía�I�y�mantención.�b)� Grupo� con� Respuesta� lenta� (RL):�médula� �M2ͲM3� el� día� 15� de� la� inducción.� Recibirán� consolidación,�

mantención� interina� I,� Intensificación� tardía� I,� mantención� interina� II,� Intensificación� tardía� II� y�mantención.��

��7. PLAN�DE�TRATAMIENTO��

� Todo�paciente�debe� ser�hospitalizado�en�una�Unidad�de�Aislamiento�para�pacientes� inmunosuprimidos�oncológicos,�de�un�centro�hospitalario�acreditado�para�el�tratamiento�de�leucemias�agudas�por�PANDA.�

� El�tratamiento�debe�efectuarse�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.��� Para�la�quimioterapia�el�100�%�de�los�pacientes�se�hospitaliza.�� La�quimioterapia�se�debe�preparar�en�unidad�centralizada.��� La�radioterapia�se�realiza�en�los�centros�de�radioterapia�públicos�o�por�convenio.�� Catéter�subcutáneo�de�inserción�periférica�o�con�bolsillo�subcutáneo:�Evaluar�su�instalación�al�finalizar�la�

inducción,�con�el�paciente�afebril,�plaquetas�>100.000�xmm3�y�RAN�>�500�x�mm3.�� �

I. El�tratamiento�consistirá�en�:�� Inducción.�Todos.��� Consolidación.�Todos.�Según�resultado�de�mielograma�día�15�se�clasificarán�en:�o � Respuesta�rápida�(RR)�o�o � Respuesta�lenta���(RL)�

� Protocolo�MI�I,��para�ambos�grupos�de�respuesta.�� Intensificación�tardía�I,�para�ambos�grupos�de�respuesta.�� Protocolo�MI�II:�solo�para�RL.�� Intensificación�tardía�II,�solo�para�RL.�� Mantención.�Todos.�� Radioterapia� terapéutica� para� pacientes� SNC3� y� Radioterapia� testicular� para� pacientes� con�

compromiso�testicular.�����

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

�Plan�de�tratamiento�

��������������������������������������������� � � � ����� � � � � � � � � � � �� � �� � � � � � �������� � � �� �� � � � � � � � �� ���������� ���������

7.�1.��INDUCCIÓN�(DÍA�1�AL�29)�� �

Todos�los�pacientes�reciben�la�misma�inducción.��El�mielograma�del�día�15�separará�los�pacientes�con�respuesta�rápida�o�lenta.�Los�pacientes�con�recuento�de�leucocitos�>�50.000�xmm3�pueden�recibir�prednisona�40�mg/m2�día�por�2Ͳ3�días,�previo�al�inicio�de�la�inducción.�Si�reciben�más�de�48�hrs�sin�caída�de�los�leucocitos�se�asignarán�a�la�rama�de�respondedores�lentos.�

�� Hidratación� �diaria�día�1�al�8�con�2400Ͳ�3000�ml/m2/día,�para�tener�una�diuresis�>�100�ml/m2/hora,�hasta�

que�los�blastos�periféricos�se�hayan�reducido�<�1000�blastos�en�sangre�periférica.�Control�hemograma,�ELP,�creatinina,�uricemia,�transaminasas,�fósforo�y�calcio�diario.�

� Alcalinizar� la� orina� con� bicarbonato� de� sodio,� 20Ͳ40�mEq/l� ev,� con� producto� calcioͲfosforo� <� 40,� � para�mantener�pH�urinario�entre�6.5�y�7.5.��

� Iniciar�allopurinol�300�mg/M2/día�dividido�en�3�dosis�y�continuar�hasta�que�los�blastos�periféricos�se�hayan�reducido.�

�������

Respondedor rápido (RR) M1 día 15

Respondedor lento (RL)

M2 ó M3 día 15

Sale de protocolo

Consolidación Consolidación

Protocolo MI I Protocolo MI I

Intensificación tardía I

Mantención

Intensificación tardía I

Protocolo MI II

Intensificación tardía II

Mantención

Inducción MO día 15

M1 día 29

M3 día 29

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

�INDUCCIÓN��(para�todos�los�pacientes�con�criterios�de�inclusión�y�ausencia�de�criterios�de�exclusión)��

Orden��de�administración���

medicamento� Dosis�Día�de�

administración�

Vía�� Observaciones��

0�Metotrexato��Citarabina�Betametasona�

15�mg�50�mg�4�mg�

Día�8�y�29�

IT�

*�Ex.�LCR�para� �citología�y�químico� en� cada� dosis� de�QT� � intratecal,� si� existe�compromiso� SNC� ver�apéndice�Nº1.�SNC�3�QT�IT�adicional�día�15�y�22.�

1� Dexametasona��10�

mg/m2/día��

�1al�14�

�VO�

75%�de� la�dosis�a� las�8:00�y�25%�a�las�17:00�

3� Vincristina�

1,5�mg/m2/día�(dosis�máx�2�

mg)�

1,�8,15,22� EV�

S.F.�50�ml��10’�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.�

4� Daunorrubicina�25�

mg/m2/día�1,�8,15,22� EV���

G�5�%�o�S.F.�250�ml��en�60’�Proteger�de�la�luz.�VESICANTE�

5�LͲasparaginasa�**���

6000U/m2����

15,�17,�19,�22,�24,�26�y�29���

IM�SG��5%�o�S.F.250�ml�ó�2�IM��estricto�Rotar�sitio.��

�*Después� de� la� administración� de� quimioterapia� intratecal,� hacer� rotar� al� paciente� decúbito� lateral,� prono,� supino� y�Trendelemburg.��

�� Mielograma�día�15�a�todos�los�pacientes.��

�Mielograma�día�15,�permite�dividir� los�pacientes�en�2�grupos�de� riesgo,� según� la�presencia�de�<�5%�o�>�5�%�blastos.�En�caso�de�duda�de�su� interpretación,�se�sugiere�enviar� frotis�y�muestra�de�médula�ósea�con�EDTA�al�Laboratorio�de�Citometría�de�flujo�del�Hospital�del�Salvador,�para�apoyar�ela�evaluación,�ya�sea�con�morfología�o�citometría�en�casos�dudosos.�En�caso�de�<5%�blastos,�se� incluirá�en�grupo�de�respuesta�rápida�y�continuará�al�terminar� la� inducción,�con�el�plan�de�RR.�Si�hay�>5%�blastos,�se�incluirá�en�el�grupo�de�respuesta�lenta,�y�continuará�al�terminar�la�inducción,�con�el�plan�de�RL�

��

Blastos�día�15� Grupo�de�riesgo� Plan�QT�

�M1<5%�

�Respuesta�rápida�

Consolidación�Protocolo�MI�I�

Intensificación�tardía�I�Mantención�

�M2�>5%�

�Repuesta�lenta�

Consolidación�I�Protocolo�MI�I�

Intensificación�tardía�I�Protocolo�MI�II�

Intensificación�tardía�II�Mantención�

�**Uso�de�Asparraginasa:�Debe�ser�administrada�12�horas�después�de�la�vincristina,�para�dar�tiempo�a�la�metabolización�hepática�de�esta.�

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Efectuar�prueba�de�sensibilidad�antes�de�cada�administración�de�asparraginasa.�(no�existe�consenso�al�respecto)�

�Preparación�de�test�de�sensibilidad:��Ͳ�Debe�ser�preparada�en�forma�centralizada.�Ͳ�Dosis�de�prueba�de�10�U�de�Asparraginasa,�0,1�ml,�en�jeringa�de�insulina�vía�intradérmica�Ͳ�Mantener��al�paciente�en�observación��durante�60�minutos.��Ͳ�Si�aparece�una�pápula�mayor�o�igual�a�10�mm,�el�test�se�considera�positivo.�En�este�caso�se�contraindica�el�uso�de�la�Asparraginasa.�Ͳ�Un�test�negativo�no�descarta�la�posibilidad�de�una�reacción�alérgica�por�lo�que�se�debe�observar�al�paciente�por�4�horas�después�de�cada�administración�de�Asparraginasa.�

�Una� vez� iniciado� su�uso� se�debe�monitorizar� semanalmente� al�paciente� con�PT,� TTPK,� fibrinógeno,� glicemia,�trigliceridemia,�amilasemia�y�lipasemia.�En�caso�de�alteración,�control�bisemanal�clínico�y�con�laboratorio.�Se�recomienda�suspender�su�uso�en:�

- pancreatitis�aguda�severa�- reacción�alérgica�de�cualquier�tipo�(cambiar�a�PEG�Asparraginasa)�- cetoacidosis�diabética�- hipertrigliceridemia�>1.000.�- trombosis�o�hemorragia�secundaria�a�asparraginasa�

�No�suspender�su�uso�en:�

- diabetes�mellitus:�control�con�insulina�cristalina�y/o�NPH�hasta�que�ésta�desaparece.��

Todo�paciente�en�tratamiento�con�dexametasona�se�controlará�con�hemoglucotest�cada�8�horas,�con�refuerzos�de�insulina�cristalina�para�mantener�glicemias�menores�o�iguales�a�100�mg/dl.��Mielograma�día��29�Evaluación�de�la�respuesta.�Remisión�completa:�médula�M1�(<�5%�de�blastos)��Fracaso�de�la�inducción:�médula�M3�presencia�de�>�25%�de�blastos�en�médula�ósea�el�día�29�de�la�inducción.�Este�paciente�queda�fuera�de�protocolo�debiendo�pasar�a�tratamiento�paliativo.�Respuesta�parcial:�médula�M2�presencia�de�>�5%�y�<�25%�de�blastos.��En�los��pacientes�con�M2�al�día�29�de�la�inducción�se�realizarán�dos�semanas�más�de�inducción�y��luego�continuará�con�esquema�de�RL��

��

7.2.��REINDUCCIÓN�(en�pacientes�con�médula�M2�en�día�29)�

�Orden��de�

administración���

medicamento� Dosis�Día�de�

administración�Vía�� Observaciones��

1� Dexametasona��10�mg/m2/día��

1�al�7� VO�75%�de�la�dosis�a�las�8:00�y�25%�a�las�17:00�

3� Vincristina�

1,5�mg/m2/día�(dosis�máx�2�mg)�

1�y�8� EV�

S.F.�50�ml��10’�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.�

4� Daunorrubicina�25�mg/m2/día�

1� EV���

G�5�%�o�S.F.�250�ml��en�60’�Proteger�de�la�luz.�VESICANTE�

5�LͲasparaginasa�**�

6000u/m2�U��

1,�3�y�5� IM�SG��5%�o�S.F.250�ml�ó�2�IM��estricto�Rotar�sitio.��

��

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

Evaluación�de�la�respuesta�día�43�(solo�para�pacientes�con�M2�al�día�29)��Repetir�mielograma�terminada�las�dos�semanas�adicionales�de�inducción�� M1�continuar�con�protocolo�de�tratamiento�RL.�� M2�ó��M3�sale�de�protocolo:�fracaso�de�la�inducción.���

Profilaxis�de�pneumocistis�Jeruveccii��Cotrimoxazol� forte�1� comp� �3� veces�por� semana� (Lunes,�Miércoles,�Viernes),�desde�día�22�hasta� terminar� la�mantención.��

7.3.� CONSOLIDACIÓN���

Se�inicia�después�que�el�paciente�ha�recuperado�la�neutropenia,�una�semana�después�de�terminada�la�inducción,�en�el�día�36.��Requisitos�para�iniciarla.�

- Buen�estado�general�(PS/IK�>��80%)�- Ausencia�de�infección�severa�- Hemograma�con�al�menos:�

Leucocitos�>�2.000�x�mm3l�RAN�� ����>750�x�mm3�Plaquetas��>�75.000�x�mm3��

Consolidación�para�todos�los�pacientes�Los�pacientes�con�compromiso�testicular�al�diagnóstico�deberán�recibir�radioterapia�testicular�con�2400cgray�en�12�sesiones�de�200cg.�La�radioterapia�debe�completarse�antes�del�final�de�esta�fase.�

Secuencia� Medicamentos� Dosis� Día(s)� Vía�� Observaciones��

0�Metotrexato��Citarabina�Betametasona�

15�mg�50�mg�4�mg�

1�,8,15*,22*�������

IT�

*� Ex.� LCR� para� � citología� y�químico�en�cada�dosis�de�QT��intratecal.� *Nº1OMITIR� DIA�15�Y�22�EN�SNC3�

2� 6ͲMercaptopurina� 60�mg/m2/día�1Ͳ14�y�29Ͳ42

�VO�

A��las�19�:00��(420�mg�/m2/semanales)�

3� Ciclofosfamida**�1000�mg/m2/día�

1�y�29� EV�En�SF�o�SG�5%�500�ml,�en�30�min.�

4� Citarabina�*�75g/m2/día�por�4�días�cada�vez�

1Ͳ4��8Ͳ11�29Ͳ32���36Ͳ39��

EV�En�SG�5�%�500�ml,�60�mín.�

5��

Vincristina�

1,5�mg/m2/día�(dosis�máx�2�mg)�

15,22,43�y�50�

EV�

S.F.�50�ml��10’�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.�

6�LͲasparaginasa��(PEG)��

6000U/M2�15�,17,19y�43,45,47��

EV�ó�IM�

SG��5%�o�S.F.250�ml�ó�2�IM��estricto�Rotar�sitio.�

�*Uso�de�Citarabina�en�bolos�diarios:�

��Si�cumpliéndose�estos�requisitos�el�RAN�es�menor�de�750�x�mm3�debe�usarse��Factor�estimulante�de�colonias�300�mcg�SC��(GͲCSF)�hasta�lograr�RAN�>�de�1000�x�mm3.��Se� recomienda�no� interrumpir�el�block�de�AraC�de�4�días,�una� vez� iniciado.� Si�es�necesario� suspender,�debe�discontinuarse�también�la�mercaptopurina,�por�período�similar,�completando�la�dosis�acumulativa�planificada�de�1.680�mg/m2�(28�x�60�mg/m2)�en�forma�posterior.��

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

**�Requisitos�para�iniciar�2ª�dosis�de�Ciclofosfamida:��������� � Leucocitos�>�1.000�xmm3���������� � RAN�>�300�xmm3��������� � Plaquetas�>�50.000�xmm3�

***Uso�de�Asparraginasa:�Debe�ser�administrada�12�horas�después�de�la�vincristina,�para�dar�tiempo�a�la�metabolización�hepática�de�esta.��Efectuar�prueba�de�sensibilidad�antes�de�cada�administración�de�asparraginasa.�(no�existe�consenso�al�respecto)�Preparación�de�test�de�sensibilidad:��

Debe�ser�preparada�en�forma�centralizada.�Dosis�de�prueba�de�10�U�de�Asparraginasa,�0,1�ml,�en�jeringa�de�insulina�vía�intradérmica�

�7.4.� PROTOCOLO�MANTENCIÓN�INTERINA�(I)�

�Se�inicia�1�semana�después�de�finalizada�la�consolidación.�Día�57.�Requisitos:�para�iniciarlo��

Leucocitos�>�1500*�x�mm3��RAN�����������>�750�x�mm3��Plaquetas��>�75.000*�x�mm3���Ausencia�de�infección�Estudio�metabólico�y�función�renal�compatibles.�MANTENCIÓN�INTERINA�I,�para�todos�los�pacientes�

�Orden�

administración���

Medicamento� Dosis�Día�de�

administración��

Vía�Observaciones�

1�Metotrexato��Citarabina�Betametasona�

15�mg�50�mg�4�mg�

1�y�29� Intratecal�*�Ex.�LCR�para� �citología�y�químico�en� cada�dosis�de�QT��intratecal.�

2�Metotrexato**��

2000�mg/m2� 1,�15,�29,�43� EV�En�SF�1000�ml,�100�cc�en�30’�y�luego�en�23:30�hrs��Proteger�de�la��LUZ.�

3� Mercaptopurina� 25�mg/m2/día 1�al�56� VO�A�las�19:00,�1�hora�antes�ó� 2� hrs� después� de� las�comidas175mg/m2/sem�

4� Leucovorina�***�Según�****�esquema�adjunto�

Según�esquema�adjunto�

EV�o�VO�SG�5�%�100�ml,�en�60�min,��

5� Vincristina�

1,5�mg/m2/día�(dosis�máx�2�mg)�

1,15,29,43� EV�

S.F.�50�ml��10’�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.�

�*Después� de� la� administración� de� quimioterapia� intratecal,� hacer� rotar� al� paciente� decúbito� lateral,� prono,�supino�y�Trendelemburg.��*Hidratación�previa:��Solución�Glucosalina� isotónica�3000�cc/24�hrs�+�30Ͳ40�mEq� �Bicarbonato�de�Sodio� �x� litro� �más�1gr�Cloruro�de�Potasio/lt.� Iniciarla�12�horas�antes�de� la� infusión�de�MTX�y�mantenerla�hasta�48�hrs�de� terminada� la� infusión.��Suspender�el�cotrimoxazol�oral�y�antiinflamatorios�no�esferoidales�el�día�de� la� infusión�de�MTX�y�hasta�3�días�después�del�inicio�de�la�infusión.��**Asegurar�pH�urinario�mayor�o�igual�a��7.5�antes�de�iniciar�el�MTX.�***�La�dosis�de�Leucovorina�se�debe�calcular�de�acuerdo�al�clearance�de�creatinina:�Clearance�calculado���=��140��–��edad�x�peso����x�0,8�si�es�mujer�����

��������������creatininemia�x�72�Leucovorina�según�clearance;�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

������� � �>�de�100�ml/min:��15�mg/m²�a�las�42,�48,�54�hrs�de�iniciado�MTX�������� � �70�a�100�ml/min:��15�mg/m²�a�las�42,�48,�54,�60�hrs�de�iniciado�MTX������� � ���<�de�70�ml/min�:��30�mg/m²�a�las�42�hrs�de�iniciado�el�MTX�y�15�mg/m²�a�las�48,�54,�60�hr���

Modificación�dosis�Mepcaptopurina��a)�RAN�500�y�750/uL�y�plaquetas�50.000�y�75.000/uL,��

7.5.� INTENSIFICACIÓN�TARDIA�I��

Se�inicia�1�semana�después�de�terminado��el�Protocolo�MI�(día�63)�Requisitos:�

- <�5%�de�blastos�en�mielograma�- leucocitos�>�2500�xmm3�- RAN�>�750�xmm3�- plaquetas�>�75.000�xmm3� � � ��- ausencia�de�infección�

�INTENSIFICACIÓN�TARDÍA�I�

�Orden�

administración���Medicamentos� Dosis�

Días�de�administración�

Vía�� Observaciones��

QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL�

0�Metotrexato��Citarabina�Betametasona�

15�mg�50�mg�4�mg�

1,29,36� IT�

*� Ex.� LCR� para��citología� y� químico� en�cada� dosis� de� QT��intratecal.�

1�Dexametasona���

10�mg/m2�1�al�7�15�al�21�

VO�75%� de� la� dosis� a� las�8:00�y�25%�de�la�dosis�a�las�17:00.�

4�Vincristina��

1,5�mg/m2/día(dosis�máx�2�mg)�

1,8,15,43,50� EV�

S.F.50�ml�en�20’.Lavar�la�vía�con�suero.�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.

5� Doxorrubicina*�25�mg/m2/día�

1,8�y�15� EV�

SG�5%�ó�S.F.250�ml�en�30’.��Protección�de�la�luz�VESICANTE�

6�LͲasparaginasa��

6.000�U/m2�

�4,6,8,43,45�y�47� IM��

S.F�ó�SG��5%��250�ml�Ó�IM�estricto�Rotar�sitio�de�punción�

7� Ciclofosfamida�1000�mg/m2/día�

29� EV�En�SF�o�SG�5%�500�ml,�en�60�min.�

8� Citarabina�***�

75g/m2/día�por�4�días�cada�vez�

29�al�32�36�al�39�

EV�En�SG�5�%�500�ml,�60�mín.�

9� Tioguanina�60�

mg/m2/día�

29�al�42� VO�

Tomar�a�las�19�PM�con�estómago�vacío�y�sin�

leche.�420mg/m2/semanal�

�Si�RAN�<�500�x�mm3��iniciar�factor�estimulante�de�colonias,�300�mcg/día�SC�hasta�lograr�RAN�>�1000�x�mm3.�*Si�leucocitos�<�500�ó�RAN�<�200�postergar�dosis�de�Vincristina�y�Doxorrubicina��**�Uso�de�Asparraginasa:�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

Debe�ser�administrada�12�horas�después�de�la�vincristina,�para�dar�tiempo�a�la�metabolización�hepática�de�la�vincristina.�En�esta�etapa�hay�mayor�riesgo�de�reacción�alérgica�por�sensibilidad�debido�a�su�uso�previo.��Por�lo����tanto,��efectuar�prueba�de�sensibilidad�antes�de�cada�administración�de�asparraginasa.��Preparación�de�test�de�sensibilidad:��

Debe�ser�preparada�por�farmacia�a�nivel�central�Dosis�de�prueba�de�10�U�de�Asparraginasa,�0,1�ml�en�jeringa�de�insulina�vía�intradérmica.��Observar�al�paciente�durante�30�minutos.��Si�aparece�una�pápula�mayor�o�igual�a�10�mm,�el�test�se�considera�positivo.�En�este�caso�se�contraindica�el�uso�de�la�Asparraginasa.�Un� test� negativo� no� descarta� la� posibilidad� de� una� reacción� alérgica� por� lo� que� se� debe� observar� al�paciente�por�4�horas�después�de�cada�administración�de�Asparraginasa.�

�Una�vez� iniciado�su�uso�se�debe�monitorizar�semanalmente�al�paciente�con�PT,�TTPK,� fibrinógeno,�glicemia,�trigliceridemia,�amilasemia�y�lipasemia.�En�caso�de�alteración�control�bisemanal�clínico�y�de�laboratorio.�Se�recomienda�suspender�su�uso�en:�

- pancreatitis�aguda��- reacción�alérgica�de�cualquier�tipo�- cetoacidosis�diabética�- hipertrigliceridemia�>1.000.�- trombosis�o�hemorragia�secundaria�a�asparraginasa�

No�suspender�su�uso�en�:�- diabetes�mellitus:�control�con�insulina�cristalina�y/o�NPH�hasta�que�ésta�desaparece.�***Uso�de�Citarabina�en�bolos�diarios:�Requisitos�para�iniciarla:��Leucocitos�>500�xmm3�� �Plaquetas�>�30.000�xmm3.�Si�cumpliéndose�estos�requisitos�RAN�es�menor�de�500�x�mm3�iniciar�factor�estimulante�de�colonias�300�mcg/día�SC��hasta�RAN�>�1000�x�mm3.�Se� recomienda� no� interrumpir� el� block� de� 4� días� una� vez� iniciado.� Si� es� necesario� suspenderlo,� debe�discontinuarse�también�la�Tioguanina�completando�en�forma�posterior��dosis�total�de�840�mg/m2.��

*Después�de� la�administración�de�quimioterapia� intratecal,�hacer�rotar�al�paciente�decúbito� lateral,�prono,�supino�y�Trendelemburg.����

7.5.�1.� PROTOCOLO�MANTENCIÓN�INTERINA�II��

Este�protocolo�se�repite�en�los�pacientes�con�respuesta�lenta,�iniciándose�2�semanas�después�de�terminada�la�intensificación�tardía�I.�

x Si�RAN�<500�ó�plaquetas<�50.000�suspender�quimioterapia�y�repetir�hemograma�en�4�días.�x Si�RAN�>�o�=�500�y��plaquetas�>�0�=�50.000�repetir�dosis�de�Metotrexato�previa.� �x Si�persisten�RAN�<500�ó�plaquetas<�50.000�dar�vincristina�y�repetir�hemograma�en�7�días�para�

administrar�metotrexato�si�los�recuentos�son�adecuados.��x Si�RAN��entre�500Ͳ�750�y�plaquetas�entre�50.000�Ͳ�75000�dar�la�misma�dosis�de�metotrexato�previa.

� � �x Si�RAN��entre�500Ͳ�750�y�plaquetas�entre�50.000�Ͳ�75000�dar�la�misma�dosis�de�metotrexato�previa.����������

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

Orden�administraci

ón���Medicamentos� Dosis�

Días�de�administración�

Vía�� Observaciones��

0�Metotrexato�Citarabina�Betametasona�

15�mg�50�mg�4�mg�

1�y�31� IT�*� Ex.� LCR� para� � citología� y�químico� en� cada� dosis� de� QT��intratecal.�

1�Vincristina���

1,5�mg/m2�(dosis�máx�2�

mg)�1,�11,�21,�31�y�41� EV�

.F.50�ml�en�20’.Lavar�la�vía�con�suero.�VESICANTE�Administrar� a� temperatura�ambiente.�

2� Metotrexato�100�mg/m2�

�1,�11,�21,�31�y�41� EV� Escalar�50�mg/m2�por�dosis��

3� Asparraginasa� 6.000�U/m21,�3,�5,�y�21,�23,�

25�IM�

S.F�ó�SG��5%��250�ml�Ó�IM�estricto�Rotar�sitio�de�punción��

�7.5.2.� INTENSIFICACIÓN�TARDIA�II�

�Este� protocolo� se� repite� en� los� pacientes� con� respuesta� lenta,� iniciándose� 2� semanas� después� de�terminado�protocolo�MI�II�(mantención�interina�II)�Durante�esta�fase�se�realiza�radioterapia�de�cráneo�con�1800cGray�(180�cg�en�10�sesiones�diarias)�para�los�pacientes�con�SNC3��Se�suspenderán��los�15�días�de�tioguanina��y�la�QT�IT��del�día�36�en�los�pacientes�que�reciban�radioterapia�de�cráneo�(la�radioterapia�se�inicia�el�día�29)�

�8. MANTENCIÓN�(todos�los�pacientes)��

Se�inicia�2�semanas�después�de�terminada�la�intensificación�tardía.�(I�o�II)�Duración�de�la�mantención:�24�meses�para�las�mujeres�y�36�meses�para�los�hombres.��Además�del�uso�de�mercaptopurina�y�metotrexato,�se�harán�pulsos�de�Vincristina,�dexametasona�5�días�y�QT���intratecal�mensual,�solo�el�1º�año�de� la�mantención.�Omitir�el�MTX�oral,�cuando�coincida�el�día�1�con�el�MTX�intratecal.�Requisitos:�

- Buenas�condiciones�generales�PS/IK�=�sobre�90%�- Hemograma�con�al�menos:�leucocitos�>1.000�xmm3�

��RAN�>�750�xmm3���Plaquetas�>75.000�xmm3�

- Pruebas�hepáticas�normales�- Ausencia�de�infección�- Mielograma�M1�

Secuencia� Medicamentos� Dosis�Día�de�

Administración�Vía� Observaciones��

1� Mercaptopurina*� 75mg/m2/día� Todos�los�días� VO�A� las� 19� PM.� Por� 2� años� en�mujeres� y� por� 3� años� en�hombres.�

2� Methotrexato*� 20�mg/m2/día� 1�día�a�la�semana� VO�Después�de�mercaptopurina.�Por�2�años�en�mujeres�y�por�3�años�en�hombres.�

3� Vincristina�1,5�mg/m2/día�(dosis�máx�2�mg)�

Mensual�día�1� EV�

S.F.50�ml�en�20’.Lavar�la�vía�con�suero.�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.�

4� Dexametasona�� 6�mg/m2��Mensual��días�1�al�5�

VO�75%�de�la�dosis�a�las�8:00�y�25%�de�la�dosis�a�las�17:00.�

5�Metotrexato��Citarabina�Betametasona�

15�mg�50�mg�4�mg�

Sólo�los�meses��1,�3,�6�y�9�del�1º�año�

de�mantención.�IT�

*� Ex.� LCR� para� � citología� y�químico� en� cada� dosis� de� QT��intratecal.�

���

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�Control�mensual�con�hemograma�y�pruebas�hepáticas,�mantener� leucocitos�entre�2000�–�3000�x�mm3�y�RAN�entre�1000�–�1500�x�mm3�y�ajustar�dosis�de�acuerdo�a�la�tabla�siguiente:�

Neutrófilos� <500�x�mm3� >500Ͳ1.000�x�mm3� 1.000�Ͳ�2000�x�mm3� >�2000�x�mm3�

%�Dosis�de�MP�y�MTX�

suspender�hasta�recuperación�

reducir�al�50%�mantener�misma�dosis�

Aumentar�25%�dosis��

�Interrupción�de�tratamiento�de�mantención�

- RAN�<500�xmm3�- Infección�- Toxicidad� hepática:� se� acepta� aumento� de� transaminasas� hasta� 5� veces� valor� normal� (VN).� Suspender�

MTX�solo�si:�bilirrubina�directa�>2.0�mg/dl�y/o�transaminasas�>�5�veces�VN.�Reempiece�dosis�completa,�si�bilirrubina�se�normaliza�y�transaminasa�es<�5�veces�VN.��Excluir�hepatitis�infecciosa�(A,B,C)�si�transaminasa�persisten�elevadas�por�más�de�1�mes.�

- Control�pruebas�hepáticas�y�hemograma�mensual.���

SEGUIMIENTO��

Al�finalizar�el�tratamiento�de�mantención�Primer�control�clínico�con�hemograma��a�los�30�días�de�terminado�el�tratamiento.�Durante�el�1°�año�control�cada��un�mes�con�hemograma.�Durante�el�2º�año�control�cada�dos�meses�con�hemograma.�Durante�el�3º�año�control�cada�tres�meses�con�hemograma.�Durante�el�4º�año�control�cada�tres�o�seis�meses�con�hemograma.�Durante�el�5º�año�control�cada�seis�o�doce�meses�con�hemograma.�Enfatizar�consulta�inmediata�en�caso�necesario.�

�9.� TRATAMIENTO�DE��SOPORTE��

1. Transfusión�de�hemoderivados:�- Glóbulos� rojos:� para� corregir� anemia� sintomática,� severa� o� sangrado,� Se� recomienda� transfundir� con�

hemoglobina�menor�o� igual�a�8�g/dl.�Cuidado�en�situaciones�de�hiperleucocitosis,�porque�puede�aumentar� la�hiperviscosidad.�

- Plaquetas:�para�corregir�sangrados�o�trombocitopenia�severa�sin�sangrado,�frente�a�procedimientos�invasivos.����������������<�10.000/l;�siempre�transfundir.����������������Entre�10.000�y�20.000�transfundir�si�hay�petequias,�infección,�sangrado.��Mantener�reposo�completo.�

Entre�20.000�y�50.000�transfundir�si�hay�sangrado�activo�o�si�debe�realizarse�procedimiento� invasivo�(cirugía,�punción�biópsica,�punción�lumbar).�

2. Profilaxis�en�hiperleucocitosis�>�100.000/l�� Hidratación:�Suero�glucosalino�3.000�cc/m2��en�24�horas�+�30Ͳ40�meq/lt�bicarbonato�sodio�por�litro��� Allopurinol�300mg/m2/d��c/8�horas�oral�(ajustar�según�función�renal).�� Uso�de�diuréticos�si�es�necesario.�� Evitar�transfundir�glóbulos�rojos.�� Iniciar�tratamiento�con�Dexametasona�o�prednisona�en�forma�inmediata,�según�Inducción.�

Síndrome�de�lisis�tumoral�� Hidratación:�Solución�glucosalina�3.000�cc/m2�en�24�horas�+�30Ͳ40�meq/lt�bicarbonato�de�sodio�por�

litro.�� Mantener�pH�urinario�entre�7,5�y�8�� Furosemida�ev,�si��diuresis�<�1000�cc�en�8�horas��� Allopurinol�300�mg/m2/d�cada�8�horas�oral.�� Si� ya� se� ha� producido,� intentar� aporte� de�Volúmen� y� diuréticos� en� la� forma� descrita,� y� planificar�

hemodiálisis�aguda.���

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Compromiso�de�SNC�LCR�>�5�células,�con�blastos�demostrados�en�el�citológico.�Parálisis�de�pares�craneanos,�con�mayor�frecuencia:�III,�V�y�VII�periférico.�Los�pacientes�deben�recibir�QT�intratecal�con�MTX,�Ara�C�y�Dexametasona,�cada�3�días,�hasta�negativización�del�LCR�y�luego,�2�dosis�más.�Radioterapia�con�1800�cgray��en�10�sesiones�de�180�cg�durante�la�segunda�intensificación�tardía.�(a�partir�del�día�29)�

Coagulopatía�por�L�–�asparraginasa�� Imposible� la�profilaxis,�por� lo�que�se�debe�hacer�vigilancia�estricta.�Ante� la�sospecha,�estudio�de�coagulación�

completo�y�uso�de�plasma�fresco�o�factores�deficitarios.�Toxicidad�hepática�y�pancreatitis�por�LͲ�asparraginasa�

� Control�semanal�de�función�hepática�y�enzimas�pancreáticas.�� Si� se� detecta� elevación� de� enzimas� y� deterioro� progresivo� se� deberá� suspender� la� dosis� siguiente� de� LͲ

asparraginasa�y�evaluar�para�próximas�dosis�hasta�normalización�o�tendencia�a�valores�cercanos�al�basal�� Si�se�produce�una�pancreatitis,�tratar�como�cualquier�pancreatitis�aguda.�

Cuidado�de�mucosas�� Educación�permanente�� Aseo�bucal�cuidadoso�con�colutorios�de�bicarbonato�de�sodio�o�antisépticos�orales,�mas� �solución� fisiológica�

cada�6�horas�y�después�de�cada�alimentación,�y�muy�en�especial�al�despertar�y�antes�de�dormir.�� Cepillado�dental�suave.�Aseo�prolijo�de�prótesis�y�encías.�� Antes�de�tomar�los�medicamentos�orales,�beber�al�menos�medio�vaso�de�líquidos,�luego�tomarlos�con�líquidos�

abundantes.�Profilaxis�de�íleo�intestinal,�Evitar�estreñimiento�

� Informar�y�educar�al�respecto�� Debe�mantenerse�el�tránsito�intestinal�diario�para�evitar�la�proliferación�de�agentes�bacterianos.�Aumentar�el�

consumo� de� líquidos� cocidos� orales� diarios.� Usar� medicamentos� orales� para� estimular� el� peristaltismo�(metoclopramida)�y�evacuantes�suaves�del�tipo�mucílagos�o�jaleas.��

� Utilizar�vaselina�líquida�en�casos�estrictamente�necesarios�y�evitar�laxantes.��� Los�enemas�están�formalmente�contraindicados.�

Profilaxis�infección�por�Neumocystiis�jeruveccii.��Todos�los�pacientes�deben�recibir�trimetroprim/sulfametoxazol�(cotrimoxazol�forte)�1�comprimido,�tres�veces�a�la�semana� (lunes,�miércoles�y�viernes)�desde�el�día�21�hasta�1�año�después�de� terminado�el� tratamiento�de�mantención.�

Tratamiento�de�las�infecciones�Indispensable�mantención�de�aislamiento�protector.�Personal�de�enfermería�capacitado.�

Fiebre�y�neutropenia.�Pacientes� con� RAN� <500/uL� y� temperatura� 38.5ºC� ó� 38ºC,� dos� veces� � separada� por� 1� � hora,� debe� iniciar�tratamiento�antibiótico�empírico,�después�de� la�toma�de�cultivos.�Si� la�fiebre� �y�neutropenia�persiste,� � iniciar�tratamiento�antimicótico�después�del�5º�día.�Detalles�del�tratamiento,�en�capítulo�de�neutropenia�febril.�

Uso�de�factores�estimulantes�de��colonia.�No�está�indicado�de�rutina.�

�Soporte�general�Nausea�y�vómitos:��

Cada� dosis� de� Daunorrubicina� o� Doxorrubicina� debe� ir� precedida� de� Ondansentrón� 8�mg� EV.� En� caso� de�persistencia�de�nauseas�y�vómitos�administrar�c/�8�horas.�Mientras�el�paciente�reciba�dexametasona�debe�hacerse�protección�gástrica�con�Ranitidina�300�mg�día�VO,�y�realizar�hemoglucotest�c/�6�horas�con�refuerzo�de�insulina�cristalina�en�caso�necesario�para�mantener�glicemia�menor�de�100mg/dl��

Nutrición:���Mantener�buen�estado�nutricional.�Considerar�nutrición�enteral�o�parenteral� cuando�existe�una�pérdida�de�peso�>�10%�.�

Acceso�venoso:���Colocar�acceso�venoso�central� transitorio,� según�condiciones�del�paciente�en� la� inducción,� considerando� los�riesgos�y�beneficios�y� �colocar�un�catéter�venoso�central�subcutáneo,�una�vez� lograda� la�remisión�completa�y�cuando�las�condiciones�lo�permitan.����

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Quimioterapia�intratecal:��Los�pacientes�deben�permanecer�por�lo�menos�30�minutos�en�posición�horizontal�después�de�la�administración�para�aumentar�la�difusión��de�la�droga��hacia�cefálico�y�mantener�reposo�en�cama�sin�cabecera�por�lo�menos�2�horas�posterior�al�procedimiento.�

��10.� EVALUACIÓN�DE�LA�RESPUESTA��Mielograma� día� 15.� Debe� tener�menos� de� 5%� de� blastos� para� considerar� respuesta� rápida,� aunque� la�muestra� sea�aplásica.�Remisión�completa.�Mielograma�con�<5%�blastos� �día�29�de� la� inducción.�En�sangre�periférica�debe�tener�RAN�>�1000�mm3�y�plaquetas�>80.000�xmm3.��CRITERIOS�DE�EVALUACIÓN�Definiciones.�

� Muerte�precoz.��� Remisión�completa�� Recaída�� Compromiso�SNC�� Compromiso�testicular�

�TRASPLANTE�DE�PROGENITORES�HEMATOPOYETICOS��Debe�enviarse�solicitud�con�resumen�clínico�completo�a�la�Subcomisión�de�trasplante�del�H.del�Salvador,�al�correo�:�Dra.�Barbara�Puga�[[email protected]]�Ver�protocolo�respectivo.��DEFINICIONES�ESTADÍSTICAS��Tasa�de�remisión�completa,�proporción�de�pacientes�que�alcanzan��la�RC.�Sobrevida�libre�de�eventos�(SLE)�en�los�pacientes�que�logran�remisión�completa,�desde�la�fecha�del�diagnóstico�hasta�la�recaída�o�muerte�por�cualquier�causa,�relacionada�o�no�a�leucemia.�Sobrevida�libre�de�enfermedad,�desde�la�fecha�de�remisión,�hasta�la�recaída�o�muerte�por��leucemia.�Sobrevida�global�(SG)�desde�la�fecha�del�diagnóstico�hasta�la�muerte�por�cualquier�causa.�� �CITOSTÁTICOS��

CITARABINA�Inhibidor� de� la� DNA� polimerasa.� Actúa� sobre� células� que� están� en� la� fase� S� del� ciclo� celular� y� en� algunas�condiciones�bloquea�la�progresión�desde�la�fase�G1�a�la�fase�S.�Toxicidad:��Inmediata� (1Ͳ2�días�post�administración):�nausea,� vómitos,�anorexia,�Ara�–c� síndrome� (fiebre,�mialgias,�dolor�óseo,�dolor�toráxico,�rash,�conjuntivitis),�fluͲlyke�síntomas�con�rash�y�fiebre.�Mediata� (2Ͳ3� semanas� post� administración):� mielosupresión,� estomatitis,� alopecia,� diarrea� ,� hipokalemia,�hopocalcemia,�hiperuricemia,�hepatotoxicidad,�retención�urinaria,�disfunción�renal,�dolor�y�eritema�en�palmas�y�plantas�.�Tardia:�rabdomiolisis�,�IRA�no�oligúrica.�Toxicidad�fetal,�teratogenesis.�

�CICLOFOSFAMIDA�Agente�alquilante,� relacionada�con�mostaza�nitrogenada.�Es� inactiva�hasta�que�es�metabolizada�por�el�hígado�donde�se�transforma�en�componentes�activos,�produciendo�quiebres�en�el�DNA.�70�%�es�excretada�por�la�orina�en�forma�inactiva�y�un�25%�como�droga�no�alterada.�Toxicidad�Inmediata:� anorexia,� nausea,� vómitos,� dolor� abdominal,� diarrea,� visión� borrosa,� rash� arritmia� cuando� se�administra�muy�rápido,�SIADH.�Mediata:� leucopenia,� alopecia,� inmunosupresión,� cistitis� hemorrágica,� cardiotoxicidad,� hiperpigmentación,�cambios�ungüeales,�

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tardía:� disfunción� gonadal� (oligospermia,� amenorrea)� neumonitis� intersticial,� fibrosis� pulmonar,� tumores�secundarios,�toxicidad�fetal�y�teratogenesis.�

�DAUNORRUBICINA�Y�DOXORRUBICINA�La� daunorrubicina� es� un� antibiótico� antraciclínico� aislado� de� cultivos� de� streptomices.� Se� diferencia� de� la�doxorrubicina�por�el�grupo�de�la�cadena�terminal�donde�la�daunorrubicina�contiene�un�grupo�metilo�en�vez�de�un�grupo�alcohol.�Ejerce�su�acción�inhibiendo�la�DNA�y�RNA�polimerasa,�además�se�une�a�la�membrana�celular�afectando�la�actividad�celular.�Un�25%�de�la�dosis�es�eliminada�en�forma�activa�por�vía�urinaria�y�un�40%�por�vía�biliar.�Toxicidad�Inmediata:�nauseas,�vómitos,�color�rojo�de�la�orina,�hiperuricemia,�diarrea,�dolor�abdominal�ulceración�local�en�caso�de�extravasación,�arritmias.�Mediata:�mielosupresión,�alopecia,�mucositis,�hepatotoxicidad,�miocarditis,�pericarditis,�conjuntivitis.�tardía:�miocardiopatía�con�dosis�mayores�a�450�mg�/�m2,�400mg/m2�con�radioterapia�mediastínica.�Toxicidad�fetal�y�teratogenesis.�

�DEXAMETASONA�Glucocorticoide� sintético� con� efectos�mineralocorticoides.� Tiene� amplia� gama�de� efectos� a�nivel�de�distintos�tejidos.�Se�une�a�receptores�de�cortisol�presente�en�los�linfocitos,�receptores�que�se�encuentran�aumentados�en�los�linfoblastos.�Disminuye�la�unión�de�inmunoglobulina�a�receptores�en�la�superficie�celular��e�inhibe�la�síntesis�o�la�liberación�de� interleukinas� derivando� en� una� disminución� de� la� blastogenesis� � mediada� por� linfocitos� T� y� reduce� la�expansión�de�la�respuesta�inmune�primaria.�A�nivel�celular�inhibe�la�síntesis�de�DNA�a�través�de�la�inhibición�de�la�fosforilación�de�la�glucosa�retardando�la�mitosis�e�inhibiendo�la�síntesis�de�proteínas.�Toxicidad�Inmediata:�insomnio,�hiperfagia,�gastritis,�hiperuricemia.�Mediata:� inmunosupresión,� cambios� de� personalidad,� insuficiencia� suprarrenal,� acne,� hiperglicemia,� eritema�facial,�infecciones,�edema,�pancreatitis,�hipertensión,�vértigo,�glaucoma�agudo,�sicosis.�tardía:� Sd� de� Cushing,� estrías� en� la� piel,� dolor� muscular,� osteopenia,� fracturas� espontáneas,� retardo� del�crecimiento,�hemorragia�digestiva,�ulcera�péptica,�seudotumor�cerebri,�necrosis�aséptica�de�cabeza� femoral�y�húmero,�cataratas,�toxicidad��fetal�y�teratogenesis.�

�6ͲMERCAPTOPURINA�Es�un�análogo�de� los�ácidos�nucleicos.�Actúa�específicamente�en� la� fase�S�del� ciclo� celular� interfiriendo�en� la�síntesis� de� purinas.� Es�metabolizado� por� la� xantina� oxidasa� en� el� hígado� y� transformado� en� un�metabolito�inactivo.� Esta�metilación� es�muy� variable� entre� los� distintos� pacientes� ya� que� existen� aquellos� con� déficit� o�carencia�de�la�enzima�metiladora,�en�los�cuales�puede�producirse�toxicidad�por�falta�de�inactivación�de�la�droga.��Toxicidad�Inmediata:�anorexia,�nauseas,�vómitos,�diarrea,�urticaria,�aumento�de�transaminasas.�Mediata:�mielosupresión,�mucositis,�pancreatitis,�hiperpigmentacion.�tardía:� fibrosis� hepática,� hiperbilirrubinemia,� fibrosis� pulmonar,� canceres� secundarios,� toxicidad� fetal� y�teratogenesis.�

�METOTREXATO��Un�análogo�de� los�folatos�que� inhibe� la�enzima�tetrahidrofolato�reductasa�alterando� la�síntesis�de�DNA,�RNA�y�proteínas.�Toxicidad�Inmediata:�nausea,�vómitos,�anorexia,�malestar�general,�visión�borrosa,�reacciones�alérgicas,�eritema�y�calofríos,�cefalea,�meningismo,�ataxia,�convulsiones�Mediata:�elevación�de�transaminasas,�diarrea,�mielosupresión,�estomatitis,�fotosensibilidad,�alopecia,�foliculitis�neurotoxicidad,�afasia,�disminución�de�los�reflejos.�tardía:� daño� pulmonar� y� hepático,� hiperpigmentacion,� leucoencefalopatia,� paresia,� pericarditis,� derrame�pericárdico,�deterioro�progresivo�del�SNC,�toxicidad�fetal�y�teratogenesis.��LͲASPARRAGINASA�Enzima� que� hidroliza� aminoácidos� asparragina� que� son� esenciales� para� los� linfoblastos.� Inhibe� la� síntesis� de�proteínas�a�través�de�la�inhibición�de�la�síntesis�de�ácidos�nucleicos,�bloquea�la�progresión�del�ciclo�celular�G1�e�inhibe�la�proliferación�celular�estimulando�la�apoptosis.�Toxicidad�

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Inmediata:� reacciones� alérgicas� locales,� anafilaxia,� nauseas,� vómitos,� somnolencia,� cefalea,� letargia,�convulsiones,�hiperuricenmia,�azotemia.�Mediata:�hipoalbuminemia,�disminución�de�la�síntesis�de�factores�de�la�coagulación,�hiperglicemia,�pancreatitis,�alteración� de� las� pruebas� hepáticas,� convulsiones,� hemorragias,� accidente� vascular� isquemico,� trombosis,�mielosupresión,�depresión,�confusión,�alucinaciones�y�cambios�en�el�EEG.��TIOGUANINA�Es�un�análogo�de�las�purinas�del�acido�nucleico�guanina.�Inhibe�la�síntesis�de�purinas�de�novo�y�las�reacciones�de�interconversión�de�las�purinas.�Interfiere�en�la�replicación�del�DNA.�Toxicidad�Inmediata:�anorexia,�náuseas,�vómitos,�urticaria,�rash,�hiperuricemia,�Mediata:�mielosupresión,�toxicidad�hepática�con�elevación�de�las�transaminasas,�ataxia,�mucositis.�tardía:�fibrosis�hepática,�enfermedad�venoͲoclusiva,�hiperbilirrubinemia,�toxicidad�fetal�y�teratogenesis.�

�VINCRISTINA�Alcaloide�derivado�de�la�vinca.�Se�une�a�la�tubulina�de�los�microtúbulos�inhibiendo�la�metafase.�Se�excreta�por�la�bilis�y�heces.�Toxicidad�Inmediata:� dolor� tipo� cólico� vesicular,� cefalea,� ulceración� local� en� caso� de� extravasación,� disnea� ,�broncoespasmo.�Mediata:�alopecia,�constipación,�dolor�abdominal,�mielosupresión�leve,�íleo�paralítico,�ptosis,�diplopia,�parálisis�de�cuerdas�vocales,�SIADH�,�convulsiones.�tardía:�perdida�de� los�reflejos�tendíneos,�parestesias�periféricas,�alteraciones�en� la�marcha,�del�tracto�urinario,�hipotensión�postural,�compromiso�del�8º�par�con�nistagmus,�vértigo,�perdida�de� la�audición� ,� toxicidad� fetal�y�teratogenesis.�

�Modificación�de�dosis�por�toxicidad�Metotrexato�oral,�Mepcaptopurina�y�tioguanina��En�los�esquemas�de�consolidación,�protocolo�M�e�intensificación�tardía:�a) RAN� >� 750/ul� y� <1.000/uL� y/o� plaquetas� >75.000/uL� y� <100.00/uL:� � no�modificar� dosis,� pero� control�

hemograma�en�1�semana.�Si�se�mantiene,�continuar�100%�dosis�y�control�cada�2Ͳ4�semanas.�b) RAN�>500/uL�y�750/uL�y�plaquetas�>50.000�y�<75.000/uL:�reducir�la�dosis�al�50%�de�la�original,�hasta�RAN�

>1.000/uLy�plaquetas�>100.000/uL.�Aumentar�la�dosis�cada�2�semanas,�al�75%�y�luego�a�dosis�completa,�y�mantener�RAN�>1.000/uL�y�plaquetas�>100.000/uL.�

c) RAN� <500/uL� y/o� plaquetas� <50.000/uL,:� suspender� la� droga� hasta� RAN� >1.000/uL� y� plaquetas�>100.000/uL.� Reiniciar�MP� y/o�MTX� al� 50%� dosis� original,� aumentar� al� 75%� y� luego� al� 100%� cada� 2�semanas.�

�Corticoides.�Hiperglicemia:�no�reducir�dosis,�usar�insulina.�

��BIBLIOGRAFÍA��1. Hoelzer,�D.:�Treatment�of�acute�lymphoblastic�leukemia.�Semin�Hematol�31�:�1Ͳ15,�1994.�2. Hoelzer,�D;�Thiel,�E;�Loeffler,�H�et�al:�Prognostic�factors�in�a�multicenter�study�for�treatment�of�acute�leukemia�in�adults.�Blood�71:�

123Ͳ131,�1988.�3. Copelan,�EA;�McGuire,�EA:�The�biology�and�treatment�of�acute�lymphoblastic�leukemia:�present�issues�and�key�challenges.�J.�Clin.�

Oncol.�12�:�1312Ͳ1322,�1994.�4. Linker,�CA;�Ries,�CA;�Damon�LE,�et�al:�Pilot�study�of� intesfied�an�shortened�cyclical�chemotherapy�for�adult�acute� lymphoblastic�

leukemia.�Blood�84:�(Suppl�1)�559�(abstract),�1994.�5. Linker�CA;�Levitt,�LJ;�O’Donnell,�M,�et�al:�Treatment�of�adult�acute�lymphoblastic�leukemia�with�intensified�cyclical�chemotherapy;�

a�follow�up�report.�Blood�78:�2814Ͳ2822,�1991.�6. Gokbuget,�N;�Hoelzer,�D:�HighͲdose�methotrexate�in�the�treatment�of�adult�acute�lymphoblastic�leukemia.�Ann�Hematol�71:�194Ͳ

201,�1996.�7. Tiong�Ong,�S;�Larson,�RA:�Current�management�of�lymphoblastic�leukemia�in�adults.�Oncology�9�:�433Ͳ442,�1995.�8. Zhang�MJ,�Hoelzer�D,�Horowitz�MM�et�al.� Long� term� follow�up�of�adults�with�acute� lymphoblastic� leukemia� in� first� remission�

treated�with�chemotherapy�or�bone�marrow�transplantation.�Annals�of�Internal�Medicine�1995;�123:�428Ͳ31.�9. Wetzler�M,�Dodge�RK,�Mrozek�K�et�al.�Prospective� karyotype�analysis� in�adult�acute� lymphoblastic� leukemia:� the�Cancer� �and�

Leukemia�Group�B�experience.�Blood�1999;�93:�3983Ͳ93.�10. Hugher�WT,�Armstrong�D,�Bodey�GP�et�al.�Guidelines�for�the�use�of�antimicrobial�agents�in�neutropenic�patients�with�unexplained�

fever.�J�of�Infect�Diseases�1990:�161:�381Ͳ96.�

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11. �Daniel�J.DeAngelo.�The�treatment�of�adolescents�and�young�adults�with�acute� lymphoblastic� leukemia.�Hematology� �2005;�123Ͳ130.�

12. Nicolas�Boissel,�Auclerc�MF,�Lheritier�V,�Perel�I,�et�als.�Should�Adolescents�with�ALL�be�treated�as�Old�Children�or�Young�adults?.�Comparison��of�the�French��FRALLEͲ93�and�LALAͲ94�Trials.�JCO�2003;�774Ͳ780.�

13. Editorial.�Differences� in�outcome� in�adolescents�with�ALL:�a�consequence�of�better�regimens�?�better�doctors?�Both?.�JCO�2003;�760Ͳ761.�

14. Ramya�Ramanujachar,Richards�S,�Hann�I,�Goldstone�A�et�als.��Adolescents�with�ALL:�Outcome�of�UK�National�Pediatric�(ALL97)�and�adult�(UKALLXII/E2993)�trials.�Pediatr�Blood�Cancer�2006:�748Ͳ756.�

15. Lewis�Silverman,�Gelber�R,�Kimball�V,�Asselin�B�et�als.�Improved�outcome�for�children�with�acute�lymphoblastic�leukemia:�results�of�Dana�–Farber�Consortium�protocol�91Ͳ01.�Blood�2001;1211Ͳ1218.�

16. Difference�in�outcome�of�adolescents�(14Ͳ17�years)�with�acute�lymphoblastic�leukemia�enrolled�in�the�Italian�pediatric�(AIEOP)�and�adult�(GIMEMEA)�multicenter�� protocols.�A.Testi.�ASCO�Annual�Meeting.�Abstract�9024.�JCO�2006:9024.�

17. Jeha�S.�Who�should�be�treating�adolescents�and�young�adults�with�ALL?�Eur�J�Cancer�2003:2579Ͳ2583.�18. Nachman� J.�Clinical�characteristics,�biologic� features�and�outcome� for�young�adult�patients�with�ALL.�Br� J�Haematol�2005;�130:�

166Ͳ173.�19. Hallbook�H,�Gustafsson�G,�Smedmyr�B,�Soderhall�S�et�als.�Treatment�outcome�in�young�adults�and�children�>10�years�of�age�with�

ALL�in�Sweden.�Cancer�2006:1551Ͳ1561.�

������������������������������������

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Flujograma�de�decisiones�en�leucemia�linfoblástica�aguda

LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA t(9 ;22) negativo menor de 30 años

Alto riesgo ( >50.000 leucocitos, RC >4 semanas, fenotipo pro B, t(4 ;11),

t(8 ;14), enfermedad extraMEDULAR al diagnóstico) Si menor de 40 años, solicitar HLA A, B,

DR paciente y hermanos

Si Donante familiar idéntico 6/6, Presentar en Comité de trasplante

Quimioterapia según protocolo PANDA

Recaída tardía >30 meses del diagnóstico o recaída en mayor

de 40 años

Quimioterapia rescate PANDA

Si es aprobado, Trasplante alogénico

en 1ª RC

Observación

Recaída precoz 18-30 meses del diagnóstico.

Si menor de 40 años, solicitar HLA A, B, DR paciente y

hermanos

Quimioterapia rescate PANDA realizar mielograma antes de cada ciclo de quimioterapia

Si alcanza RC 2ª y tiene hermano idéntico 6/6

y es < de 30 años Presentar en Comité de

trasplante inmediatamente alcanzada la RC

Si es aprobado, Trasplante alogénico

en 2ª RC

Recaída, tratamiento paliativo

Riesgo estándar

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PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�LEUCEMIA�LINFOBLÁSTICA�AGUDA��ADULTOS�ENTRE�30�Y�60�AÑOS�2008�

�Dra.�Carolina�Guerra�Encargada�del�Protocolo�

Hematóloga�Hospital�H.�del�Salvador�

SubComisión�Leucemias�Agudas��Dra.�Carolina�Guerra,�Dra.�Vivianne�Lois,�Dra.�Bárbara�Puga,�Dr.�Hernán�Rojas;�Dra.�M.Elena�Cabrera,�Dra.Karina�Peña,�Dra.Marisol�

Undurraga,�QF.�Alejandra�Barahona,�Enf.�M.Lea�Derio�

EPIDEMIOLOGÍA��

onstituye�10%�de�todas�las�neoplasias�hematológicas.�En��adultos�la�leucemia�linfoblástica�aguda�constituye�el�20%�de� las� leucemias� agudas.� Incidencia�Mundial� de� todas� las� leucemias� del� adulto,� tasa� Bruta� 12,4� por� 100�mil�habitantes.� Mortalidad� Mundial� de� todas� las� leucemias� del� adulto,� Tasa� Bruta� 9,5� por� 100� mil� habitantes.�

Mortalidad�Chile�de�todas�las�leucemias�del�adulto,�tasa�Bruta�3,7�por�100�mil�habitantes�(N°�absoluto�581�personas).�La�sobrevida�es�de�35%Ͳ40%�a�3�años.��Edad�media,�alrededor�de�34�años.�La�etiopatogenia�se�desconoce.��OBJETIVO��En�beneficiarios�del�seguro�público:�Favorecer�la�pesquisa�en�estadios�tempranos.�Disminuir�la�variabilidad�de�la�etapificació,�tratamiento�y�seguimiento.�Procurar�la�mejor�calidad�de�vida�intra�y�post�tratamiento.��

ALGORITMO�DE�SOSPECHA�Ͳ�DERIVACIÓN�DE�LEUCEMIAS�������

�����������CRITERIOS�DE�INGRESO�AL�PROTOCOLO�� Certificación�diagnóstica�con�hemograma,�mielograma�e�inmunofenotipo�por�citometría�de�flujo.�� Pacientes�<�60�años.�� Estado�general�compatible�para�tratamiento�oncológico�intensivo.��� Consentimiento�informado��CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN�� Paciente�>�60�años�� LLAͲ�B�madura�(tratamiento�según�protocolo�de�linfoma�de�células�pequeñas�no�hendida�o�Burkitt).�

C�

IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

DERIVACIÓN A NIVEL SECUNDARIO HEMATOLOGO - INTERNISTA

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO

Sospecha fundada, DERIVA Descarta

Estudio de las leucemias CENTRO PANDA

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� Concomitancia� con� patología� que� contraindique� quimioterapia� intensiva:� insuficiencia� renal� crónica,� cirrosis�hepática,�insuficiencia�cardiaca�con�fracción�de�eyección�<�50%,�limitación�crónica�del�flujo�aéreo�con�insuficiencia�respiratoria,�VIH�(+).�

� Trastorno�psiquiátrico�severo�certificado�por�especialista.��SITUACIONES�QUE�DEBEN�SER�DISCUTIDAS�CASO�A�CASO��CON�COMITÉ�DE�ÉTICA�� Personas�mayores�de�60�años,�con�PS/IK�=�90�–�100%�� Concomitancia�con�otra�neoplasia.�� Paciente�testigo�de�Jehová�debe�ser�evaluado�además�por�Jefatura�de�Servicio�y�Abogado�del�centro,�para�definir�

conducta�terapéutica�de�acuerdo�con�paciente�y�familia.��� Embarazo.��ESTUDIO�INICIAL�(sólo�en�centros�PANDA)�� Hemograma�con�fórmula�leucocitaria�y�recuento�de�plaquetas.�� Mielograma�y/o�biopsia�de�médula�ósea�si�el�primero�es�frustro.�� Inmunofenotipo�por�citometría�de�flujo.�� Cariograma�(�estudio�citogenético).�� Estudio�de�hemostasis:�tiempo�de�protrombina�(TP),�tiempo�de�tromboplastina�(TTPK),�fibrinógeno.�� Perfil�bioquímico�con�estudio�de�función�renal�y�hepática.�� Radiografía�de�tórax�AP�y�lateral.�� Si�el�paciente�ingresa�febril:��protocolo�de�neutropenia�febril.�� Ecocardiograma� doppler� a� todo� paciente� >� 50� años� o� con� factores� de� riesgo� cardiovascular� o� sospecha� de�

cardiopatía.�� Exámenes�específicos�según�cada�caso.�� Evaluación�odontológica�� Estudio�de�marcadores�virales�(VHB,�VHC,�HIV,�VDRL,�HTVL�I,�chagas�y�toxoplasma)��TRATAMIENTO��� Todo�paciente�debe�ser�hospitalizado�en�una�Unidad�de�Aislamiento�para�pacientes�inmunosuprimidos�oncológicos,�

de�un�centro�hospitalario�acreditado�para�el�tratamiento�de�leucemias�agudas�por�PANDA.�� El�tratamiento�debe�efectuarse�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.��� Para�la�quimioterapia�el�100�%�de�los�pacientes�se�hospitaliza.�� La�quimioterapia�se�debe�preparar�en�unidad�centralizada.��� La�radioterapia�se�realiza�en�los�centros�de�radioterapia�públicos�o�por�convenio.�� Catéter�subcutáneo�de�inserción�periférica�o�con�bolsillo�subcutáneo:�Evaluar�su�instalación�a�partir�de�la�fase�2�del�

protocolo�I,�con�el�paciente�afebril,�plaquetas�>100.000�xmm3�y�RAN�>�500�x�mm3.��Criterios�de�riesgo�de�infiltración�de�SNC:�.��LDH�elevada�>600U/L�(>3�veces�el�valor�normal)�.��Recuento�de�leucocitos�inicial�>30.000�xmm3.�.��RC�después�de�4�semanas�.��LLAͲph+�.��LLA�estirpe�T.�����������������

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PROTOCOLO�I�Fase�1�

Orden��de�administración���

Medicamento� Dosis�Día�de�

administración�

Vía��Vía�y�tiempo�

Administración�Observaciones�

1� Dexametasona��10�mg/m2/día���

��1�al�7�13�al�16�

VO�75%�de� la�dosis� a� las� 8:00� y� 25%� a� las�17:00�

2�Bloqueadores� de� los�receptores� H2� de� la�histamina�

300�mg/�día� Día�1�al�20� VO� VO�1�al�20�día�

3�bloqueadores� de� los�receptores� 5� Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8�mg�más�1�amp.�de�betametasona�4�mg�

8,15,22,29� EV�30’� antes� y� 12� hrs� después� de� la�administración�de�Daunorrubicina�

3� Vincristina�1,4�mg/m2/día�(dosis�máx�2�mg)�

8,15,22,29� EV�S.F.�50�ml��10’�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.�

4� Daunorrubicina� 45�mg/m2/día� 8,15,22,29� EV���G�5�%�o�S.F.�250�ml��en�60’�Proteger�de�la�luz.�VESICANTE�

5� Asparaginasa�*� 10.000�UI�15,�17,�19,�22,�24,�26,�29�

EV�ó�IMIV�,�SG��5%�o�S.F.250�ml��infusión�60�min�ó�IM,�2,5�ml�estricto�Rotar�sitio.�

�*Uso�de�Asparraginasa:�Debe�ser�administrada�12�horas�después�de�la�vincristina,�para�dar�tiempo�a�la�metabolización�hepática�de�esta.�Efectuar�prueba�de�sensibilidad�antes�de�cada�administración�de�asparraginasa.�(no�existe�consenso�al�respecto)�Preparación�de�test�de�sensibilidad:��

Debe�ser�preparada�en�forma�centralizada.�Dosis�de�prueba�de�10�U�de�Asparraginasa,�0,1�ml,�en�jeringa�de�insulina�vía�intradérmica�Observar�al�paciente�durante�60�minutos.��Si�aparece�una�pápula�mayor�o�igual�a�10�mm,�el�test�se�considera�positivo.�En�este�caso�se�contraindica�el�uso�de�la�Asparraginasa.�Un�test�negativo�no�descarta� la�posibilidad�de�una�reacción�alérgica�por� lo�que�se�debe�observar�al�paciente�por�4�horas�después�de�cada�administración�de�Asparraginasa.�

Una� vez� iniciado� su� uso� se� debe� monitorizar� semanalmente� al� paciente� con� PT,� TTPK,� fibrinógeno,� glicemia,�trigliceridemia,�amilasemia�y�lipasemia.�En�caso�de�alteración,�control�bisemanal�clínico�y�con�laboratorio.�Se�recomienda�suspender�su�uso�en:�

- pancreatitis�aguda�severa�- reacción�alérgica�de�cualquier�tipo�(cambiar�a�PEG�Asparraginasa)�- cetoacidosis�diabética�- hipertrigliceridemia�>1.000.�- trombosis�o�hemorragia�secundaria�a�asparraginasa�

No�suspender�su�uso�en:�- diabetes�mellitus:�control�con�insulina�cristalina�y/o�NPH�hasta�que�ésta�desaparece.�

�QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�1� Metotrexato,�solución�intratecal� 15�mg� 8,22,43,57� IT,�no�mezclar�2� Betametasona� 4�mg� 8,22,43,57� IT,�no�mezclar�3� Citarabina�solución�intratecal� 50�mg� 8,22,43,57�

No�exceder�6�cc�total�de�S.F.� IT,�no�mezclar�

�*Recolectar�20�gotas�LCR�para��citología�y�químico�en�cada�dosis�de�quimioterapia�intratecal.�*Después�de�la�administración�de�quimioterapia�intratecal,�hacer�rotar�al�paciente�decúbito�lateral,�prono,�supino�y�Trendelemburg.���Mielogramas:�días�1�y�37�Evaluación�de�respuesta�inicial�para�categoría�de�riesgo.�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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Buen� respondedor:� menos� de� 1000� x� mm3� blastos� en� sangre� periférica� en� el� día� 8� de� iniciado� el� protocolo�(Dexametasona).��Remisión�completa:�menos�de�5%�de�blastos�en�médula�ósea�en�el�día�30�de�iniciado�el�protocolo�con�Dexametasona.��

Profilaxis�de�pneumocistis�Jeruveccii�Cotrimoxazol� forte� 1� comprimido� 3� veces� por� semana� (Lunes,�Miércoles,� Viernes),� desde� día� 21� hasta� terminar� la�mantención.��

PROTOCOLO�I�

Fase�2;�se�inicia�una�semana�después�de�terminada�la�fase�1.���Requisitos�para�iniciarla.�

- Buen�estado�general�(PS/IK�>��80%)�- Ausencia�de�infección�severa�- Hemograma�con�al�menos:�

Leucocitos�>�2.000�x�mm3�RAN�� ����>500�x�mm3�Plaquetas��>�50.000�x�mm3�

Suero/�Volúmen�Secuencia� Medicamentos� Dosis�

Día(s)�

Vía�y�tiempo�administración�Observaciones��

1� Metoclopramida�� 10�mg�c/�8�hr� 36�al�64� VO� �2� 6ͲMercaptopurina� 60�mg/m2/día� 36�al�64� VO� A��las�19�:00�

3� Ciclofosfamida**� 1000�mg/m2/día� 36�y�64� EV�En�SF�o�SG�5%�500�ml,�en�60�min.�

4� Citarabina�*�75g/m2/día�por�4�días�cada�vez�

37�al�40�44�al�47�51�al�54�58�al�62�

EV�En�SG�5�%�500�ml,�60�mín.�

*Uso�de�Citarabina�en�bolos�diarios:���

�Requisitos�para�iniciarla:�Leucocitos�>�500�x�mm3�Plaquetas�>�30.000�x�mm3.��Si�cumpliéndose�estos�requisitos�el�RAN�es�menor�de�500�x�mm3�debe�usarse��Factor�estimulante�de�colonias�300�mcg�SC��(GͲCSF)�hasta�lograr�RAN�>�de�1000�x�mm3.��Se� recomienda� no� interrumpir� el� block� de� AraC� de� 4� días,� una� vez� iniciado.� Si� es� necesario� suspender,� debe�discontinuarse�también�la�mercaptopurina,�por�período�similar,�completando�la�dosis�acumulativa�planificada�de�1.680�mg/m2�(28�x�60�mg/m2)�en�forma�posterior.��**�Requisitos�para�iniciar�2ª�dosis�de�Ciclofosfamida:��������� Leucocitos�>�1.000�x�mm3���������� RAN�>�300�xmm3��������� Plaquetas�>�50.000�x�mm3�

�PROTOCOLO�M�SE�INICIA�2�SEMANAS�DESPUÉS�DE�FINALIZADO�EL�PROTOCOLO�I,�FASE�2.��Requisitos:�para�iniciarlo��

Leucocitos�>�1500*�x�mm3��RAN�����������>�500�x�mm3��Plaquetas��>�50.000*�x�mm3���Ausencia�de�infección�Estudio�metabólico�y�función�renal�compatibles.��

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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�Orden�

administración���Medicamento� Dosis�

Día�de�administración�

�Vía�

Observaciones�

1�Hiperhidratación*�más�alcalinización�de�orina�

3000�cc/día� 7,21,35,49� EV� Ver�apéndice�bajo�recuadro�

2� Metoclopramida�� 10�mg�c/8�hr� 8,22,36,50� VO� VO,�cada�8�horas�

3� Metotrexato**� 2000�mg/m2� 8,22,36,50� EV�En�SF�1000�ml,�100�cc�en�30’�y�luego�en�23:30�hrs��Proteger�de�la��LUZ.�

4� Mercaptopurina� 25�mg/m2/día� 1�al�57� VO�A�las�19:00,�1�hora�antes�ó�2�hrs�después�de�las�comidas�

5� Leucovorina�***�Según�****�esquema�adjunto�

Según�esquema�adjunto�

EV�o�VO�

SG�5�%�100�ml,�en�60�min,��

�*Hidratación�previa:�Solución�Glucosalina� isotónica�3000�cc/24�hrs�+�Bicarbonato�de�Sodio�7�ampollas�x� litro� �más�1gr�Cloruro�de�Potasio/lt.�Iniciarla�12�horas�antes�de�la�infusión�de�MTX�y�mantenerla�hasta�48�hrs�de�terminada�la�infusión.�**Asegurar�pH�urinario�mayor�o�igual�a��7.5�antes�de�iniciar�el�MTX.�***�La�dosis�de�Leucovorina�se�debe�calcular�de�acuerdo�al�clearance�de�creatinina:�

Clearance�calculado���=��140��–��edad�x�peso����x�0,8�si�es�mujer�������������������creatininemia�x�72�

Leucovorina�según�clearance;��������>�de�100�ml/min:��15�mg/m²�a�las�42,�48,�54�hrs�de�iniciado�MTX��������70�a�100�ml/min:��15�mg/m²�a�las�42,�48,�54,�60�hrs�de�iniciado�MTX���������<�de�70�ml/min�:��30�mg/m²�a�las�42�hrs�de�iniciado�el�MTX�y�15�mg/m²�a�las�48,�54,�60�hrs.��QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL��

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�

1�Metotrexato,�solución�intratecal�

15�mg� 8,22,36,50� IT,�no�mezclar�

2� Betametasona� 4�mg� 8,22,�36,50� IT,�no�mezclar�

3�Citarabina�solución�intratecal�

50�mg� 8,22,36,50�

No�exceder�6�cc�total�de�S.F.�

IT,�no�mezclar�

*Recolectar�20�gotas�LCR�para��citología�y�químico�en�cada�dosis�de�quimioterapia�intratecal.�*Después�de�la�administración�de�quimioterapia�intratecal,�hacer�rotar�al�paciente�decúbito�lateral,�prono,�supino�y�Trendelemburg.���PROTOCOLO�II��Se�inicia�2�semanas�después�de�terminado��el�Protocolo�M.�Requisitos:�

- <�5%�de�blastos�en�mielograma�- leucocitos�>�2500�xmm3�- RAN�>�1000�xmm3�- plaquetas�>�50.000�xmm3� � � ��- ausencia�de�infección�

�����������

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FASE�1��Orden�

administración���

Medicamentos� Dosis�Días�de�

administración�Vía�� Observaciones��

1� Dexametasona�� 10�mg/m2��1�al�7�13�al�16�

VO�75%�de� la�dosis�a� las�8:00�y�25%�de�la�dosis�a�las�17:00.�

2�Bloqueadores�de�receptores�H2�de�la�histamina�

300�mg�por�dosis�día� Día�1�al�31� VO� 21:00,�toma�única�

3�

Bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8�mg�más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

8,15,22,29� EV� S.F�50�ml�30’�previo�Doxorrubicina

4� Vincristina�1,4�mg/m2/día�(dosis�máx�2�mg)�

8,15,22,29� EV�

S.F.50�ml�en�20’.Lavar�la�vía�con�suero.�VESICANTE�Administrar�a�temperatura�ambiente.�

5� Doxorrubicina*� 45�mg/m2/día� 8,15,22,29� EV�SG�5%�ó�S.F.250�ml�en�30’.��Protección�de�la�luz�VESICANTE�

6� Asparaginasa�**� 10.000�UI�� 8,11,15,18�IM�ó�IV�

IV�,�SG��5%�o�S.F.250�ml��infusión�60�min�ó�IM,�2,5�ml�estricto�Rotar�sitio.�

�Si�RAN�<�500�x�mm3��iniciar�factor�estimulante�de�colonias,�300�mcg/día�SC�hasta�lograr�RAN�>�1000�x�mm3.�*Si�leucocitos�<�500�ó�RAN�<�200�postergar�dosis�de�Vincristina�y�Doxorrubicina��**�Uso�de�Asparraginasa:�Debe�ser�administrada�12�horas�después�de�la�vincristina,�para�dar�tiempo�a�la�metabolización�hepática�de�la�vincristina.�En�esta�etapa�hay�mayor� riesgo�de� reacción�alérgica�por� sensibilidad�debido�a�su�uso�previo.� �Por� lo� tanto,� �efectuar�prueba�de�sensibilidad�antes�de�cada�administración�de�asparraginasa.�Preparación�de�test�de�sensibilidad:��

Debe�ser�preparada�por�farmacia�a�nivel�central�Dosis�de�prueba�de�10�U�de�Asparraginasa,�0,1�ml�en�jeringa�de�insulina�vía�intradérmica.��Observar�al�paciente�durante�30�minutos.��Si�aparece�una�pápula�mayor�o�igual�a�10�mm,�el�test�se�considera�positivo.�En�este�caso�se�contraindica�el�uso�de�la�Asparraginasa.�Un�test�negativo�no�descarta�la�posibilidad�de�una�reacción�alérgica�por�lo�que�se�debe�observar�al�paciente�por�4�horas�después�de�cada�administración�de�Asparraginasa.�

Una� vez� iniciado� su� uso� se� debe� monitorizar� semanalmente� al� paciente� con� PT,� TTPK,� fibrinógeno,� glicemia,�trigliceridemia,�amilasemia�y�lipasemia.�En�caso�de�alteración�control�bisemanal�clínico�y�de�laboratorio.�Se�recomienda�suspender�su�uso�en:�

- pancreatitis�aguda��- reacción�alérgica�de�cualquier�tipo�- cetoacidosis�diabética�- hipertrigliceridemia�>1.000.�- trombosis�o�hemorragia�secundaria�a�asparraginasa�

No�suspender�su�uso�en:�- diabetes�mellitus:�control�con�insulina�cristalina�y/o�NPH�hasta�que�ésta�desaparece.�

�PROTOCOLO�II�Fase�2��Se�inicia�2�semanas�después�de�terminada�la�fase�1.��Requisitos:� leucocitos�>�2000�xmm3�

RAN����������>�500�xmm3�plaquetas�>�50.000�xmm3�

Ausencia�de�infección.�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

86

Orden�administración�

Medicamentos� Dosis�Días�de�

administración�Vía� Observaciones�

1� Tioguanina*��

60�mg/m2/día��

�36�al�50�

�VO�

1hora�antes�ó�2�hrs�después�de�las�

comidas.�Beber�al�menos�2�lts�de�agua/día�

2� Metoclopramida� 10�mg�c/8�hrs� 36�al�52� VO� VO,�cada�8�horas�

3� Ciclofosfamida� 1000�mg/m2/día� 36� EV�SF.ó�SG�5%�

500�ml,��60�min.�

4� Citarabina�**� 75�mg/m2/día�37�al�40�47�al�50�

EV�S.F�ó�SG�5�%�

500�ml,�60�mín.����*Tioguanina:�Tomar�a�las�19�PM�con�estómago�vacío�y�sin�leche.��**Uso�de�Citarabina�en�bolos�diarios:�

Requisitos�para�iniciarla:��Leucocitos�>500�xmm3�� �Plaquetas�>�30.000�xmm3.�Si�cumpliéndose�estos�requisitos�RAN�es�menor�de�500�x�mm3�iniciar�factor�estimulante�de�colonias�300�mcg/día�SC��hasta�RAN�>�1000�x�mm3.�Se� recomienda�no� interrumpir� el�block�de� 4�días�una� vez� iniciado.� Si� es�necesario� suspenderlo,�debe�discontinuarse�también�la�Tioguanina�completando�en�forma�posterior��dosis�total�de�840�mg/m2.�

��

QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL���

Administración�Secuencia��� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

Cada�droga��debe�administrarse�en�forma�separada,�(dada�su�composición�química�pueden�precipitar).�

1�Metotrexato,�solución�intratecal�

15�mg� 8,22,36,50� IT,�no�mezclar�

2� Betametasona� 4�mg� 8,22,�36,50� IT,�no�mezclar�3� Citarabina�solución�intratecal� 50�mg� 8,22,36,50�

No�exceder�6�cc�total�de�S.F.�

IT,�no�mezclar�*Recolectar�20�gotas�LCR�para��citología�y�químico�en�cada�dosis�de�quimioterapia�intratecal.�*Después�de�la�administración�de�quimioterapia�intratecal,�hacer�rotar�al�paciente�decúbito�lateral,�prono,�supino�y�Trendelemburg.����TRATAMIENTO�DE�MANTENCIÓN��Se�inicia�2�semanas�después�de�terminado�el�protocolo�II.�Duración�de�la�mantención:�24�meses�Requisitos:�

- Buenas�condiciones�generales�PS/IK�=�sobre�90%�- Hemograma�con�al�menos:�leucocitos�>1.000�xmm3�

��RAN�>�500�xmm3���Plaquetas�>75.000�xmm3�

- Pruebas�hepáticas�normales�- Ausencia�de�infección�

Secuencia� Medicamentos� Dosis� Día�de�Administración Vía� Observaciones��

1� Mercaptopurina*� 50mg/m2/día� Todos�los�días� VO� A�las�19�PM����

2� Methotrexato*��20�mg/m2/día,��

1�día�a�la�semana� VO�Después�de�mercaptopurina�

��

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

87

Control�mensual�con�hemograma�y�pruebas�hepáticas,�mantener�leucocitos�entre�2000�–�3000�x�mm3�y�RAN�entre�1000�–�1500�x�mm3�y�ajustar�dosis�de�acuerdo�a�la�tabla�siguiente:��

Leucocitos� <1.000�x�mm3� 1.000Ͳ2.000�x�mm3� 2.000�Ͳ�3000�x�mm3� >�3000�x�mm3�

%�Dosis�de�MP�y�MTX�suspender�hasta�recuperación�

reducir�el�50%�mantener�misma�dosis�

Aumentar�25%�dosis�hasta�lograr�recuento�indicado�

�Interrupción�de�tratamiento�de�mantención�

- Leucocitos�<1.000�xmm3�- Infección�- Toxicidad�hepática:�hacer�estudio�virológico�- Control�pruebas�hepáticas�y�hemograma�mensual.�

��TRATAMIENTO�DE�SOPORTE��1. Transfusión�de�hemoderivados:�Plaquetas:��<�10.000/l;�siempre�transfundir.�Entre�10.000�y�20.000�transfundir�si�hay�petequias,�infección,�sangramiento.�Mantener�reposo�completo.�Entre�20.000�y�50.000�transfundir�si�hay�sangramiento�activo,�si�hay�antecedentes�de�cirugía�menos�de�5�días,�si�debe�realizarse�procedimiento�invasivo�(cirugía,�punción�biópsica,�punción�lumbar).�Glóbulos�rojos:�con�hemoglobina�<�8�g/dl,�salvo�situaciones�clínicas�que�ameriten�mayor�hemoglobina.��2. Profilaxis�en�hiperleucocitosis�>�100.000/l�� Hidratación:�Suero�glucosalino�3.000�cc/m2��en�24�horas�+�7�amp�bicarbonato�sodio�por�litro��� Allopurinol�200�mg�c/8�horas�oral�(ajustar�según�función�renal).�� Uso�de�diuréticos�si�es�necesario.�� Evitar�transfundir�glóbulos�rojos.�� Iniciar�tratamiento�con�Dexametasona�o�prednisona�en�forma�inmediata,�según�Protocolo�I.�

�3. Síndrome�de�lisis�tumoral�

� Hidratación:�Solución�glucosalina�3.000�cc�en�24�horas�+�7�amp�bicarbonato�de�sodio�por�litro.�� Mantener�pH�urinario�entre�7,5�y�8�� Furosemida�ev,�si��diuresis�<�1000�cc�en�8�horas��� Allopurinol�200�mg�cada�8�horas�oral.�� Si�ya�se�ha�producido,�intentar�aporte�de�Volúmen�y�diuréticos�en�la�forma�descrita,�pero�pensar�precozmente�

en�hemodiálisis�aguda.�a) Compromiso�de�SNC�

� LCR�>�5�células,�con�blastos�demostrados�en�el�citológico.�� Parálisis�de�pares�craneanos.�Los� pacientes� deben� recibir� QT� intratecal� con� MTX,� Ara� C� y� Dexametasona,� cada� 3� días,� hasta�negativización�del�LCR�y�luego,�2�dosis�más.�Radioterapia�de�SNC�y�neuroeje,�una�vez�finalizada�la�fase�II.�

b) Coagulopatía�por�L�–�asparraginasa�� Imposible� la� profilaxis,� por� lo� que� se� debe� hacer� vigilancia� estricta.� Ante� la� sospecha,� estudio� de�

coagulación�completo�y�uso�de�plasma�fresco�o�factores�deficitarios.�c) Toxicidad�hepática�y�pancreatitis�por�LͲ�asparraginasa�

� Control�semanal�de�función�hepática�y�enzimas�pancreáticas.�� Si�se�detecta�elevación�de�enzimas�y�deterioro�progresivo�se�deberá�suspender�la�dosis�siguiente�de�

LͲasparraginasa�y�evaluar�para�próximas�dosis�hasta�normalización�o�tendencia�a�valores�cercanos�al�basal�

� Si�se�produce�una�pancreatitis,�tratar�como�cualquier�pancreatitis�aguda.�d) Cuidado�de�mucosas�

� Educación�permanente�

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� Aseo�bucal� cuidadoso� con� colutorios�de�bicarbonato�de� sodio�o� antisépticos�orales,�mas�nistatina�500.000�U�cada�6�horas�y�después�de�cada�alimentación,�y�muy�en�especial�al�despertar�y�antes�de�dormir.�

� Cepillado�dental�suave.�Aseo�prolijo�de�prótesis�y�encías�� Antes�de�tomar�los�medicamentos�orales,�beber�al�menos�medio�vaso�de�líquidos,�luego�tomarlos�con�

líquidos�abundantes.��

e) Profilaxis�de�íleo�intestinal,�Evitar�estreñimiento�� Informar�y�educar�al�respecto�� Debe�mantenerse� el� tránsito� intestinal� diario� para� evitar� la� proliferación� de� agentes� bacterianos.�

Aumentar�el�consumo�de�líquidos�cocidos�orales�diarios.�Usar�medicamentos�orales�para�estimular�el�peristaltismo�(metoclopramida)�y�evacuantes�suaves�del�tipo�mucílagos�o�jaleas.��

� Utilizar�vaselina�líquida�en�casos�estrictamente�necesarios�y�evitar�laxantes.��� Los�enemas�están�formalmente�contraindicados.�

f) Tratamiento�de�las�infecciones�Indispensable�mantención�de�aislamiento�protector.�Personal�de�enfermería�capacitado.�Tratamiento,�descrito�en�capítulo�de�neutropenia�febril.�

�4.��Cálculo�de�Sobrevida�Sobrevida�libre�de�eventos�(SLE)�en�los�pacientes�que�logran�remisión�completa,�desde�la�fecha�del�diagnóstico�hasta�la�recaída�o�muerte�por�otra�causa,�no�relacionada�a�leucemia.�Sobrevida�libre�de�enfermedad,�desde�la�fecha�de�remisión�hasta�la�recaída�o�muerte�por�leucemia.�Sobrevida�global�(SG)�desde�la�fecha�del�diagnóstico�hasta�la�muerte�por�cualquier�causa.���SEGUIMIENTO��Terminado�el�tratamiento�de�mantención�Primer�control�clínico�con�hemograma��a�los�30�días�de�terminado�el�tratamiento.�Durante�el�1°�año�control�cada�dos�meses�con�hemograma.��Enfatizar�consulta�inmediata�en�caso�necesario.�Desde�el�SEGÚNdo�al�5°�año,�control�cada�tres�meses�con�hemograma.���BIBLIOGRAFÍA�

�1. Wetzler�M,�Dodge�RK,�Mrozek�K�et�al.�Prospective�karyotype�analysis�in�adult�acute�lymphoblastic�leukemia:�the�Cancer��and�

Leukemia�Group�B�experience.�Blood�1999;�93:�3983Ͳ93.�2. Hugher�WT,� Armstrong� D,� Bodey� GP� et� al.� Guidelines� for� the� use� of� antimicrobial� agents� in� neutropenic� patients�with�

unexplained�fever.�J�of�Infectious�Diseases�1990:�161:�381Ͳ96.�3. Optimal� management� of� adults� with� ALL� Jacob� M.� Rowe� 2008� The� Author� doi:10.1111/j.1365Ͳ

2141.2008.07513.x�Journal�Compilation�ª�2008�Blackwell�Publishing�Ltd,�British�Journal�of�Haematology,�144,�468–483�

4. Dan� Douer� Is� asparaginase� a� critical� component� in� the� treatment� of� acute� lymphoblastic� leukemia?� Best�Practice�&�Research�Clinical�Haematology�Vol.�21,�No.�4,�pp.�647–658,�2008�

5. Acute�lymphoblastic�leukaemia�ChingͲHon�Pui,�Leslie�L�Robison,�A�Thomas�Look�thelancet.com�Vol�371�March�22,�2008�

6. Impact�of�cytogenetics�on�the�outcome�of�adult�acute�lymphoblastic�leukemia:�results�of�Southwest�Oncology�Group� 9400� study� Vinod� Pullarkat,1� Marilyn� L.� Slovak,2� Kenneth� J.� Kopecky,3� Stephen� J.� Forman,1� and�Frederick�R.�Appelbaum4�BLOOD,�1�MARCH�2008�_�VOLUME�111,�NUMBER�5�

7. How� I� treat�acute� lymphocytic� leukemia� in�adults� Jacob�M.�Rowe1,2�and�Anthony�H.�Goldstone3�BLOOD,�1�OCTOBER�2007�_�VOLUME�110,�NUMBER�7�

8. Dieter� Hoelzer,� Nicola� Gökbuget,� Oliver� Ottmann,� ChingͲHon� Pui,� Mary� V.� Relling,Frederick� R.�Appelbaum,Jacques� J.M.� van�Dongen,� and� Tomasz� Szczepanski�Acute� Lymphoblastic� Leukemia�Hematology�2002:161Ͳ170�

���

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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�LLA�PROTOCOLO�I��PANDA��

�Mortalidad�Mundial�de�todas�las�leucemias�del�adulto,�tasa�Bruta�9,5�por�100�mil�habitantes�

������������

����������

����

DROGA

METOTREXATO

CITARABINA

BETAMETASONA

MERCAPTOPURINA

CICLOFOSFAMIDA

CITARABINA

COTRIMOXASOL F

DOSIS

15 mg.

50 mg.

4 mg.

60 mg/m2

1 gr/m2

75 mg/m2

3/semana

VIA

IT

IT

IT

VO

EV

EV

VO

PACIENTE

15 mg.

50 mg.

4 mg.

FASE 2

PROGRAMACION DE FECHAS

DIA QUIMIOTERAPIA 78 71 64575043

4236 29 221581DIA QUIMIOTERAPIA

PROGRAMACION DE FECHAS

FASE 1

DROGA

METOTREXATO

CITARABINA

BETAMETASONA

ASPARAGINASA

DAUNORUBICINA

VINCRISTINA

PREDNISONA

COTRIMOXASOL F

MIELOGRAMA

DOSIS

15 mg.

50 mg.

4 mg.

10.000 U

40 mg/m2

1.4 mg/m2

60 mg/m2

3/semana

VIA

IT

IT

IT

IM

EV

EV

VO

VO

PACIENTE

15 mg.

50 mg.

4 mg.

10.000 U

NOMBRE EDAD FICHA SUPERFICIE CORPORAL

FECHA DE INICIO RUT FONASA

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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LLA�PROTOCOLO�M�PANDA��������������������������

����

DROGA

METOTREXATO

CITARABINA

BETAMETASONA

MERCAPTOPURINA

METOTREXATO

LEUCOVORINA

COTRIMOXASOL F

DOSIS

15 mg.

50 mg

4 mg

60 mg/m2

1 gr/m2

3 semana

VIA

IT

IT

IT

VO

EV

EV

VO

PACIENTE

15 mg.

50 mg.

4 mg

SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO I, CON NEUTRÓFILOS > 500 Y PLAQUETAS > 50.000

PROGRAMACION DE FECHAS

DIA QUIMIOTERAPIA 5736 8 22 50

NOMBREEDADFICHASUPERFICIE CORPORAL

FECHA DE INICIORUTFONASA

DROGAMETOTREXATOCITARABINABETAMETASONAASPARAGINASADOXORRUBICINAVINCRISTINAPREDNISONACICLOFOSFAMIDACITARABINATIOGUANINACOTRIMOXASOL F

DOSIS15 mg.50 mg.4 mg.

10.000 U30 mg/m2

1.4 mg/m260 mg/m2

1 gr/m275 mg/m260 mg/m23/semana

VIAITITITIMEVEVVOEVEVVOVO

PACIENTE15 mg.50 mg.4 mg.

10.000 U

FASE 1

SE INICIARA 2 SEMANAS DESPUES DE FINALIZADO EL PROTOCOLO M CON RAN > 1.000

FASE 2

DIA QUIMIOTERAPIA 5036 372922181 4715118

PROGRAMACION DE FECHAS

LLA PROTOCOLO II PANDA 2001

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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LLA�PANDA�MANTENCIÓN�

���������������������

���������������

PROGRAMACION DE FECHAS

1817 MESES 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

DROGA

MERCAPTOPURINA

METOTREXATO

COTRIMOXASOL F

DOSIS

50 mg/m2

20 mg/m2

3/semana

VIA

VO

VO

VO

PACIENTE

SE INICIA 2 SEMANAS DESPUES DE TERMINADO EL PROTOCOLO II

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PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�RECAÍDA�DE�LEUCEMIA��

LINFOBLÁSTICA�AGUDA�2008��

Dra.�Carolina�Guerra�Hematóloga�

Unidad�Hematología�H.del�Salvador�

SubComisión�Leucemias�Agudas��Dra.�Carolina�Guerra,�Dra.�Vivianne�Lois,�Dra.�Bárbara�Puga,�Dr.�Hernán�Rojas;�Dra.�M.Elena�Cabrera,�Dra.Karina�Peña,�Dra.Marisol�

Undurraga,�QF.�Alejandra�Barahona,�Enf.�M.Lea�Derio���

��Los�pacientes�que�presenten�una�recaída�medular�precoz�y�tardía,�recibirán�tratamiento�de�quimioterapia�basado�en�el�protocolo�de�recaída�de�BFM�infantil.��

DEFINICIONES�RECAÍDA�MUY�PRECOZ� Antes�de�los�18�meses�del�diagnóstico.�RECAÍDA�PRECOZ� Entre�los�18�y�30�meses�del�diagnóstico.�RECAÍDA�TARDIA� Después�de�30�meses�del�diagnóstico.�RECAÍDA�MEDULAR�AISLADA�

Más�de�25�%�de�blastos�en�médula�ósea,�sin�compromiso�de�sistema�nervioso�central,�testículo�u�otro�sitio.�

RECAÍDA�MEDULAR�COMBINADA�

Compromiso�extramedular�con�más�de�5%�de�blastos�en�médula�ósea.�

RECAÍDA�EXTRAMEDULAR�

Menos�de�5%�de�blastos�en�médula�ósea�y�compromiso�de�sistema�nervioso�central�con�más�de�5�células�en�líquido�cefalorraquídeo�con�presencia�de�blastos��o�parálisis�de�nervio�craneano�con�LCR�normal���y/o�compromiso�testicular�confirmado�por�biopsia.�

CRITERIOS�DE�SELECCIÓN��1.Ͳ�Pacientes�en�recaída�medular�precoz�o�tardía�menores�de�30�años.�2.Ͳ�Pacientes�que�hayan�logrado�remisión�completa�inicial,�antes�de�los�30�días.�3.Ͳ�Ausencia�de�t(9;22)�o�traslocación�(4;11)�4.Ͳ�Se�excluye�pacientes�en�recaída�medular�muy�precoz�quienes�pasarán�a�tratamiento�paliativo.��TRATAMIENTO��� Todo�paciente�debe�ser�hospitalizado�en�Unidad�de�Aislamiento�para�pacientes�inmunosuprimidos�oncológicos,�de�

un�centro�acreditado�para�el�tratamiento�de�leucemias�agudas�por�PANDA.���� En�caso�de�se�sepsis�grave�trasladar�a�UCI.�� La�atención�debe�efectuarse�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.��� La�quimioterapia�se�debe�preparar�en�unidad�centralizada.��� La�radioterapia�se�realiza�en�los�centros�de�radioterapia�públicos�o�por�convenio.�� Catéter�subcutáneo�de� inserción�periférica�o�con�bolsillo�subcutáneo:�Evaluar�su� instalación�con�paciente�afebril,�

plaquetas�>100.000�x�mm3�y�RAN�>�500�x�mm3.��

GRUPO�TERAPIA�

SEM� 1� 2� 3� 4� 5� 6� 7� 8� � ZV� F1� � F3� � � 16� 17� 18� 19� 20� 21� 22� 23� 24� 25� 26� 27� 28� 29�

Sin�donante�� ZV� F1� G� F2� � G� R1� G� � R2� � � R1� � � R2� � � R1� � � R2� � � R1� � � R2� Z� D24�

Con�donante� ZV� F1� G� F2� � G� R1� G� � R2� � � TRASPLANTE�MÉDULA�ÓSEA� � � � � � � � � �

�D24� 24�meses�mantención�con�pulsos�de�reinducción�F1� F1ͲBlock�F2� F2ͲBlock�G� GͲCSF�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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R2� R2ͲBlock�Z� Radioterapia�S.N.C.�si�la�recaída�lo�compromete�ZV� Prefase�citoreductora��PREFASE��Los�pacientes�hacen�una�prefase�citoreductora�con�dexametasona�6mg/m2�por�5�días.�Si�el�paciente�tiene�un�recuento�alto� de� leucocitos� se� puede� iniciar� con� una� dosis�menor� y� prolongar� este� período� hasta� 10� días.� Si� no� se� logra� una�citoreducción�se�puede�acortar�esta�fase�y�comenzar�con�los�blocks.�Los�pacientes�con�compromiso�de�SNC,�durante�esta�fase� reciben� además�quimioterapia� intratecal� triple�que� se� coloca� al�momento�de�diagnóstico�o� al�día�5� y� se�puede�prolongar�esta�prefase�hasta�10�días.��Inmediatamente�después�de�la�prefase�se�continúa�con�los�blocks�de�acuerdo�al�plan�de�tratamiento.�Es�muy�importante�mantener�los�plazos�de�tiempo�entre�los�blocks.��Los�pacientes�que�no�cumplen�criterio�para�trasplante�de�medula�donante�familiar�idéntico�efectúan�block�F1�y�luego�F2,�porsteriormente�4�blocks�R1�y�4�R2�alternados;�sigue�con�la�cobaltoterapia�en�caso�de�compromiso�de�sistema�nervioso�central�y�luego�la�mantención�por�un�período�de�24�meses�contados�desde�el�término�del�Cobalto.�Los�pacientes�que�cumplen�criterio�para�trasplante�de�médula�ósea�donante�familiar�idéntico�efectúan�block�F1�y�luego�block�F2,�posteriormente�1�block�R1�y�1�block�R2�debiendo�ir�a�trasplante�despu{es�de�la�recuperación�de�este�ciclo.�Si�se�observa�demora�en�el�trasplante�de�médula,�debe�manetenerse�el�protocolo�de�quimioterapia�según�el�grupo�anterior.�En�la�medida�que�sea�posible,�usar�factor�estimulante�de�colonias,�después�de�los�primeros�3�blocks,��iniciado�24�horas�después�de�terminado�el�block�hasta�que�el�recuento�de�granulocitos�alcance�1.500�por�mm3��RESPUESTA���REMISIÓN�COMPLETA� Mileograma� con� <� 5%� de� blastos,� con� recuperación� hematológica� y� sin� compromiso�extramedular.��RESPONDEDOR�PRECOZ�� Se�comprueba�remisión�completa�después�del�primer�block�(F1)�RESPONDEDOR�USUAL� � Se�comprueba�remisión�completa�después�del�SEGÚNdo�block�(F2)�RESPONDEDOR�TARDIO� Se�comprueba�remisión�completa�después�del�tercer�block�(primer�R1)�RESPONDEDOR�MUY�TARDIO�� Se�comprueba�remisión�completa�después�del�cuarto�block�(primer�R2)�NO�RESPONDEDOR�� No�se�logra�remisión�completa�después�del�quinto�block.��CÁLCULO�DE�DOSIS�DE�QUIMIOTERAPIA��La�dosificación�EV�u�oral�se�hace�según�superficie�corporal:�m2� �Antes�de�iniciar�cada�block�se�debe�recalcular�la�superficie�corporal�y�luego�cada�1�ó�2�meses.�

BLOCK�F1��EXÁMENES�ANTES�DE�INICIAR�CADA�BLOCK��� Creatinina�� Bilirrubina,�Transaminasas,�Electrolitos�� Mielograma�� Citología�de�líquido�cefalorraquídeo�(LCR)�cada�vez�que�se�hace�terapia�intratecal.��El�block�F1�debe�realizarse�de�acuerdo�a�lo�establecido�sin�respeto�por�los�parámetros�hematológicos.��������

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Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Administración�

Día(s)�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1� Dexametasona� 20�mg/m2�� 1�al�5� EV,�dividido�en�3�dosis.�2� Vincristina� 1.5�mg/m2/día� 1�y�6� EV�(dosis�máxima�2�mg)�

1.000�mg/m2/día� EV�en�infusión�continua�de�36�horas�1/10�de�la�dosis� En�infusión�de�30�min.�9/10�de�la�dosis�

1�En�infusión�de�35,5�horas�3� *Metotrexato�

Hidratar�12�horas�antes�con�3.000�cc/cm2�de:�Solución�glucosada�5%�+�Bicarbonato�de�Sodio�2/3�M�40�a�60�mEq/lt�+�Cloruro�de�Potasio�20�mEq/lt.*�

4� Furosemida� 1�amp�� EV�EV,�6�y�12�horas�después�de�iniciar�el�Metotrexato.�

5� Leucovorina� 30�mg��A�las�42,�48�y�54�hrs�

de�inicio�del�Metotrexato�

EV,�según�clearence�creatinina.�

6�MTX/Citarabina/Dexa�intratecal�

estándar� para�adulto�

Día�1� 1�ó�2�horas�después�de�inicio�de�MTX�iv�

7� **�Asparraginasa� 10.000�U/m2� Día�4� IM,�2,5�ml�estricto.�Rotar�sitio.�

8��

Metotrexato�Betametasona�Citarabina��

15�mg�4�mg�50�mg�

1��

No�exceder�6�cc�total�de�S.F.�Intratecal,�no�mezclar�

*�El�fin�es�alcalinizar�manteniendo�pH�en�orina�>�7,5.�Si�el�pH�es�menor�se�debe�administrar�60cc�de�Bicarbonato�de�Sodio�+�40�cc�de�solución�glucosada�al�5%�en�una�hora.�La�hidratación�se�mantiene�hasta�48�horas�después�de�terminada�la�infusión�de�Metotrexato�**�Uso�de�Asparraginasa:�Debe�ser�administrada�12�horas�después�de�la�vincristina,�para�dar�tiempo�a�la�metabolización�hepática�de�la�vincristina.�En�esta�etapa�hay�mayor� riesgo�de� reacción�alérgica�por� sensibilidad�debido�a�su�uso�previo.� �Por� lo� tanto,� �efectuar�prueba�de�sensibilidad�antes�de�cada�administración�de�asparraginasa.�Preparación�de�test�de�sensibilidad:��

Debe�ser�preparada�por�farmacia�a�nivel�central�Dosis�de�prueba�de�10�U�de�Asparraginasa,�0,1�ml�en�jeringa�de�insulina�vía�intradérmica.��Observar�al�paciente�durante�30�minutos.��Si�aparece�una�pápula�mayor�o�igual�a�10�mm,�el�test�se�considera�positivo.�En�este�caso�se�contraindica�el�uso�de�la�Asparraginasa.�Un�test�negativo�no�descarta�la�posibilidad�de�una�reacción�alérgica�por�lo�que�se�debe�observar�al�paciente�por�4�horas�después�de�cada�administración�de�Asparraginasa.�

Una� vez� iniciado� su� uso� se� debe� monitorizar� semanalmente� al� paciente� con� PT,� TTPK,� fibrinógeno,� glicemia,�trigliceridemia,�amilasemia�y�lipasemia.�En�caso�de�alteración�control�bisemanal�clínico�y�de�laboratorio.�Se�recomienda�suspender�su�uso�en:�

- pancreatitis�aguda��- reacción�alérgica�de�cualquier�tipo�- cetoacidosis�diabética�- hipertrigliceridemia�>1.000.�- trombosis�o�hemorragia�secundaria�a�asparraginasa�

No�suspender�su�uso�en:�diabetes�mellitus:�control�con�insulina�cristalina�y/o�NPH�hasta�que�ésta�desaparece.��

BLOCK�F2�Iniciar�dos�semanas�después�de�finalizado�block�F1.��REQUISITOS:�Es�importante�mantener�el�tiempo�estipulado�en�el�protocolo�original,�es�decir,�ciclos�cada�21�días.�Iniciar�con�el�siguiente�hemograma:�

� Leucocitos�>�1.500��� Granulocitos�>�500�� Plaquetas�>�50.000�

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� Hacer�mielograma�para�evaluar�si�el�paciente�está�en�remisión�completa.�Haya�o�no�logrado�remisión�completa,��continuar�al�block�F2,�ya�que�esta�puede�obtenerse�después�de�este�block.�Si�había�más�de�5%�de�blastos,�hacer�un�nuevo�mielograma�en�la�3º�semana�después�del�block�F2.�

Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Administración�

Día(s)�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1� Dexametasona� 20�mg/m2/día� 1,�2,�3,�4,�5� EV�dividido��en�3�dosis�2� Vincristina� 1,5�mg/m2/día� 1� EV�

3� *Citarabina�3.000� mg/m2� cada�12�horas�

1�y�2� EV�cada�12�horas,�4�dosis�

4� Furosemida� 1�amp� EV�EV,�6�horas�después�de�cada�dosis�de�Aracytin�

5� Dexametasona�colirio� 1�gota�en�cada�ojo�� local� 3�veces�al�día,�por�3�días.�

6� Vitamina�B6�(Piridoxina)� 150�mg/m2� 6,7,8�EV,�2�dosis�cada�12�horas�por�3�días.�

7�Bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8�mg�más�1�amp.�de�betametasona�4�mg�

1�y�2� 30�min�previo.�

� Si�presenta�Nistagmo�o�Ataxia�no�usar�más�Citarabina�por�riesgo�de�degeneración�de�células�de�Purkinje.�

8� Asparraginasa� 10.000�U/m2� 5�EV,�en�infusión�de�24�horas�a�pasar�en�solución�fisiológica�o�glucosada�al�5%��

9��

Metotrexato�Betametasona�Citarabina��

15�mg�4�mg�50�mg�

1��

No�exceder�6�cc�total�de�S.F.�Intratecal,�no�mezclar�

*�Pasar�en�una� infusión�de�3�horas�en�días�1�y�2�del�block.�Hidratar�con�3.000�cc/m2�de� solución�glucosalina�+�Cloruro�de�Potasio�2�ampollas/lt.�Si� presenta� nistagmo� o� ataxia,� suspender� definitivamente� la� citarabina,� por� riesgo� de� degeneración� de� células� de�Purkinje.��

BLOCK�R1�Se�inicia�2�semanas�despúes�de�terminado�el�protocolo�F2,�ciclos�cada�21�días.��Exámenes�previos.�� Creatinina,�Transaminasas,�electrolitos,�bilirrubina�� Mielograma�� Citología�LCR�� Evaluación�cardiológica.��REQUISITOS�� Ausencia�de�infección�� Granulocitos�>�500�por�mm3�� Plaquetas�>�50.000�(si�es�necesario�trasfundir)���������������

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BLOCK�R1.�

Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Administración�

Día(s)�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1� Dexametasona�20�mg/m2/día�

1,�2,�3,�4,�5� EV�en�3�dosis�

2� Vincristina� 1.5�g/m2/día 1,�6�EV,�dosis�máxima�2�mg.�(Se�coloca�1�hora�antes�del�Metotrexato)�

3� *Metotrexato�1.000�mg/m2�

1� EV�en�infusión�continua�de�36�horas.�

4� Citarabina�2000�mg/m2/día�cada�12�hrs.�

5�

Cada�12�horas,�2�dosis.�Usar�esquema�de�hidratación�con�3.000�cc/m2�de�solución�glucosalina,�antieméticos,�furosemida�y�colirio�de�dexametasona�igual�que�en�block�F2.�

5� Asparraginasa�10.000� U/�m2�

6�EV�en�infusión�de�24�horas�a�pasar�en�solución�fisiológica�o�glucosada�5%�

9��

Metotrexato�Betametasona�Citarabina��

15�mg�4�mg�50�mg�

1��

No�exceder�6�cc�total�de�S.F.�Intratecal,�no�mezclar�

*Proceder�igual�a�block�F1,�incluyendo�furosemida�y�leucovorina.��

BLOCK�R2�Se�inicia�2�semanas�despúes�de�terminado�el�protocolo�R1,�ciclos�cada�21�días.��EXÁMENES� �� Creatinina,�electrolitos,�bilirrubina,�pruebas�hepáticas�� Mielograma�� Citología�LCR��REQUISITOS�� Ausencia�de�infección�Granulocitos�>�500�por�mm3��� Plaquetas�>�50.000�En�caso�necesario,�reducir�dosis�de�acuerdo�a�esquema�anterior.��BLOCK�R2�

Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Administración�

Día(s)�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1� Dexametasona� 20�mg/m2/día� 1�al�5� EV,�dividido�en�3�dosis�

2� Vincristina� 1.5�mg/m2/día� 1�EV,�infusión�de�100�ml�observación�estricta.�Vesicante.�

3� Metotrexato� 1.000�mg/m2� 1�EV,�en�infusión�continua�por�36�horas.�(Proceder�igual�a�block�F1,�incluyendo�hidratación,�Furosemida�y�Leucovorina)�

4� Ifosfamida� 400�mg/m2/día� 1�al�5�

EV,�Infusión�por�1�hora.�(Al�terminar�la�hidratación�alcalinizante,�continuar�con�solución�glucosalina�+�cloruro�de�potasio�a�3.000cc/m2/día�hasta�el�día�6.�

5� Mesna� 150�mg/m2/dosis �EV,�a�las�0,�4�y�8�horas�de�inicio�de�la�Ifosfamida.�

6� Daunorrubicina� 35�mg/m2/día� 5�EV�en�infusión�de�24�horas�de�solución�glucosada�5%�

7� Asparraginasa� 10.000�U/m2/día� 6�EV�en�infusión�por�24�horas�de�solución�fisiológica�por�solución�glucosada�5%�

8��

Metotrexato�Betametasona�Citarabina��

15�mg�4�mg�50�mg�

1��

No�exceder�6�cc�total�de�S.F.�Intratecal,�no�mezclar�

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�TRATAMIENTO�DE�MANTENCIÓN��Se�efectúa�en�los�grupos�S1�y�S2�Se�inicia�2�semanas�después�de�terminada�la�cobaltoterapia.��REQUISITOS�Leucocitos�>�2.000�Neutrófilos�>�500�Plaquetas�>�100.000�S1� :�Tiene�una�duración�de�12�meses�después�de�terminada�la�fase�intensiva.�S2� :�Tiene�una�duración�de�24�meses�después�de�terminada�la�fase�intensiva.��

Orden�administración���

Medicamento� Dosis�Administración�

Día(s)�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1� Metotrexato� 20�mg/m2�1�día�a�la�semana�por�12�a�

24�meses�Oral,�cada�7�días�(todos�los�Viernes)�

2� Tioguanina� 50�mg/m2� diario� Oral,�diario,�siempre�en�horario�PM���

REGULACIÓN�DE�DOSIS� DOSIS�

Si�tiene�leucocitos�2.000�Ͳ3.000� 100%�

1.000�–�2.000� 50%�

<�1.000� 0�%�

Linfocitos�<�300� 50�%�

Si�tiene�leucocitos�>�3.000� Aumentar�hasta�150%�

�TERAPIA�DE�SOPORTE��� SUSTITUCION�DE�ELEMENTOS�SANGUINEOS�

Deben�realizarse�cuando�lo�requiera�el�paciente.�En�las�fases�intensivas�se�sugiere�trasfundir�con�Plaquetas�<�10.000.�Glóbulos�rojos�con�Hb�<�10g/l�

� SINDROME�DE�LISIS�TUMORAL�Ver�protocolo�LLA�intensificada�para�menores�de�30�años.�

� CUIDADOS�DE�MUCOSA�ORAL�Especialmente�durante�los�blocks.�

� Aseo�bucal�con�agua�bicarbonatada�y�luego�soluciones�astringentes�(Duranil,�Oralgene).�� Aseo�cuidadoso�de�encías�y�dientes�evitando�lesiones.�No�escobillar�si�hay�sangramientos�o�mucositis,�en�ese�caso�

usar�sólo�colutorios.�� Si�hay�lesiones�abiertas�se�puede�enjuagar�con�solución�1:1:1�Maalox�+�Xilocaína�al�2%�+�Pantenol.�� Si�hay�algorra�extensa,�rebelde�a�tratamiento�local,�se�puede�usar�Anfotericina�B�0,1�–�0,5�mg/k/día,�EV,�7�días.��PROFILAXIS�Y�TRATAMIENTO�DE�INFECCIONES��COTRIMOXAZOL�Para�profilaxis�de�Pneumocystis�jeruveccy;�además�es�útil�para�disminuir�las�infecciones�en�periodos�de�neutropenia.�Se�usará�desde�el�día�5�de�dexametasona�hasta�4�semanas�después�del�último�block.��DOSIS�Trimetoprim�FORTE�1�COM,��lunes,�miércoles�y�viernes,�oral;�durante�uno�a�dos�años�según�recaída�S1�ó�S2.���

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FLUCONAZOL��Para�prevenir�infecciones�por�hongos.�Se�usará�desde�el�día�5�de�Dexametasona�hasta�4�semanas�después�del�último�block.��NEUTROPENIA�FEBRIL�Ver�protocolo�respectivo.��TRASPLANTE�DE�MÉDULA�ÓSEA�Ver�indicaciones�del�protocolo�de�TMO�adultos.��

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�PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�

LEUCEMIA�MIELOBLÁSTICA�AGUDA�2009��

Dra.�Carmen�Gloria�Vergara.�Encargado�del�Protocolo�

Hematóloga�Jefe�Sección�Oncología�

Hospital�San�Juan�de�Dios�

�Dr.�Hernán�Rojas�R.�

Hemato�oncólogo�Jefe�Sección�Oncología�Hospital�Sótero�del�Río�

SubComisión��Dra.�Carmen�Gloria�Vergara,�Dr.�Hernán�Rojas;�Dra.�Vivianne�Lois,�Dra.�Bárbara�Puga,�Dra.�M.�Elena�Cabrera,�Dra.�Karina�Peña,�

Dra.Marisol�Undurraga,�Dra.�Carolina�Guerra,�QF.�Alejandra�Barahona,�Enf.�M.Lea�Derio�

�e� incluirá�en�este�capítulo�de� leucemia�mieloblástica�aguda� (LMA)�todas� las� leucemias�no� linfoblásticas,�excepto�la�Leucemia�Aguda�Promielocítica�M3,�la�que�se��tratará�de�acuerdo�a�protocolo�especial.�

�ALGORITMO�DE�SOSPECHA�Ͳ�DERIVACIÓN�DE�LEUCEMIAS�

������

���������������1.�CRITERIOS�DE�INCLUSIÓN�� Diagnóstico�de�LMA,�excepto�M3..�� Pacientes�15Ͳ60�años.��� Estado�general�compatible�para�tratamiento�oncológico�intensivo.��� Consentimiento�informado��2.�CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN�� Paciente�>�60�años�� Leucemia�Promielocítica�aguda,�LMAͲM3.�� Concomitancia� con� patología� que� contraindique� quimioterapia� intensiva:� insuficiencia� renal� crónica,� cirrosis�

hepática,�insuficiencia�cardiaca�con�fracción�de�eyección�<�50%,�limitación�crónica�del�flujo�aéreo�con�insuficiencia�respiratoria,�VIH�(+).�

� Trastorno�psiquiátrico�severo�certificado�por�especialista.�� Concomitancia�con�otra�neoplasia�no�factible�de�ser�curada.�

S�

IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS

NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO

Sospecha fundada, DERIVA Descarta

Estudio de las leucemias CENTRO PANDA

DERIVACIÓN A NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO - INTERNISTA

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�3.�SITUACIONES�QUE�DEBEN�SER�DISCUTIDAS�CASO�A�CASO�CON�COMITÉ�DE�ÉTICA�� Concomitancia�con�otra�neoplasia�curable�o�curada.�� Paciente�testigo�de�Jehová�debe�ser�evaluado�además�por�Jefatura�de�Servicio�y�Abogado�del�centro,�para�definir�

conducta�terapéutica�de�acuerdo�con�paciente�y�familia.��� Embarazo.�� Los�pacientes�60Ͳ65�años,�se�discutirán�caso�a�caso�si�son�aptos�para� recibir�quimioterapia� intensa�y�aceptan� los�

riesgos�de�ella.���4.�ESTUDIO�INICIAL�(sólo�en�centros�PANDA)�A�todos�los�pacientes�para�confirmación�diagnóstica�� Hemograma�con�fórmula�leucocitaria�y�recuento�de�plaquetas.�� Mielograma�y/o�biopsia�de�médula�ósea�si�el�primero�es�frustro.�� Inmunofenotipo�por�citometría�de�flujo.�� Estudio�de�hemostasis:�tiempo�de�protrombina�(TP),�tiempo�de�tromboplastina�(TTPK).�� Perfil�bioquímico�con�estudio�de�función�renal�y�hepática.�Incluir�calcemia�y�fosfemia�� Radiografía�de�tórax�AP�y�lateral.�

�Sólo�a�pacientes�que�cumplan�criterios�de�inclusión�para�tratamiento�de�quimioterapia�intensiva�� Cariograma�(estudio�citogenético),�en�menores�de�60�años.�� Biología�molecular�en�caso�de�LMA�M2�t(8;21)�y�M4�con�eosinofilia�(inv�IG),�sólo�en�menores�de�60�años,�quienes�

recibirán�tratamiento�con�intención�curativa.�� Evaluación�odontológica�� Estudio�de�marcadores�virales�(VHB,�VHC,�VIH,�VDRL),�según�corresponda��5.�TRATAMIENTO��� Todo� paciente� debe� ser� hospitalizado,� en� lo� posible� en� una� Unidad� de� Aislamiento� para� pacientes�

inmunosuprimidos�oncológicos,�de�un�centro�hospitalario�acreditado�para�el�tratamiento�de�leucemias�agudas�por�PANDA.�

� El�tratamiento�debe�efectuarse�por�equipo�multidisciplinario�capacitado.��� Para�la�quimioterapia�el�100�%�de�los�pacientes�se�hospitaliza.�� La�quimioterapia�se�debe�preparar�en�unidad�centralizada.��� Catéter�subcutáneo�de�inserción�periférica�o�con�bolsillo�subcutáneo:�Evaluar�su�instalación�con�el�paciente�afebril,�

plaquetas�>100.000�xmm3�y�RAN�>�500�x�mm3.�Mientras�no�se�cuente�con�este�catéter�se�debe�instalar�vía�venosa�central�transitoria�por�personal�médico�calificado.�

� En�caso�de�fiebre,�protocolo�de�neutropenia�febril,�no�postergar�quimioterapia.�� Iniciar�quimioterapia�a�la�brevedad�si�el�paciente�esta�hemodinámicamente�estable,�aunque�esté�febril.��A.�MEDIDAS�GENERALES�

1) Reposo�relativo�2) Régimen�todo�cocido�más�líquidos�abundantes�(considerar�situaciones�específicas)�3) Ducha�diaria�(una�vez�por�semana�con�Clorhexidina)�4) Colutorios�oralgen�c/6�hrs�5) Asegurar�tránsito�intestinal�diario�(Metoclopramida�10�mg�c/8�hrs�VO�ó�Aloe�vera�1�comp�c/8�hrs�VO�ó�Vaselina�

líquida�estéril�10�a�20�cc�c/12�a�8�hrs�VO�ó�lactulosa�10cc�c/8�hrs�VO.�Si�no�se�observan�deposiciones�después�de�4�días�Fleet�oral�4�cucharadas�por�una�vez�y�luego�una�de�las�medidas�anteriores).�

6) Suero�glucosalino�3000�cc/24�hrs�EV�+�2�g�KCL�x�lt,�no�alcalinizar�orina�con�bicarbonato.�7) Alopurinol�300�mg/día��VO�por�alrededor�de�20�días.�8) Vitamina�K�1�amp/semanal�EV�si�está�con�antibióticos�9) Transfusión�de�plaquetas�si�recuento�<�10.000�x�mm3�si�no�hay�sangrado�(evaluar�situaciones�especiales)�10) Transfusión�de�glóbulos�rojos�si�Hb�<�8�g/l�(evaluar�situaciones�especiales)�11) Premeditar�transfusiones�con�Clorfenamina�8�mg�EV��12) Iniciar�quimioterapia�a�la�brevedad�si�el�paciente�esta�hemodinámicamente�estable,�aunque�esté�febril.�

������

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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B.�INDUCCIÓN�Para�todos�los�pacientes�con�criterios�de�inclusión.��

Administración�Secuencia� Medicamento� Dosis�

Día�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0� Ondansentrón� 8�mg�c/8�hrs�� 1�al�4�S.F.�50�ml�

EV,� primera� dosis� 30�min�previo�Dauno.�

1� Daunorrubicina� 60�mg/m2/día� 1�al�3�SG�5�%�o�

S.F.�250�ml�

EV,��60�minutos�Proteger�de�la�luz�x�CVC�Vesicante�

2� Citarabina�*� 100�mg/m2/día� 1�al�7�S.F.�ó�SG�5�

%�500�ml�

EV,�infusion�continua�24�hrs�

�Evaluación�de�respuesta:�Día�28�del�ciclo,�realizar�mielograma.�- Si�existe�<�5%�blastos,�se�considera�en�remisión�completa�(RC)�y�se�iniciará�la�consolidación�al�día�28�del�ciclo,�con�

hemograma�recuperado.�- Si�la�médula�del�día�28�es�muy�hipocelular,�repetir�en�7�días.�- Si�existe�5%�a�30%�de�blastos�se�deberá�efectuar�una�SEGÚNda�inducción�igual�a�la�primera.��- Si�hay�>30%�blastos�o� si� luego�de�2� ciclos�de� inducción�el�paciente�no�obtiene� la� remisión� completa� se� trata�de�

leucemia� refractaria� a� quimioterapia� considerar� tratamiento� paliativo� con�Hidroxiurea� y/o�Mercaptopurina� (ver�hoja�de�manejo�paciente�terminal),�presentar�a�cuidados�paliativos.�

�En�paciente�<�de�40�años,�riesgo� intermedio�en�primera�remisión�completa�solicitar�estudio�de�histocompatibilidad�al�Intituto�de�Salud�Pública�de�Chile�para�evaluar�TMO.�������C.1.��CONSOLIDACIÓN�DOSIS�ALTAS�DE�CITARABINA��

�Todos�los�pacientes�<�60�años.���Estar�en�remisión�completa.�Repetir�por�3�ciclos�cada�28�días.���Cada�ciclo�de�consolidación� requiere�que�el�paciente�se�encuentre�en�buenas�condiciones�generales,�afebril�con��RAN�>1000�x�mm3�y�Plaquetas�>�100.000�x�mm3.�

Administración�Secuencia� Medicamento� Dosis�

Día� Smna�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0� Ondansentrón� 8�mg�c/8�hrs� 1�al�5� 1°�S.F.�50�ml�

EV,�primera�dosis�30�min� previo�Citarabina��

1� Citarabina�*�3000�mg�/m2/�cada�12�hrs�

1�al�3� 1ª,5ª�9�SG�5�%�500�ml�

EV,�infusion��en�3�hrs.�

�En�cada�ciclo�de�citarabina�en�dosis�altas�debe�indicarse�además:�

� Suero�glucosalino�3000�cc�c/24�+�2�gr�Kcl/lt�EV�días�1�al�5.�

� Furosemide�20�mg�EV�a�las�0�y�6�hrs�de�iniciada�cada�una�de�las�dosis�de�citarabina.�

� Piridoxina�150�mg�c/12�hrs�EV�días�1�al�5.�

� Diazepam�5�mg�c/�8�hrs�VO�días�1�al�3.�

� Colirio�betametasona�1�gota�en�cada�ojo�c/�6�hrs�días�1�al�5�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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Control�diario�de� la�marcha�y�nistagmo.�En�caso�de�presentar�alteraciones�debe�procederse�a� la�suspensión�definitiva�de�la�citarabina�en�dosis�altas.�

�C2.�CONSOLIDACIÓN�DOSIS�BAJAS�DE�CITARABINA�

�Pacientes�entre�60�y�65�años�años�aprobados�para�tratamiento�de�quimioterapia�intensiva�.�Repetir�por�3�ciclos�cada�28�días.���Cada�ciclo�de�consolidación� requiere�que�el�paciente�se�encuentre�en�buenas�condiciones�generales,�afebril�con��RAN�>1000�x�mm3�y�Plaquetas�>�100.000�x�mm3.�

AdministraciónSecuencia� Medicamento� Dosis�

Día� Smna�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0� Ondansentrón� 8�mg�c/8�hrs�� 1�al�3� 1°�S.F.�50�ml�

EV,� primera� dosis� 30�min�previo�Dauno�

1� Daunorrubicina� 60�mg/m2/día� 1�y�2�1ª,�5ª,9ª�

SG�5�%�o�S.F.�250�ml�

EV,��60�minutos.�Proteger�de�la�luz.�Por�Vía�venosa�central�Vesicante�

2� Citarabina�*� 100�mg�/m2/día� 1�al�5�����1ª,5ª,9

ª�SG�5�%�500�ml�

EV,�infusion�continua�24�hrs�

�Mantener�hidratación�de�suero�glucosalino�1500�cc�c/24�hrs�+�2�gr�KCL/lt�días�1�al�alta.�

�D.�MANTENCIÓN�La�mantención�no�está�indicada�en�la�leucemia�mieloide�aguda�por�lo�que�no�debe�realizarse.��������E.�TRATAMIENTO�DE�RECAÍDA�1.�Recaída�menor�a�6�meses�de�terminado�el�tratamiento,�el�paciente�queda�fuera�de�protocolo.�Solo�tratamiento�con�QT�paliativa�oral�(ver�mas�abajo)�y�a�cuidados�paliativos,�independiente�del�riesgo�citogenético.�2.� Recaída� mayor� a� 6� meses,� en� menor� de� 40� años,� con� bajo� riesgo� o� intermedio� citogenético,� debiera� recibir�quimioterapia�IDAFLAG15�y�solicitar�estudio�de�histocompatibilidad.�Si�logra�2ª�remisión�completa,�evaluar�posibilidad�de�TMO.�3.�Paciente�de�alto�riesgo�citogenético�o�mayor�de�40�años,�quedan� fuera�de�protocolo,�reciben� tratamiento�paliativo�oral�y�cuidados�paliativos,�dado�que�el�uso�de�nuevas�quimioterapias�no�ofrece�posibilidades�curativas.���F.��PROFILAXIS�Y�TRATAMIENTO�SISTEMA�NERVIOSO�CENTRAL��Pacientes�con�leucemia�mieloide�aguda��M4�y�M5�y�pacientes�con�otros�subtipos�y���recuento�de�leucocitos�superiores�a�50.000� x� mm3� al� diagnóstico� deben� recibir� quimioterapia� intratecal� triple,� en� la� inducción� y� cada� una� de� las�consolidaciones,�y�luego�al�1º��y�al�2º�mes�de�finalizado�el�tratamiento�(6�en�total).��QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL��

Secuencia� Medicamento�y�Dosis� Volúmen�Vía�y�tiempo�

Administración�observaciones

1�Citarabina�50�mg�Metotrexato�15�mg�Betametasona�4�mg�

S.F.�6�ml�

Intratecal�Proteger�de�la�luz�Administración� antes� de� 24�horas�de�preparada.�

15 No�financiado.�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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Mantener�reposo�en�decúbito�dorsal�o�ventral�por�4�horas�post�punción.�Tomar�muestra�de�LCR�20�gotas�en�tubo�sin�anticoagulante�para�citológico.��G.�TRATAMIENTO�PALIATIVO��Para�pacientes�con�recaída�menor�de�6�meses�y�mayores�de�40�años,�se�sugiere�tratamiento�de�soporte�transfusional�y�quimioterapia�paliativa,�como�Hidroxiurea�500�mg�–�1gr/día,�más�6�Mercaptopurina�50Ͳ100�mg/día.�Ver�hoja�de�manejo�paciente�terminal.��H.�TRATAMIENTO�DE�SOPORTE��1. Transfusión�de�hemoderivados:�

- Glóbulos�rojos:�para�corregir�anemia�sintomática,�severa�o�sangrado,�Se�recomienda�con�hemoglobina�<�8�g/dl.�Cuidado�en�situaciones�de�hiperleucocitosis,�porque�puede�aumentar�la�hiperviscocidad.�

- Plaquetas:��������<�10.000/l;�siempre�transfundir.�

Entre�10.000�y�20.000�transfundir�si�hay�petequias,�infección,�sangrado.��Mantener�reposo�completo.�Entre�20.000�y�50.000� transfundir�si�hay�sangrado�activo,�si�debe�realizarse�o�se�ha�realizado�procedimiento�invasivo�reciente�(cirugía,�punción�biopsica,�punción�lumbar).�

2. Profilaxis�en�hiperleucocitosis�>�100.000/l�� Hidratación:�Suero�glucosalino�3.000�cc/m2��en�24�horas�+�7�amp�bicarbonato�sodio�por�litro��� Allopurinol�200�mg�c/8�horas�oral�(ajustar�según�función�renal).�� Uso�de�diuréticos�si�es�necesario.�� Evitar�transfundir�glóbulos�rojos.�� Iniciar�tratamiento�con�Dexametasona�o�prednisona�en�forma�inmediata,�según�Inducción.�� Hydrea�4�a�6�grs�por�3�días,�VO.�3. Síndrome�de�lisis�tumoral�

� Hidratación:�Solución�glucosalina�3.000�cc/m2/día�en�24�horas.�� Furosemida�ev,�si��diuresis�<�1000�cc�en�8�horas��� Allopurinol�200�mg�cada�8�horas�oral.�� Si�ya�se�ha�producido,�intentar�aporte�de�volúmen�y�diuréticos�en�la�forma�descrita,�pero�pensar�precozmente�

en�hemodiálisis�aguda.�4. Compromiso�de�SNC�

- LCR�>�5�células,�con�blastos�demostrados�en�el�citológico.�- Parálisis�de�pares�craneanos.�

Los�pacientes�deben�recibir�QT�intratecal�con�MTX,�Ara�C�y�dexametasona,�cada�3�días,�hasta�negativización�del�LCR�y�luego�2�dosis�más.�Radiotapia�al�finalizar�tratamiento�de�quimioterapia.�

5. Cuidado�de�mucosas�� Educación�permanente�� Aseo�bucal�cuidadoso�con�colutorios�de�bicarbonato�de�sodio�o�antisépticos�orales,�cada�6�horas�y�después�de�

cada�alimentación,�y�especialmente�al�despertar�y�antes�de�dormir.�� Cepillado�dental�suave.�Aseo�prolijo�de�prótesis�y�encías�� Antes�de�tomar�los�medicamentos�orales,�beber�al�menos�medio�vaso�de�líquidos,�luego�tomarlos�con�líquidos�

abundantes.�6. Profilaxis�de�íleo�intestinal,�evitar�estreñimiento.�

� Informar�y�educar�al�respecto�� Debe�mantenerse�el�tránsito�intestinal�diario�para�evitar�la�proliferación�de�agentes�bacterianos.�Aumentar�el�

consumo� de� líquidos� cocidos� orales� diarios.� Usar� medicamentos� orales� para� estimular� el� peristaltismo�(metoclopramida)�y�evacuantes�suaves�del�tipo�mucílagos�o�jaleas.��

� Utilizar�vaselina�líquida�en�casos�estrictamente�necesarios�y�evitar�laxantes.��� Los�enemas�están�formalmente�contraindicados.�

7. Profilaxis�infección�por�Neumocystiis�jeruveccii.�Todos� los�pacientes�deben�recibir�trimetroprim/sulfametoxazol�(cotrimoxazol�forte)�1�comprimido,�tres�veces�a� la�semana�(lunes,�miércoles�y�viernes)�desde�el�día�21�hasta�terminar�la�mantención.�

8. Neutropenia�febril�Indispensable�mantención�de�aislamiento�protector.�Personal�de�enfermería�capacitado.�Fiebre�y�neutropenia.�(Protocolo�de�Neutropenia�Febril)�Uso�de�factores�estimulantes�de��colonia.�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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No� está� indicado� de� rutina.� Esta� indicado� su� uso� por� FDA� � en� pacientes�mayores� de� 55� años,� por� disminuir� su�morbimortalidad.�Iniciar�luego�de�QT.�En��pacientes�menores�evaluar�caso�a�caso.�

9.�Nutrición:��Mantener�buen�estado�nutricional.�Considerar�nutrición�enteral�o�parenteral�cuando��existe�una�pérdida�de�peso�>�10%.�

10.�Acceso�venoso:���Colocar�acceso�venoso�central� transitorio,� según�condiciones�del�paciente�en� la� inducción,� considerando� los�riesgos�y�beneficios�y��colocar�un�catéter�venoso�central�definitivo,�una�vez�lograda�la�remisión�completa�con�neutrófilos�sobre�500�x�mm3�y�plaquetas�sobre�100.000�x�mm3.�

���6.�SEGUIMIENTO��Finalizado�el�tratamiento:�Control�clínico�con�hemograma�a�los�30�días�de�finalizado�el�tratamiento,�luego:�Durante�el�1°�año�control�cada�dos�meses�con�hemograma.��Enfatizar�consulta�inmediata�en�caso�necesario.��Desde�el�segundo�al�5°�año,�control�cada�tres�meses�con�hemograma.��Cálculo�de�Sobrevida�Sobrevida� libre�de�evento� (SLE)� los�que� logran� la� remisión�completa�desde� la� fecha�del�diagnóstico�hasta� la� recaída�o�muerte.�Sobrevida�global�(SG)�desde�la�fecha�del�diagnóstico�hasta�la�muerte�por�cualquier�causa.����BIBLIOGRAFÍA��1. Tsimberidou�AM,�Stavroyianni�N,�Viniou�N�et�al.�Comparison�of�allogeneic� stem� cell� transplantation,�high�dose� cytarabine�and�

autologous� peripheral� stem� cell� transplantation� as� postremission� treatment� in� patients� with� the� novo� acute� myelogenous�leukemia.�Cáncer�2003;�97:�1721Ͳ31.�

2. Weick�Ik,�Kopeckyk�.�Appelbaum�fr�,�et�al�.�A�randomized�investigation�of�highͲdose�versus�standardͲdose�cytosine�arabinoside�with�daunorubicin� in�patients�with�previously�untreated�acute�myeloid� leukemia:�a�Southwest�Oncology�Group�study.�Blood�1996;�88:2841Ͳ2851.�

3. Bishop� IF,�Matthews�JP,�Young�GA,�et�al.�A�randomized�study�of�highͲdose�cytarabine� in� induction� in�acute�myeloid� leukemia.��Blood�1996;�87:1710Ͳ1717.�

4. Buchner�T,�Hiddemann�W,�Wormann�B�,�et�al.�Double�Induction�Strategy�for�Acute�Myeloid�Leukemia:�The�Effect�of�HighͲDose�Cytarabine�With�Mitoxantrone�Instead�of�StandardͲDose�Cytarabine�With�Daunorubicin�and�6ͲThioguanine:�A�Randomized�Trial�by�the�German�AML�Cooperative�Group.�Blood�1999;�93:4116Ͳ4124.�

5. Stein�AS,�Odonnell�MR,�Slovak�ML,�et�al.�Leukemia,�2000;14:1191Ͳ1196.�6. Richard�F.�Schlenk�and�Konstanze�Do¨hnerImpact�of�new�prognostic�markers�in�treatment�decisions�in�acute�7. myeloid�leukemia�Current�Opinion�in�Hematology�2009,�16:98–104�8. Felicetto�Ferrara�a,�,�Salvatore�Palmieri�a,�Franco�Leoni�Clinically�useful�prognostic�factors�in�acute�myeloid�leukemia�Critical�

Reviews�in�Oncology/Hematology�66�(2008)�181–193�9. Stephen�D.�Nimer�Is�it�important�to�decipher�the�heterogeneityof�‘‘normal�karyotype�AML’’?Best�Practice�&�Research�Clinical�

Haematology�Vol.�21,�No.�1,�pp.�43–52,�2008�10. Jacob�M.�Rowe�Consolidation�therapy:�What�should�be�thestandard�of�care?Best�Practice�&�Research�Clinical�Haematology�Vol.�

21,�No.�1,�pp.�53–60,�2008�11. Winnie�F.�Tam�Can�FLT3�inhibitors�overcome�resistancein�AML?Best�Practice�&�Research�Clinical�Haematology�Vol.�21,�No.�1,�pp.�

13–20,�2008�12. William�Blum�New�approaches�in�acute�myeloid�leukemia�Best�Practice�&�Research�Clinical�HaematologyVol.�21,�No.�1,�pp.�29–41,�

2008��

������

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

105

LMA�PROTOCOLO���������������������

PROGRAMACION DE FECHAS

DIA QUIMIOTERAPIA 1 2 3 4 5 61 62 63 64 65 31 32 33 34 35

NOMBRE EDAD FICHA SUPERFICIE CORPORAL

FECHA DE INICIO RUT FONASA

DROGA

DAUNORRUBICINA

CITARABINA

DOSIS

60 mg/m2

100 mg/m2

VIA

EV

EV

PACIENTE

INDUCCION

PROGRAMACION DE FECHAS

DIA QUIMIOTERAPIA 7 651 432

DROGA

DAUNORUBICINA

CITARABINA

DOSIS

60 mg/m2

100 mg/m2

VIA

EV

EV

PACIENTECONSOLIDACION 1 CONSOLIDACION 2 CONSOLIDACION 3

CONSOLIDACIÓN BAJAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DÍAS

PROGRAMACION DE FECHAS

DIA QUIMIOTERAPIA 1 2 3 4 5 61 62 63 64 65 31 32 33 34 35

CONSOLIDACIÓN ALTAS DOSIS DE CITARABINA X 3 CADA 28 DIAS

DROGA DOSIS VIA PACIENTE CITARABINA 1 g/m2 c/12 hrs EV

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�LEUCEMIA�PROMIELOCÍTICA�AGUDA�2009�

�Dra.�M.�Soledad�Undurraga�S.�

Encargada�del�Protocolo�Hematóloga�

Jefe�Laboratorio�Citogenética�Hospital�del�Salvador�

�SubComisión�Leucemias�Agudas��

Dra.�Carolina�Guerra,�Dra.�Vivianne�Lois,�Dra.�Bárbara�Puga,�Dr.�Hernán�Rojas;�Dra.�M.Elena�Cabrera,�Dra.Karina�Peña,����������������������Dra.Marisol�Undurraga,�QF.�Alejandra�Barahona,�Enf.�M.Lea�Derio�

��

I. ANTECEDENTES��

a�Leucemia�Mieloide�Aguda�(LMA)�se�presenta�con�una�incidencia�de�1�a�10/100.000�hbt/año.��La�Leucemia�Promielocítica� Aguda� (LPA)� es� una� variedad� de� LMA� que� ha� sido� clasificada� como�M3� en� la� clasificación�Franco� Americo� Británico� (FAB)� y� constituye� el� 10� a� 15%� de� ellas� según� la� literatura� internacional.� � Sin�embargo,� últimamente� se� ha� descrito� una�mayor� incidencia� en� población� latina� (24,3%).� � En� Chile� no� se�

conoce�la�verdadera�incidencia�de�esta�patología.��La�LPA�se�considera�como�una�de�las�LMA�de�mejor�pronóstico�ya�que�una�vez�superado�el� riesgo� inicial,� la�sobrevida�era�mayor�que�en� los�otros�subtipos�de�LMA,�35%�vs.�5%,�antes�de� la�década� de� lo� '90.� La� experiencia� acumulada� desde� la� introducción� del� Ácido� Trans� Retinoico� (ATRA)� determina� que�deben�tenerse�en�cuenta�las�siguientes�consideraciones�en�el�diseño�de�un�tratamiento�de�primera�línea�en�la�LPA:�1. Clínicamente� se� presenta� con� una� alta� frecuencia� de�mortalidad� precoz� (de� 10� a� 47%� en� las� diferentes� series)�

debido� a� una� diátesis� hemorrágica� que� se� relaciona� con� la� trombocitopenia� y� consumo� de� factores� de�coagulación.�Recientemente�se�ha�descrito�que� las�células�de� la�LPA�presentan�niveles�anormalmente�altos�de�anexinas,�especialmente�la�anexina�II,�lo�cual�aumenta�la�producción�de�plasmina�tͲPA�dependiente.�Estos�niveles�se� corrigen� con� el� uso�de�ATRA.� Todo� esto� � apunta� a�que� este� podría� ser� el�mecanismo� fundamental� de� las�complicaciones�hemorrágicas�en� la�LPA.�Estos�hallazgos�proporcionan�nuevos�argumentos�para� la� introducción�del�ácido�tranexámico�en�la�profilaxis�antihemorrágica�de�la�LPA.�

2. Citogenéticamente�se�caracteriza�por�una�traslocación�específica�t(15;17)�que�se�presenta�en�más�del�90%�de� los�casos,�en�cuyo�punto�de�ruptura�en�el�cromosoma�15�se�encuentra�un�gen,�PML�(Promyelocytic�Leukemia),�y�en�el�cromosoma�17,�el�gen�del�receptor�del�Acido�Trans�Retinoico�D�(RAR�D).�A�nivel�molecular,�la�yuxtaposición�del�gen� PML� y� el� gen� RARD,� produce� un� gen� híbrido� que� codifica� para� una� proteína� quimérica� PMLͲRAR.D� Esta�alteración�estaría�directamente�relacionada�con�la�patogenia�de�la�LPA,�ya�que�sería�la�responsable�del�bloqueo�en�el�proceso�de�diferenciación�y�muerte�celular�de�los�precursores�mieloides�y�que�se�puede�revertir�con�ácido�retinoico.�La�sensibilidad�de�la�LPA�al�ATRA�está�determinada�por�la�presencia�de�este�gen�de�fusión.�Por�ello,�la�demostración� de� la� anomalía� cromosómica� y/o�molecular� debe� considerarse� un� criterio� fundamental� � para�instaurar�un�tratamiento�específico.� �

3. Los�mejores� resultados� terapéuticos,�en� términos�de� remisión� completa,� sobrevida� libre�de�eventos�y� sobrevida�libre�de�enfermedad,� se�han�obtenido� con� la� combinación�de�ATRA�y�quimioterapia�en� la� inducción.�Por�otro�lado,�la�administración�simultánea�de�ATRA�y�quimioterapia�se�ha�demostrado�más�eficaz�que�su�administración�secuencial.�Recientemente�se�ha�publicado�el�análisis�de�123�pacientes�del�protocolo�PETHEMA/LPA96�donde�los�resultados� obtenidos� fueron� en� todo� similares� a� los� del� protocolo� AIDA� con�menor� toxicidad,� ya� que� este�protocolo�elimina�los�agentes�que�no�son�antraciclinas�en�la�consolidación.��

4. En� la�era�pre�ATRA,�aunque�no�se�realizaron�estudios�aleatorios�comparando�distintos�tratamientos�de� inducción,�no�hubo�diferencia�significativa�entre�aquellos�que�utilizaron��altas�dosis�de�Daunorrubicina�o�Idarrubicina.�� � �

5. Se�ha�demostrado�que�la�persistencia�de�la�traslocación�a�nivel�molecular�a�bajos�niveles�de�sensibilidad�(10Ͳ4)�tiene�relación�directa�con�la�persistencia�de�la�enfermedad.��Además,�el�viraje�del�PCR�de�negativo�a�positivo�predice�en�aproximadamente�4�meses� la� recaída� clínica�en�el�100%�de� los� casos.� �De�ahí� la� importancia�del� seguimiento�molecular� una� vez� lograda� la� remisión� completa� clínica,� ya� que� la� obtención� de� la� remisión�molecular� � debe�considerarse�como�uno�de�los�objetivos�terapéuticos�principales.��

6. Dos�estudios�aleatorios�recientes�han�demostrado�el�beneficio�de�un�tratamiento�de�mantención�con�quimioterapia�y�ATRA�v/s�no�mantención.��

L�

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107

7. El�resultado�del�metaͲanálisis�realizado�por�el�GIMEMA�y�PETHEMA,�presentados�en�el�ASH�1999,�confirmaron�el�peso�pronóstico� independiente�del�recuento�de� leucocitos�y� �de�plaquetas�en� la�sobrevida� libre�de�enfermedad��(SLE),�con�lo�cual�establecieron�grupos�de�riesgo�de�recaída�en�función�de�estos�dos�parámetros�de�acuerdo�a�los�siguientes�criterios:� �� Riesgo�Bajo�(SLE|100%):�Leucocitos�10x109/L�y�plaquetas�>50x109/L�� Riesgo�Intermedio�(SLE|90%):�Leucocitos��10x109/L�y�plaquetas��50x109/L.�� Riesgo�Alto�(SLE|70%):�Leucocitos�!10x109/L��

8. ����Basados� en� estos� resultados� se� hizo� un� estudio� PETHEMA/GIMEMA� con� 134� pacientes� que� mostró� una�disminución� de� las� recaídas� al� tratar� a� los� pacientes� por� grupos� de� riesgo.� Posteriormente,� basados� en� esta�experiencia,�se�diseñó�el�APL�2000�donde��se�introduce�AraͲC�en�altas�dosis,�en�la�tercera�consolidación,�sólo�en�aquellos�pacientes�que�debutan� con�más�de�10.000� leucocitos/ml� .�A�este�mismo�grupo,� se� le�agrega� terapia�intratecal�como�profilaxis�en�la�consolidación,�debido�al�alto�número�de�recaídas�en�SNC�en�este�grupo�(5%).�

9.��� Los� resultados�del�protocolo�nacional,�a�pesar�de�haber�mejorado� con� la� incorporación�del� �ATRA,�aún�distan�mucho�de�lo�esperado�según�la�literatura.�La�mortalidad�precoz�es�muy�alta�(40%),�debido�a�sepsis�y�hemorragias.�El�desconocimiento�del�manejo�de� la�coagulopatía�y�de� las� reacciones�adversas�mayores,� la�demora�en� iniciar�tratamiento�antibiótico�adecuado�y�el�retraso�en�iniciar�tratamiento�con�ATRA��es�lo�que�explica�en�parte�que�la�mortalidad� precoz� no� haya� disminuido� a� pesar� de� las� ventajas� antes� mencionadas.� También� tenemos� un�porcentaje�de�recaídas�muy�alto�(30%)�y�una�probabilidad�de�sobrevida�muy�bajo�(15%)�a�5�años.�Pensamos�que�esto� tiene� relación� con� una� dosis� baja� de� antraciclinas� en� relación� a� lo� publicado� en� la� literatura� y� el� uso�secuencial�del�ATRA�con�la�quimioterapia.�

�Ante�estos�hechos,�se�hace�necesario�diseñar�un�protocolo�moderno,�adaptado�a�nuestra�realidad�nacional,�y�destinado�a�disminuir�la�mortalidad�precoz�y�recaídas.��II. OBJETIVOS��1. Obtener� registro� de� la� LPA� en� Chile� para� conocer� su� verdadera� incidencia� y� comparar� con� la� literatura,�

especialmente�para�ver�si�se�comporta�como�“población�latina”,�según�la�literatura.�2. Realizar�una�caracterización�epidemiológica,�clínica,�morfológica,�inmunofenotípica,�citogenética�y�molecular�de�la�

LPA�en�nuestro�país.�3. Introducir�el�ATRA�en�forma�simultánea�con�la�quimioterapia,�con�el�objeto�de�prolongar�la�probabilidad�de�SLE�en�

nuestro�medio.�4. Estandarizar�el�tratamiento�de�las�complicaciones�para�lograr�una�reducción�en�la�mortalidad�precoz.��5. Evaluar�la�eficacia�del�tratamiento�sólo�con�Daunorrubicina�y�Mitoxantrona�en�la�consolidación.�6. Evaluar�las�tasas�de��remisión��molecular�después�de�la�consolidación,�con�lo�que�estaríamos�evaluando�la�eficacia�

del�tratamiento,��y�luego�realizar�seguimiento�molecular�para�decidir�conducta��terapéutica�en�forma�oportuna.�7. Evaluar� el� impacto� en� la�morbilidad� y�mortalidad�de� las�medidas�de�profilaxis� introducidas� en� la� inducción� con�

respecto�a�Síndrome�de�Ácido�Retinoico�(SAR)�y�hemorragias�(Prednisona�a�bajas�dosis�y�ácido�tranexámico).�8. Evaluar�Sobrevida�global,�sobrevida�libre�de�eventos�y�sobrevida�libre�de�enfermedad�en�cada�grupo�de�riesgo.��III. SELECCIÓN�DE�PACIENTES�

��Ͳ�ESTUDIO�INICIAL�Ͳ�Examen�físico�completo�

� � � Ͳ�Hemograma�con�recuento�de�plaquetas�� � � Ͳ�Mielograma�o�biopsia�de�médula�ósea�� � � Ͳ�Inmunofenotipo�por�citometría�de�flujo�� � � Ͳ�Cariograma�� � � Ͳ�Estudio�molecular�de�t(15;17)�

Ͳ�Estudio�de�hemostasia:� tiempo�de�protrombina� (TP),� tiempo�de� tromboplastina� (TTPA),�fibrinógeno,�dímero�D�y�productos�de�degradación�del�fibrinógeno�(PDF).�

� � � Ͳ�Perfil�bioquímico�con�estudio�de�función�renal�y�hepática.�� � � Ͳ�Radiografía�de�tórax�AP�y�lateral�� � � Ͳ�Fondo�de�ojo�� � � Ͳ�Estudio�microbiológico�según�focos�potenciales�����

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��

Ͳ�CRITERIOS�DE�INCLUSIÓN�x Diagnóstico�morfológico�de�M3�o�M3v�x Diagnóstico� citogenético:� t(15;17),� y/o� presencia� del� reordenamiento� PMLͲRARD.� (El� resultado� de� estos�

Exámenes�se�obtienen�con�posterioridad�al�inicio�del�tratamiento).�x Consentimiento�por�escrito�del�paciente�o�familiar�para�ingresar�al�estudio.�x En�mayores�de�70�años,�evaluación�individual�de�cada�caso.�x Evaluación�odontológica.�

�Ͳ�CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN�

x Ausencia�del�reordenamiento�PMLͲRARD�x Contraindicación�de�uso�de�antraciclinas��x Creatinina�sérica�>�2,5mg/dL�x Bilirrubina,�fosfatasas�alcalinas�o�transaminasas�>�3�veces�el�límite�alto�normal.�

��IV. REGISTRO�DE�PACIENTES�

�Deberán�registrarse�todos�los�pacientes�con�diagnóstico�morfológico�de�LPA�durante�el�período�de�estudio,�se�incluyan�o�no�en�el�protocolo,�para�lo�cual�se�deberá�completar�el�formulario�de�registro�diseñado�para�tal�fin,�y�remitirlo�éste�a�la�brevedad�posible�por�fax,�correo�electrónico,�o�correo�ordinario�al�ministerio�de�salud,�Unidad�de�Cáncer,�o�al� jefe�de�protocolo.�Teléfono/Fax:�56Ͳ2Ͳ3404347,�Email:�panda�@minsal.cl;��[email protected]���V.�� TRATAMIENTO�PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO��Cuando�se�sospecha�el�diagnóstico,�basado�en�la�morfología�y�la�clínica,�debe�considerarse�una�EMERGENCIA�MÉDICA�y�se�debe�implementar�lo�siguiente:�

1Ͳ Iniciar�tratamiento�con�ATRA,�sin�demora.�2Ͳ Medidas�de�soporte�de�la�coagulopatía�3Ͳ Modificación�del�tratamiento�en�caso�de�sospecha�de�SAR�4Ͳ Confirmar�diagnóstico�por�citogenética�y�estudio�molecular.��

�1.�TRATAMIENTO�DE�INDUCCIÓN��

Administración�Secuencia�

Medicamento� Dosis�(días)�

Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

1� Ac.�Transretinóico�45�mg/�m2�/día�(30*�mg/�m2�/día)�

desde�día�1�Hasta�RC�ó�máximo�60�días�

ͲͲͲͲͲ�VO,�dividido�en�2�

dosis�día��

2�bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8�mg�más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

2�,3�y�4�S.F.�50�ml�

EV,� 30�min� previo�Qt.��

3� Daunorrubicina��45�mg/m2/día��

�2,�4,�6�y�8**��

SG�5�%�ó�S�F.�

250ml�

EV,�60�min�Proteger�de�la�luz�

VESICANTE�4***� Dexametasona� 10�mg�c/12�hrs.�� 3�días� ͲͲͲͲͲͲͲ� EV�������5��������QUIMIOTERAPIA�INTRATECAL�L****� � �

� Citarabina� 50�mg�� 1�****� IT�� Metotrexato� 15�mg�� 1�****� IT�� Betametasona� 4�mg� 1�****�

En�6�cc�total�de�S.F.� IT�

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*En�pacientes�con�edad�menor�a�20�años.�**En��pacientes�>�60�años,�se�administrarán�solo�3�dosis�de�Daunorrubicina.�***�Si�GB�>5000�iniciar�Dexametasona�según�esquema�de�SAR�,por�tres�días,��o,�aún�en�ausencia�de�síntomas,�se�puede�usar�prednisona�0.5mg/kg/día�por�3�–7�días.�****�Sólo�en�pacientes�con�más�de�10.000�leucocitos�al�diagnóstico�y�una�vez�mejorado�los�parámetros�de�la�coagulopatía�y�recuperado�de�la�aplasia�

�MEDIDAS�DE�SOPORTE�DE�LA�COAGULOPATÍA�

�� Ácido�Tranexámico��100�mg/kg/día�en�150�ml�de�solución�glucosalina�en�infusión�continua,�si�plaquetas�<5OxlO9/L�

o� signos� clínicoͲbiológicos� evidentes� de� coagulopatía.� � Se� suspenderá� este� tratamiento� si� los� recuentos� de�plaquetas�son�superiores�independiente�de�transfusión.�No�se�administrará�en�caso�de�hematuria.�

� Transfusión� de� concentrados� de� plaquetas� para�mantener� los� recuentos� por� encima� de� 30xl09/L� durante� los�primeros�10�días�y�concentrados�de�hematíes�para�mantener�cifras�de�hemoglobina�superiores�a�8�g/dL.�

� Transfusión� de� plasma� fresco� congelado:� 10Ͳ15�ml/kg,� si� tiempo� de� protrombina� <� 60%� y/o� TTPK� >� 1,5� (valor�normal)�

� Transfusión� de� crioprecipitados:� 1�U/cada� 10� kg,� si� fibrinógeno� <� 100�mg/dl.� Si� el� paciente� es� de� alto� riesgo,�transfundir�diariamente,�hasta�la�corrección�de�los�parámetros�de�coagulación.��

� No�deberá�emplearse�heparina�profiláctica.�� � � �Control�de�tiempo�de�protrombina�(PT),�tiempo�parcial�de�tromboplastina�(TTPK),�fibrinógeno�y�dímero�D,��diario�hasta�normalización.�

�MODIFICACIONES�DEL�TRATAMIENTO��El�tratamiento�con�ATRA�se�podrá�suspender�temporalmente�cuando�se�den�las�siguientes�complicaciones:�x Síndrome� de� ATRA� (SAR):� Ante� la� aparición� de� disnea,� fiebre,� insuficiencia� cardiaca,� insuficiencia� renal� aguda,�

infiltrados�pulmonares,�derrame�pleural�o�pericárdico,�hipoxemia,�hipotensión,�edemas�periféricos�o�ganancia�de�peso,�con�presencia�o�no�de�hiperleucocitosis�y�de�otras�causas�se�debe�sospechar�la�presencia�de�un�síndrome�de�ATRA.��En�tal�caso�se�tomaran�de�forma�inmediata�las�siguientes�medidas:�

- Suspensión�temporal�del�tratamiento�con�ATRA.�- Dexametasona,�10�mg�cada�12�h�IV�por�3�días�o��hasta�que�el�cuadro�remita.�

- En�algunos�casos�es�necesaria�la�administración�de�furosemida.�x Síndrome� de� pseudotumor� cerebri:� En� caso� de� cefaleas� graves� con� nauseas,� vómitos� y� trastornos� visuales,�

especialmente� en� edades� pediátricas,� a� menudo� es� necesaria� la� suspensión� temporal� del� ATRA,� iniciar�dexametasona,�diuréticos�osmóticos�(manitol)�y�recurrir�a�opiáceos.�Solicitar�fondo�de�ojo.�

x Hepatotoxicidad:�Un�aumento�de�la�bilirrubina�sérica,�SGOT/SGPT�o�fosfatasa�alcalina�5�veces�los�valores�normales�obligará�a�una�suspensión�temporal�del�ATRA.�

Las�dosis�de�Daunorrubicina�no�deberán�modificarse�en�ningún�caso.� �En�cuanto�mejoren� los�síntomas�y� la�condición�clínica�del�paciente,�lo�antes�posible�se�iniciará�de�nuevo�el�tratamiento�con�ATRA.��2.�TRATAMIENTO�DE�CONSOLIDACIÓN��Se�realizará�un�mielograma�entre�el�día�30�y�45�del� inicio�de� la�quimioterapia.�Las�evaluaciones�más�precoces�pueden�llevar� a� un� diagnóstico� errado� de� resistencia� en� aquellos� pacientes� en� que� persisten� signos� de� diferenciación� y/o�promielocitos� atípicos,� lo� cual� no� debe� llevar� a� modificar� el� tratamiento,� ya� que� invariablemente� el� 100%� de� los�pacientes�con�diagnóstico�de�LPA�y�t(15;17)�tratados�con�ATRA� llegarán�a� la�RC.�Una�vez� lograda� la� �RC,�después�de� la�recuperación�hematológica�(PMN>1.5xlO9/L�y�plaquetas�>100xIO9/L),�todos�los�pacientes��recibirán�tres�ciclos�sucesivos�de�quimioterapia�de�consolidación,�adaptada�al�grupo�de�riesgo,�cada�30�días.��2.A.��PACIENTES�CON�RIESGO�BAJO�Pertenecen�a�este�grupo� los�pacientes�con� recuentos�de� leucocitos� inferiores�a�10x109/L�y�de�plaquetas� superiores�a�50x109/L.�

������

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PRIMER�CICLO�DE�CONSOLIDACIÓN:���

Secuencia�

Medicamento� Dosis�Administración�

(días)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0�

bloqueadores�de�los�receptores�5�–hidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8�mg�más�1�amp.�de�betametasona�4�mg

1,�2,�y�3�S.F.�50�ml,�+�1�

amp�betametasona�

EV,�30�min�previo�Qt�

1� Ac.�Transretinóico�45�mg/�m2�/día�(30*�mg/�m2�/día)�

�1�al�14�

ͲͲͲͲͲ�VO,�

dividido�en�2�dosis�día�

2� Daunorrubicina�

�30�mg/m2/día**���

�1,�2,�3�y�4��

SG�5�%�o�S�F.��

250�ml�

EV,�60�min�Proteger�de�luz�VESICANTE�

*�En�pacientes�con�edad�menor�a�20�años�****�Debe�ser�precedido�por�un�ecocardiograma.�Si�LVEF�<�50%�(o�LVFA�<�30%)�deberá�reemplazarse�Daunorrubicina�por�Amsa�90mg/m2/d�por�3�días.���SEGÚNDO�CICLO�DE�CONSOLIDACIÓN:��

Secuencia�

Medicamento� Dosis�Administración�

(días)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0�

bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8�mg�más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1,�2,�3,�4,�y�5�S.F.�50�ml�

EV,�30�min�previo�a�Qt.�

1�Mitoxantrona�NO�Refrigerar�

�10�mg/m2/día���

�1,�2,�3�y�4�

Suero�Fisiológico�o�SG�5�%�250�ml�

EV,�30�minutos�Proteger�de�luz�IRRITANTE�

2� Ac.�Transretinóico�45�mg/�m2�/día�(30*�mg/�m2�/día)�

�1�al�14� ͲͲͲͲͲ�

VO,�dividido�en�2�dosis�

día��*�En�pacientes�con�edad�menor�a�20�años���TERCER�CICLO�DE�CONSOLIDACIÓN:��

Secuencia�

Medicamento� Dosis�Administración�

(Días)�Suero/Volúm

en�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0�

bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8�mg�más� 1� amp.� de�betametasona�4�mg�

1�S.F.�50�ml�

EV,�30�min�previo�Qt.�

1� Daunorrubicina�

�60�mg/m2/día���

�1�

S.�F.�o�G�5�%�250�ml�

EV,�60�minutos�Proteger�de�la�luz�

VESICANTE�

2� Ac.�Transretinóico�45�mg/�m2�/día�(30*�mg/�m2�/día)�

�1�al�14� ͲͲͲͲͲ�

VO,�dividido�en�2�dosis�

día�

*�En�pacientes�con�edad�menor�a�20�años�

��

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

111

��

1.B.��PACIENTES�CON�RIESGO�INTERMEDIO�O�ALTO��Pertenecen� al� grupo� de� pronóstico� intermedio� los� pacientes� con� recuentos� de� leucocitos� inferiores� a� 10x109/L� y� de�plaquetas� inferiores� a� 50� x� 109/L,� y� al� grupo� de� riesgo� alto� los� pacientes� con� leucocitos� superiores� a� 10� x� 109/L,�independiente�del�número�de�plaquetas.��PRIMER�CICLO�DE�CONSOLIDACIÓN:��

Orden��administración�

Medicamento� Dosis�Administración�

(Días)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0�bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳ�idroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8� mg� más� 1�amp.� de�betametasona�4�mg�

1,�2,�3��S.F.�50�ml�

EV,� 30� min� previo�Qt.�

1� Ac.�Transretinóico� 45�mg/�m2�/día��

1�al�14�ͲͲͲͲͲ�

Oral,�dividido�en�2�dosis�día��

2� Daunorrubicina�

�30�mg/m2/día���

�1,�2,�3�y�4�

S�F.�ó�SG�5�%�250�ml�

EV,�60�min.�Proteger�de�la�luz�VESICANTE�

PROFILAXIS�SNC*� � � � �

3*�Quimioterapia�Intratecal*�

� *Solo�riesgo�alto� � �

� Citarabina� 50�mg�� 1y�5*� IT�� Metotrexato� 15�mg�� 1y�5*� IT�� Betametasona� 4�mg�� 1y�5*�

En�6�cc�total�de�S.F.� IT�

��������*�sólo�pacientes�riesgo�alto��

SEGÚNDO�CICLO�DE�CONSOLIDACIÓN:��

�Secuencia�

Medicamento� Dosis�Administración�

Día�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0�

bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8� mg� más� 1�amp.� de�betametasona�4�mg�

�1,�2,�3�,4,�5� S.F.�

50�ml�EV,�30�min�previo�a�Qt.�

1� Ac.�Transretinóico� 45�mg/�m2�/día� 1�al�14� ͲͲͲͲͲ�Oral,�dividido�en�2�

dosis�día��

2�Mitoxantrona�NO�Refrigerar�

�10�mg/m2/día��

�1,�2,�3�,4,�5�

S.F�o�SG�5�%�100�ml�

EV,30�minutos�Proteger�de�la�luz�IRRITANTE�

PROFILAXIS�SNC*� � � � �

3*�Quimioterapia�Intratecal*�

Sólo�riesgo�alto*�

�� �

� Citarabina� 50�mg�� 1y�5*� IT�� Metotrexato� 15�mg�� 1y�5*� IT�� Betametasona� 4�mg�� 1y�5*�

En�6�cc�total�de�S.F.� IT�

��������*�sólo�pacientes�riesgo�alto�������

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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�TERCER�CICLO�DE�CONSOLIDACIÓN:��

Secuencia� Medicamento� Dosis�Administración�

(días)�Suero/�Volúmen�

Vía�y�tiempo�Administración�observaciones�

0�

bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8� mg� más� 1�amp.� de�betametasona�4�mg�

1,�2�S.F.�50�ml�

EV,� 30� min� previo�Qt.�

1� Ac.�Transretinóico� 45�mg/�m2�/día��

1�al�14�ͲͲͲͲͲ�

Oral,�dividido�en�2�dosis�día��

2� Daunorrubicina��60�mg/m2/día��

�1,�2�

S�F.�o�SG�5�%�250�ml�

EV,�60�min.�Proteger�de�la�luz�

VESICANTE�PROFILAXIS�SNC*�

3*�Quimioterapia�Intratecal*�

Sólo�riesgo�alto*�

�� �

� Citarabina� 50�mg�� 1*� IT�� Metotrexato� 15�mg�� 1*� IT�� Betametasona� 4�mg�� 1*�

En�6�cc�total�de�S.F.� IT�

� �*�sólo�pacientes�riesgo�alto.���

3.�TRATAMIENTO�DE�MANTENCIÓN�(para�los�2�grupos�de�riesgo)��Comienza�dos�semanas�después�de� la� recuperación�de� la�aplasia�de� la� tercera� �consolidación,�previa�evaluación�de�enfermedad�residual�con�biología�molecular�de�baja�sensibilidad�(10Ͳ4),�en�médula�ósea.��

Secuencia� Medicamentos� Dosis�Administración�

Día(s)�Vía�y�tiempo�administración�

Observaciones��

0� 6ͲMercaptopurina*� 50�mg/m2/día�Todos�los�días�durante�2�años�

VO,�1hora�antes�ó�2�hrs.�después�de�las�comidas.����

1� Methotrexato*��15�mg/m2/sem��

1�día�a�la�semana�durante�2�años�

VO,�1hora�antes�ó�2�hrs.�después�de�las�comidas.����

2� Ac.�Transretinóico� 45�mg/�m2�/día�

1�al�15�Cada�

3�meses�durante�2�años�

VO,�dividido�en�2�dosis�día�

3� Cotrimoxazol�forte**� 1�tableta/�día�3�veces�por�

semana�durante�2�años�

VO�1�vez�al�día�

��������*Las�dosis��se�ajustarán�en�controles�sucesivos.��������**�Para�prevenir�infección�por�Pneumocystis�Carinii���MODIFICACIONES�DEL�TRATAMIENTO�DE�MANTENCIÓN��Se�hará�control�de�hemograma�cada�15�días�y�pruebas�hepáticas�cada�30�días.�Las�dosis�de�metotrexato�y�Mercaptopurina�se�modificarán�en�función�de�los�recuentos�celulares:�RGB�entre2,5�y�3,5xlO9/L:�Reducir�dosis�al�50%�RGB�<2,5xlO9/L:�Suspender�tratamiento�de�mantención�temporalmente.�También�se�deberá�suspender�transitoriamente�el�tratamiento�si�valores�de�transaminasas�x�3�veces�valor�normal�y/o�bilirrubina� >1.5� veces� valor� normal.� Si� persiste� la� disfunción� hepática,� reiniciar� a� dosis�más� bajas.� Si� aún� persiste,�suspender� 6MP� y� evaluar� posibilidad� de� reemplazar� por� AraͲC� en� dosis� bajas.� (Es� frecuente� la� disfunción� hepática�transitoria�durante�los�ciclos�de�mantención�con�ATRA�)�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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Pacientes�con�estudio�molecular�persistentemente�positivo�o�recaída�molecular,�se�considera�fracaso,�salen�del�protocolo,�y�se�deben�considerar�para�tratamiento�de�rescate�con�Trióxido�de�Arsénico�(ATO)16�para�lo�cual�se�pueden�contactar�con�el�o�la�jefe�de�protocolo.��Para�establecer�la�positividad�del�PML/RARD�en�cualquier�momento�tras�la�consolidación,�ésta��debe�ser�confirmada�con�una�nueva�determinación�en�las�siguientes�2Ͳ4�semanas.��MONITORIZACIÓN�DE�PARÁMETROS�CLÍNICOS�Y�DE�LABORATORIO�

�Evaluación�inicial��� Examen�Físico:�estado�general,�alteraciones�hemorrágicas,�fiebre,�infecciones.�� Hemograma�y�VHS�� Aspirado�de�médula�ósea�para�estudio�morfológico,�citogenético,�inmunofenotípico�y�molecular�(mandatario�para�

monitoreo�de�ERM).�(Ver�Apéndice�I.��para�obtención,�almacenamiento�y�envío�de�muestras).�� Hemostasia�y�coagulación:�T.�protrombina,�TTPA,�T.�trombina,�fibrinógeno�y�PDF�o�PDX�o��dímero�D.�� Bioquímica�sérica:�Glucosa,�BUN,�creatinina,�ácido�úrico,�bilirrubina,�transaminasas,�fosfatasa�alcalina,�LDH,�sodio,�

potasio,�calcio,�fósforo,�proteínas�totales,�albúmina,�colesterol�y�triglicéridos.�� ECG�y�ecocardiografía�con�fracción�de�eyección�cardiaca�(en�caso�de�estimarse�necesario�según�clínica)�

SEGUIMIENTO�DURANTE�LA�INDUCCIÓN�A�LA�REMISIÓN�� �� Examen�físico�diario,�recogiendo�especialmente�eventos�hemorrágicos.�� Pesar�diariamente,�durante�la�fase�de�hospitalización.� �� Recuentos�sanguíneos�diarios�durante�la�segunda�semana�y�después�tres�veces�por�semana.�� Hemostasia�y�coagulación:�T.�protrombina,�TTPA,�T.�trombina,�fibrinógeno�y�PDF�o�PDX�dímeros�D,�diario�hasta�

normalización�de�la�coagulopatía�y�después�2�veces�por�semana.�� Bioquímica�Sérica:�Glucosa,�BUN,� creatinina,�ácido�úrico,�bilirrubina,� transaminasas,� fosfatasa�alcalina,� LDH,�

sodio,� potasio,� calcio,� fósforo,� proteínas� totales,� albúmina,� colesterol� y� triglicéridos.� � Se� efectuará� 3� veces� por�semana.�

� �Aspirado�de�médula�ósea:�El�primer�aspirado�se�efectuará�entre�el�día�28�y�50� �de� la�Quimioterapia,�previo�hemograma�normal.�

�EVALUACIÓN�PREVIA�A�LA�CONSOLIDACIÓN��� Exploración�física�� Hemograma�� Hemostasia�y�coagulación:�T.�protrombina,�TTPA,�T.�trombina,�fibrinógeno.�� Bioquímica�sérica:�Glucosa,�BUN,�creatinina,�ácido�úrico,�bilirrubina,�transaminasas,�fosfatasa�alcalina,�LDH,�sodio,�

potasio,�calcio,�fósforo,�proteínas�totales,�albúmina,��colesterol�y�triglicéridos.�Ecocardiograma:��Si�LVEF�<�50%�(�o�LVFA�<�30%)�deberá�reemplazarse�Daunorrubicina�por�Amsa�90mg/m2/d�por�3�días.���EVALUACIÓN�AL�FINAL�DE�LA�CONSOLIDACIÓN��� Examen�Físico�� Hemograma�� Hemostasia�y�Coagulación�� Mielograma� para� estudio�morfológico� y�molecular� (�mandatorio� para� evaluar� riesgo� de� recaída).� Si� resulta�

positivo�en�2�determinaciones�consecutivas�separadas�por�2�a�6�semanas,�considerar�tratamiento�con�arsénico�(ATO).�Para�esta�eventualidad,�contactar�Dra.�M.�Soledad�Undurraga,�encargada�protocolo,�LPA.�(02Ͳ575�3586)�

� Bioquímica� sérica:� Glucosa,� BUN,� creatinina,� ácido� úrico,� bilirrubina,� transaminasas,� fosfatasa� alcalina,� LDH,�sodio,�potasio,�calcio,�fósforo,�proteínas�totales,�albúmina,�colesterol�y�triglicéridos.�

������

16 Producto sin registro ISP.

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�DIAGNÓSTICO�Y�MONITORIZACIÓN�MOLECULAR��Debe�realizarse�al�diagnóstico,�y�debe�repetirse�para�la�monitorización�de�la�enfermedad�residual�mínima�(ERM)�con�la�siguiente�secuencia:�

Ͳ�Al�finalizar�la�consolidación,�después�del�tercer�ciclo:�� Si�resulta�negativo,�se�procede�a�la�mantención.�

Si�resulta�positivo�en�dos�determinaciones�consecutivas�separadas�por�2�a�6�semanas,�considerar�tratamiento�con�ATO.�Contactar�Dra.�M.�Soledad�Undurraga.�

�Ͳ�El�seguimiento�molecular�postͲconsolidación�se�realizará�en�muestra�de�médula�ósea,�en�función�de�los�grupos�de�riesgo:�

Ͳ Grupo�de�riesgo�bajo:�Cada�4�meses�el�primer�año�y�luego�cada�6�meses�el�2°�año�(�+�6�determinaciones).�

Ͳ Grupo� de� riesgo� intermedio� y� alto:� Cada� 3�meses� el� primer� año� y� cada� 6�meses�durante�el�2°�y�3º�año�(�+��9�determinaciones)�

�RECOLECCIÓN�DE�DATOS��Todos� los�formularios�con� los�datos�concernientes�al�diagnóstico,� inducción�a� la�remisión,�consolidación,�mantención�y�seguimiento�deberán�ser�debidamente�completados�y�enviarse�a� la�mayor�brevedad�por�fax,�correo�ordinario�o�correo�electrónico�(eͲmail)�a:�Base�Datos�Nacional�PANDA�eͲmail:�panda�@minsal.cl;�teléfono:�5740475�MacͲIver�541,�4ºpiso�of.�409,�Ministerio�de�Salud�Para�consultas�técnicas�dirigirse�a:�Dra.�M.Soledad�Undurraga�S.��Servicio�de�Medicina,�Sección�Hematología,�Hospital�del�Salvador�Avda.�Salvador�364,�Santiago,�Teléfono/FAX�56Ͳ2Ͳ5753586,�EͲmail:�[email protected]��Los�FORMULARIOS�que�se�deben�enviar�son�los�siguientes:�1. Formulario�de�Registro,�al�diagnóstico.�2. Formulario�de�Protocolo�de�Tratamiento,�al�finalizar�3era�consolidación�3. Formulario�de�Seguimiento,�cada�3�meses�o�en�el�momento�de�algún�evento�(recaída,�muerte)��CÁLCULO�DE�SOBREVIDA��Sobrevida�libre�de�evento�(SLE)�desde�la�fecha�del�diagnóstico�hasta�la�recaída�o�muerte�por�otra�causa�no�relacionada�a�leucemia.��Sobrevida�global�(SG)�desde�la�fecha�del�diagnóstico�hasta�la�muerte�por�cualquier�causa.�����BIBLIOGRAFÍA��1. Frankel�SR,�Eardley�A,�Heller�G,�Berman�E,�Miller�VM�Jr,�Dmitrvsky�E,�Warrell�RP�Jr:�AllͲtrans�retinoic�acid�for�acute�promyelocytic�

leukemia.��Results�of�the�New�York�study.��Ann�Intern�Med�120:278,�1994�2. Burnett�AK,�Goldstone�AH,�Gray�RG,�Wheatley�K,�on�behalf�of�the�UK�MRC�Adult�Leukemia�Working�Party:�AllͲtrans�retinoic�acid�

given�concurrently�with�induction�chemotherapy�improves�the�outcome�of�APL:�results�of�the�UK�MRC�ATRA�trial.��Blood�90:�330ª,�1997�(abstr)�

3. Tallman�MS,�Andersen�JW,�Schiffer�CA,�Appelbaum�FR,�Feusner�JH,�Ogden�A,������Shepherd�L,�Willman�Ch,�Bloomfield�CD,�Rowe�JM,�Wiemick�PH:�AllͲtrans�retinoic�acid������in�acute�promyelocytic�leukemia.��N�Engl�J�Med�337:1201,�1997�

4. Asou�N,�Adachi�K,�Tamura� J,�Kanamuru�A,�Kageyama�S,�Hiraoka�A,�Omoto�E,�Akiyama�H,�Tsubaki�K,�Saito�K,�Kuriyama�K,�Oh�H,�Kitano�K,�Miyawaki�S,�Takeyama�K,�Yamada�0,�Nishikawa�K,�Takahashi�M,�Matsuda�S,�Ohtake�S,�Suzushima�H,�Emi�N,�and�Ohno�R�for� the� Japan� Adult� Leukemia� Study�Group:� Analysis� of� prognostic� factors� in� newly� diagnosed� acute� promyelocytic� leukemia�treated�with�allͲtrans�retinoic�acid�and�chemotherapy.��J�Clin�Oncol�16:78,�1998�

5. Fenaux�P,�Chastang�C,�Chevret�S,�Sanz�MA,�Dombret�H,�Archimbaud�E,�Fey�M,�Rayón�C,�Huguet�F,�Sotto�JJ,�Gardin�C,�Makhoul�CP,�Travade� P,� Solary� E,� Fegueux�N,� Bordessoule�D,� San�Miguel� J,� Link�H,�Desablens� B,� Stamatoullas� A,�Deconinck� E,�Maloisel� F,�Castaigne�S,�Preudhomme�C,�Degos�L.�A�randomized�comparison�of�all�transretinoic�acid�(ATRA)�followed�by�chemotherapy�and�ATRA�plus�chemotherapy�and�the�role�of�maintenance�therapy�in�newly�diagnosed�acute�promyelocytic�leukemia.��Blood�94:�1192Ͳ1200;�1999�

6. Head� D,� Kopecky� KJ,�Weick� J,� Files� JC,� Ryan� D,� Foucar� K,�Montiel�M,� Bickers� J,� Fishleder� A,�Miller�M:� Effect� of� aggressive�daunomycin�therapy�on�survival�in�acute�promyelocytic�leukemia.��Blood�85:1717,�1995�

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7. Bernard� J,�Weil�M,� Boiron�M,� Jacquillat� C,� Flandrin� G,� Gemon�MF:� Acute� promyelocytic� leukemia:� results� of� treatment� by�daunorubicin.��Blood�41:489,�1973�

8. Sanz�MA,�Jarque�I,�Martín�G,�Lorenzo�I,�Martínez�J,�Rafecas�J,�Pastor�E,�Sayas�MJ,�Sanz�G,�Gomis�F:�Acute�promyelocytic�leukemia.��Therapy�results�and�prognostic�factors.��CÁNCER�61:7,�1988�

9. Petti�MC,�Avvisati�G,�Amador¡�S,�Baccarani�M,�Guarini�AR,�Papa�G,�Rosti�GA,�Tura�S,�Mandelli�F:�Acute�promyelocytic� leukemia:�CLÍNICAl�aspects�and�results�of�treatment�in�62�patients.��Haematologica�72:151,�1987�

10. Marty�M,�Ganem�G,�Fischer�J,�Flandrin�G,�Berger�R,�Schaison�G,�Degos�L:�Leucémie�aigue�promyelocitaire:�étude�retrospectiva�de�119�malades�traités�par�daunorubicine.��Nouv�Rev�Fr�Hematol�26:371,�1984�

11. Avvisati�G,�Mandelli�F,�Petti�MC,�Vegna�ML,�Spadea�A,�Liso�V,�Specchia�G,�Bernasconi�C,�Alessandrino�EP,�Piatti�C,�Carella�AM:�Idarubicin� (4demethoxydaunorubicin)� as� single� agent� for� remission� induction� of� previously� untreated� acute� promyelocytic�leukemia:�A�pilot�study�of�the�Italian�cooperative�group�GIMEMA.��Eur�J�Haematol��44:257,�1990�

12. Estey� E,� Thall� PF,� Pierce� S,� Kantarjian� H,� Keating�M:� Treatment� of� newly� diagnosed� acute� promyelocytic� leukemia� without�cytarabine.��J�Clin�Oncol�15:483,�1997�

13. Diverio�D,�Rossi�V,�Avvisati�G,�DeSantis�S,�Pistilli�A,�Pane�F,�Saglio�G,�Martinelli�G,�Petti�MC,�Santoro�A,�Pelicci�PG,�Mandelli�F,�Biondi�A,� Lo�Coco� F:� Early�detection�of� relapse�by� prospective�RTͲPCR� analysis�of� the� PML/RARD� fusion� gene� in�patients�with� acute�promyelocytie�leukemia�enrolled�in�the�GIMEMAͲAIEOP�multicenter�"AIDA"trial.��Blood�92:784,1998�

14. Sanz�MA,�Martín�G,�Rayón�C,�Esteve�J,�González�M,�DíazͲMediavilla�J,�Bolufer�P,�Barragán�E,�Terol�MJ.,.�González�JD,�Colomer�D,�Chillón�C,�Rivas�C,�Gómez�T,�Ribera�JM.,�Bornstein�R,�Román�J,�Calasanz�MJ.,�Arias�J,�Álvarez�C,�Ramos�F,�Debén�G�for�the�PETHEMA�Group.��A�modified�AIDA�protocol�with�anthracyclineͲbased�consolidation�results�in�high�antileukemic�efficacy�and�reduced�toxicity�in�newly�diagnosed�PML/RARDͲpositive�acute�promyelocytic�leukemia.Blood�l999;94:�3015Ͳ3021�.�

15. Sanz�MA,�Lo�Coco�F,�Martín�G,�Avvisati�G,�Rayón�C,�Barbui�T,�DíazͲMediavilla�J,�Fioritoni�G,�González�JD,�Liso�V,�Esteve�J,�Ferrara�F,�Ribera�JM,�Mandelli�F.A�metaͲanalysis�of�the�GIMEMA�and�PETHEMA�protocols�for�acute�promyelocytic� leukemia.� �Role�of�nonͲantracyclines�drugs�in�consolidation�and�prognostic�factors.��ASH�Meeting,�New�Orleans.�1999�

16. Menell� JS,� Cesarman� GM,� Jacovina� AT,�McLaughlin�MA,� Lev� EA.,� Hajjar� KA.� � Annexin� II� and� bleeding� in� acute� promyelocytic�leukemia.��N�Engl�J�Med�1999;�340:994Ͳ1004.�

17. Barbui�T.,�Finazzi�G.,�Falanga�A.�The�impact�of�allͲtrans�retinoic�acid�on�the�coagulopathy�of�acute�promyelocytic�leukemia.�Blood.�1998;91:�3083Ͳ3102�

18. Burrnett� AK.,� Grimwade� D.,� Solomon� E.,Wheatley� K.,Goldstone� AH.,� on� behalf� of� the�MRC� Adult� Leukemia�Working� Party.�Presenting�white�blood�cell�count�and�kinetics�of�molecular� remission�predict�prognosis� in�adult�acute�promyelocytic� leukemia�treated�with�allͲtrans�retinoic�acid:�result�of�the�randomized�MRC�trial.�Blood.�1999;93:4131Ͳ4133�

19. Lo�Coco�F.,�Diverio�D.,�Falini�B.,�Biondi�A.,�Nervi�C.,�Pelicci�PG.�Genetic�diagnosis�and�molecular�monitoring�in�the�management�of�acute�promyelocytic�leukemia.�Blood.�1999;94:12Ͳ22�

20. Orfao�A,�Chillon�MC,�Bortoluci�AM,� et� al.� The� flow� cytometric� pattern�of�CD34,�CD15� and�CD13� expression� in�Acute�Myeloid�Leukemia�is�highly�characteristic�of�the�presence�of�PML/RARalpha�gene�rearragement.Haematologica.�1999;�84:�405Ͳ412�

21. Niu�C,�Yan�H,�Yu�T,�et�al.�Studies�on�treatment�of��acute�promyelocytic�leukemia�with�arsenic�trioxide:�Remission�induction�,�followͲup� and� molecular� monitoring� in� 11� newly� diagnosed� and� 47� relapsed� � acute� promyelocytic� leukemia� patients.� Blood.�1999;94:3315Ͳ3324�

22. Jurcic� JG,�Nimer�SD,�Scheinberg�DA,�DeBlasio�T,�Warrell�RPJr.�Prognostic�significance�of�MÍNIMAl�residual�disease�detection�and�PML/RARalpha�isoform�type:�longͲterm�follow�up�in�acute�promyelocytic�leukemia.�Blood.�2001;98:2651Ͳ2656�

23. Soignet�S,�Frankel�S,�Douer�D,�et�al.�United�States�multicenter�study�of�arsenic�trioxide�in�relapsed��acute�promyelocytic�leukemia.�J�Clin�Onc�2001;19:3852Ͳ3860�

24. Tallman� MS.,� Nabhan� C.,� Feusner� JH.,� Rowe� JM.� Acute� Promyelocytic� leukemia:� evolving� therapeutic� strategies.� Blood.�2002;99:759Ͳ767�

25. Douer�D.�New�advances�in�the�treatment�of��acute�promyelocytic�leukemia.�Int�Journal�Hematol.�2002;�76(suppl2):179Ͳ187�26. Grimwade� D.,� LoCoco� F.� Acute� promyelocytic� leukemia:� a� model� for� the� role� of� molecular� diagnosis� and� residual� disease�

monitoring�in�directing�treatment�approach�in�Acute�Myeloid�Leukemia.�Leukemia,2002;16:1959Ͳ1973�27. Ohno� R.,� Aou� N.,� Ohnishi� K.� Tratment� of� acute� promyelocytic� leukemia:� strategy� toward� further� increase� of� cure� rate.�

Leukemia,2003;17:1454Ͳ1463�28. Sanz�M.,�Martin�G.,� Lo� Coco� F.� Choice� of� chemotherapy� in� induction,� consolidation� and�maintenence� in� acute� promyelocytic�

leukemia.�Bailleres�Best�Prac�Res�Clin�Haematol,2003;16�:433Ͳ451�29. Cheson� BD,� Bennett� JM,� Kopecky� K,� et� al.� Revised� recomendations� of� the� international� Working� Group� for� Diagnosis,�

Standarization� of� Response� Criteria,� Treatment� outcomes� and� Reporting� Standards� for� Therapeutic� Trials� in� Acute�Myeloid�Leukemia.J�Clin�Onc�2003;21:4642Ͳ4649�

30. Sanz�M.,�Martin�G.,�Gonzalez�M.,�et�al.��RiskͲadapted�treatment�of��acute�promyelocytic�leukemia��with�allͲtrans�retinoic�acid�and�anthracycline�monochemotherapy:�a�multicenter�study�by�the�PETHEMA�group�.�Blood.�2004;103:1237Ͳ1243�

31. Breccia�M,�Diverio�D,�Noguera�NI,�et�al.�ClinicoͲbiological� features�and�outcome�of�acute�promyelocytic� leukemia�patients�with�persistent� polymerase� chain� reactionͲdetectable� disease� after� the� AIDA� frontͲline� induction� and� consolidation� therapy.�Haematologica.�2004;89:29Ͳ33�

32. Sanz�MA,�Vellenga�E,�Rayon�C,�et�al.�AllͲtrans� retinoc�acid�and�anthracycline�monochemotherapy� for� the� treatment�of�elderly�patients�with�acute�promyelocytic�leukemia.�Blood.�2004;104:3490Ͳ3493�

33. Tricks�of�The�Trade�for�The�Apprropriate�Management�of�Newly�Diagnosed�Acute�Promyelocytic�Leucemia�.MA.Sanz,�MS.Tallman�and�Francesco�LoCoco�Blood,�2005;�105:�3019Ͳ3025.�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�LEUCEMIA�LINFÁTICA�CRÓNICA�2009�

Dra.�Karina�Peña�Encargado�de�Protocolo�

Hematóloga�H.�San�Juan�de�Dios�

Coautores�Dra.�M.�Elena�Cabrera�C.�

Hematóloga�Jefe�de�Sección�Hematología�Hospital�del�Salvador�

Profesor�Asociado�Facultad�de�Medicina�Universidad�de�Chile�

Ex.Coordinadora�Nacional�PANDA�Dr.�Guido�Osorio�S.�

Profesor�Asociado��Facultad�de�Medicina�Universidad�de�Chile�

Director�Servicio�de�Medicina�Hospital�Barros�Luco�Trudeau�

Servicio�de�Salud�Metropolitano�Sur�Ex�Coordinador�Nacional�PANDA�

I. ANTECEDENTES��

a�LLC� representa�el�0.8%�de� todos� los�cánceres�y�cerca�del�30%�de� todas� las� leucemias�del�adulto.� �La� incidencia�aumenta�de�5.2�entre� los�35�a�59�años�a�30.4�x�100.000�entre� los�80�y�84�años.� �Según� información�del�MINSAL�(DEIS)�en�Chile�durante�los�años�1999�al�2007�(CIEͲ10,�C�91�Leucemias�Linfoides)�entre�170�a�188�personas�por�año,�

de�ellas�cerca�del�(20,0%)�correspondieron�a�menores�de�15�años.�La�enfermedad�es�rara�por�debajo�de�los�30�años�y�la�mayoría�de�los�pacientes�son�mayores�de�60�años.���El�curso�clínico�de� la�enfermedad�varía�enormemente�entre� los�pacientes�y� la�sobrevida�varía�desde�meses�a�décadas.�Por� lo�tanto,� la�habilidad�de�predecir�el�curso�de�la�enfermedad�será�de�gran�importancia�para�considerar�las�opciones�terapéuticas.�Es�así�como�el�80%�de� los�casos�clasificados�en�etapas� tempranas� (Binet�A)�al�diagnóstico,� tendrán�una�sobrevida�mayor�a�10�años� y�no� se�beneficiarán� con�un� tratamiento�precoz.�No�existe�evidencia�que� indique�que�el�tratamiento�de�la�LLC,�en�etapas�tempranas�afecte�significativamente�la�supervivencia.�Existen�marcadores�pronósticos�para� predecir� la� sobrevida� y� qué� pacientes� necesitarán� tratamiento.� Entre� los� factores� pronósticos,� están� el� estudio�citognético,�mutación�del�gen�de� la�cadena�pesada�de� la� inmunoglobulina,�expresión�en�el� inmunofenotipo�de�CD38�y�expresión�de�ZAP�–�70�(Tabla�1).�Sin�embargo,�estos�estudios�no�están�disponibles�en�forma�rutinaria.��

Factor�pronóstico� Bueno� Malo�Aberraciones�cromosómicas� Normal,�13qͲ,�12+� 11qͲ,�17pͲ�

Mutación�IgV�H� mutado� No�mutado�CD�38� <30%� >30%�ZAPͲ�70� <�20%� >�20%�

Lipoproteina�lipasa� baja� alta��La�etapificación�en�la�LLC�tiene�aún�utilidad,�para�establecer�el�pronóstico�y�decidir�cuándo�iniciar�la�terapia.���En�1975,�Rai�y�colaboradores,�basados�en�hallazgos�clínicos�y�hematológicos�simples,�separaron�en�la�LLC�en�distintas�etapas�que�se�correlacionan�con�la�supervivencia,�en�etapas�IͲIV.��En� 1981�Binet� y� colaboradores,�propusieron�una�nueva� clasificación�basada�en�un�método� estadístico�multifactorial,�reduciendo�los�ESTADÍOs�a�A,�B�y�C.��En�1989�el�International�Workshop�de�LLC�con�el�fin�de�mejorar�la�etapificación�de�Rai,�recomendó�un�sistema�integrado�según�los�criterios�ABC�de�Binet,�con�los�de�Rai�(Anexo�N°1)��Los� tratamientos�mas� utilizados� � son� la� quimioterapia� con� alquilantes,� corticoides,� antimetabolitos� análogos� de� las�purinas,� combinaciones�de�quimioterapia,� la� radioterapia� y,� como�modalidades�menos� frecuentes,� la� esplenectomía,�leucoféresis,� terapias�biológicas�y�el� trasplante�de�médula�ósea� (TMO).�El�Clorambucil� (Clb),�es� la�droga�más�utilizada�

L�

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para� iniciar� el� tratamiento.� � Aunque� no� hay� estudios� randomizados� que� hayan� comparado� Clb� intermitente� versus�administración�diaria�usando�dosis�equivalentes,�el�uso�en�pulsos�en�dosis�moderadamente�altas�parece�más�efectivo�que� la� administración� continua� en�dosis�bajas,� resultando�más� efectivo� y�menos�mielosupresivo� e� inmunosupresivo.��Además,�debe�considerarse�una�mayor� facilidad�en�el�monitoreo�del� recuento� leucocitario�y�más�conveniente�para�el�paciente.� �En�el�15%�de� los�pacientes�con�Clb� se�observan� respuestas�completas,�en�el�65%� respuestas�parciales.� �Se�reducen� los�niveles�de� linfocitos�en�el�70%�de� los�pacientes;�en�el�50%�disminuyen�de�tamaño� las�adenopatías�y�en�el�25%�de�ellos�se�reduce�la�esplenomegalia.��El�FCG�CLL�(French�Cooperative�Group�en�Chronic�Lymphocytic�Leukemia),�en�un�ensayo�randomizado,�que� incluye�un�gran�número�de�pacientes�catalogados�en�el�estadío�Binet�A,�estudió�la�sobrevida�global�con�Clb�y�sin�tratamiento�en�el�otro�grupo.��Los�resultados�no�fueron�superiores�con�Clb�y�además�como�efectos�negativos,�éstos�mostraron�sobrevida�corta�después�de� iniciada� la�progresión�de� la�enfermedad�y�mayor� incidencia�de�cáncer�epitelial.� �Se�han�desarrollado�escasos�ensayos�clínicos�para�comparar�la�eficacia�de�los�diferentes�alquilantes,�pero�el�Clb�parece�mostrarse�superior.��La� fluoro� Ͳ� AMP� (FAMPͲfludarabina)� es� un� antimetabolito� análogo� de� las� purinas,� que� corresponden� al�metabolito�fosforilado�de�2ͲfluoroaraͲA�derivado�de�la�Vidarabina.��Este�compuesto�es�fosforilado�in�vivo�a�2Ͳfluoro�ATP,�que�inhibe�la�DNA� polimerasa� adenosina� de� aminasa� y� la� ribonucleotido� reductasa.� La� FAMP� es� el� único� quimioterápico� como�agente� simple� con�actividad� comparable�y�parece� ser�más�efectivo�que� las� combinaciones�de�quimioterapia� como�el�CHOP,�CAP�o�VAD.��Un�gran�estudio�reciente�ha�revelado�que�la�alta�tasa�de�RC�es�dependiente�de�diversos�factores�y�que�la�FAMP�sería�el�agente� anti� LLC�más� eficaz� en� los� pacientes� refractarios.� Los� tratamientos� con� esta�droga� en� la� LLC,� pueden� inducir�respuestas�hematológicas�completas�y�parciales�en�un�50�Ͳ�60%�de�los�pacientes�previamente�tratados�y�en�un�70�Ͳ�90%�de�los�no�tratados.��La�tasa�de�respuesta�global�puede�compararse�con�el�Clb,�pero�más�importante,�los�estudios�clínicos�han�demostrado�que�el�tratamiento�FAMP�puede�conducir�a�RC�en�pacientes�con�o�sin�tratamientos�previos.��En� pacientes� con� al� menos� 3� años� de� seguimiento,� la� respuesta� a� la� terapia� y� la� sobrevida� están� fuertemente�correlacionados� con� la� intensidad�de� la� terapia�previa,�estadío�y� refractariedad�a�agentes�alquilantes.� �Un�análisis�de�regresión� logística�en�un�estudio,� identificó�cuatro� factores�asociados�a�una�mala�respuesta�con�FAMP:�estadíos� III,� IV�Rai,�terapia�previa,�mayor�edad�y�niveles�bajos�de�albúmina.��El�efecto�dosis�limitante�de�la�FAMP�es�la�mielodepresión.��En�2/3�de�los�casos�produce�neutropenia.��Por�ello�se�necesita�monotorización�hematológica�de� infecciones� y� sangramientos.� �Aumentan� la� incidencia�de� infecciones�por�gérmenes�oportunistas:� � Herpes� Simplex,� Herpes� Zoster,� Pneumocistis� carinii.� � También� hay� mayor� morbilidad� asociada� con�inmunosupresión.��La�FAMP�produce�una�marcada�disminución�de�los�linfocitos,�especialmente�CD�4.��También� se�ha� incorporado�el�uso�de�anticuerpos�monoclonales�anti�CD20�y�anti�CD52,�en�pacientes� refratarios� con�respuestas� promisorias.� � Sin� embargo,� aún� es� una� enfermedad� incurable.� El� trasplante� autólogo� no� ha� mostrado�beneficio�en�estudios�randomizados�y�el�trasplante�allogeneico�tiene�una�alta�mortalidad.���II. OBJETIVO��En�beneficiarios�del�seguro�público:�Favorecer�la�pesquisa�en�estadios�tempranos.�Disminuir�la�variabilidad�de�la�etapificació,�tratamiento�y�seguimiento.�Procurar�la�mejor�calidad�de�vida�intra�y�post�tratamiento.���III. DIAGNÓSTICO��- Las�formas�de�presentación�clínica�son�variables.�- Los�criterios�diagnósticos�utilizados�son�los�dados�por�el�International�Workshop�on�CLL�(IW�Ͳ�CLL).�- Linfocitosis�absoluta�mayor�de�10�x�10�9/L�en�sangre�periférica,�al�menos�persistente�por�4�semanas.�- Infiltración�por�linfocitos�en�médula�ósea�>30%.�- Clonalidad�de� los� linfocitos�determinado�por� inmunofenotipo,�con�coexpresión�de�CD19/CD5.�Morfológicamente,�

estas� células� son� linfocitos� pequeños� de� aspecto�maduro,� presencia� de� restos� nucleares� y�menos� de� 10%� de�prolinfocitos�(linfocitos�más�grandes�con�núcleos).�

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Un�grupo�de�pacientes�presenta�una�variante�intermedia�entre�LLC�y�Leucemia�Prolinfocítica�llamada�LLC/LP,�en�los�que�el�porcentaje�de�prolinfocitos�está�entre�un�10�y�50%.��El�grupo�de� trabajo�del�NCI�Sponsored�CLL,�Working�Group�disminuyó� la� linfocitosis� sanguínea�a�>5�x�10�9/L� cuando�ambos�están�presentes.��Sin� embargo,� como� la� linfocitosis� sanguínea� y�medular� están� directamente� correlacionadas,�muchos� pacientes� con�recuento� absoluto� de� linfocitos� periféricos� con� valores� entre� 5� x� 10� 9/L� y� 10� x� 10� 9/L� presentan�menos� de� 30%� de�infiltración�linfocitaria�medular.���El�diagnóstico�de� LLC�descansa�en� la�demostración�de� clonalidad� con� coexpresión�de�CD/19/CD�5�por� LB�y/o�exceso�clonal�de�expresión�débil�de�cadenas�Kappa�o�Lambda�en� la�membrana�de� los�LB:�Kappa:�Lambda�>�6;1�ó�Lambda�es�a�Kappa:�>�2:1.�

��

IV. EXÁMENES��- Hemograma,�VHS,�mielograma,�biopsia�medular,�biopsia�ganglionar,� indicada�cuando�el�recuento�de� leucocitos�es�

menor�de�10�x�103/L�o�la�morfología�de�los�linfocitos�es�característica.�- Inmunofenotipo�por�citometría�de�flujo,�score�4Ͳ5�puntos:�CD5+,�CD23+�FMC7�Ͳ,�CD22�débil�y�cadena�liviana�Kappa�

w�o�Lambda�débil.�- Técnica�de�ampliación�por�reacción�de�polimerasa�en�cadena�(PCR).�- Estudio�citogenético�en�médula�ósea�(cariograma).�- Electroforesis�de�proteínas,�cuantificación�de�inmunoglobulinas.�- Test�de�Coombs�directo�- Radiografía�de�tórax�- LDH,�uricemia,�ferremia�- Estudio�hemostasia�- Estudio�funcional�hepático�- Estudio�funcional�renal.�- Evaluación�y�tratamiento�odontológico.���V. TRATAMIENTO��Las�pautas�actuales�de�tratamiento�se�basan�en�el�conocimiento�del�grupo�clínico�(BINET�Ͳ�RAI),�que�se�ha�determinado�en�el�paciente�y�en�algunas�de�las�indicaciones�precisas,�más�arriba�mencionadas.��� Grupo� clínico�Binet�A� (Rai� 0Ͳ� IͲ� II),�Binet�B� (Rai� I�o� II)� asintomáticos:� � no� tratar.� � Controlar� cada� 3�meses.�Un�

recuento� linfocitario�elevado�no�es� indicación�de� iniciar� terapia.�La� supervivencia�en�este�grupo�es�excelente� sin�terapia.�

�Las�indicaciones�habituales�para�iniciar�la�terapia�son�las�siguientes:�1. Si�sobreviene�stress�psicológico�por�ser�portador�de�una�leucosis.�2. Si�aparece�progresión�de�la�enfermedad:�crecimiento�ganglionar�o�esplénico,�o�duplicación�del�recuento�linfocitario�

absoluto�en�menos�de�6�meses.���3. Presencia�de�síntomas�sistémicos�(baja�de�peso�superior�al�10%,�diaforesis,�fiebre�inexplicable,�anorexia).�4. Formaciones�linfoides�que�produzcan�obstrucción,�malestar�o�desfiguración.�5. Insuficiencia� medular� progresiva� con� anemia� y/o� trombocitopenia,� � anemia� hemolítica� autoinmune� o�

trombocitopenia�inmune.�6. Infecciones�recurrentes.�7. Transformación�prolinfocítica�o�síndrome�de�Richter.�8. Pacientes�clasificados�inicialmente�en�alto�riesgo.��Se�incluye�pacientes�hasta�los�80�años��� Grupo�clínico�Binet�B�(Rai�I�ó�II)�sintomáticos.�Administrar:�Clorambucil:�0,5�mg/Kg�por�5�días��(ingerir�30�a�60�min�antes�de�las�comidas)�

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Frecuencia�de�administración:� cada�21Ͳ30�días.�El� tratamiento� se� suspende�una�vez�que�el�problema�que�provocó� su�iniciación�es�controlado.�Allopurinol�300�mg/día�p.o.�por�20�días,�en�caso�de�recuentos�linfocitarios�elevados�o�enfermedad�voluminosa.�Agregar�Prednisona:�80�mg�p.o.�por�5�días,�sólo�en�casos�de�complicaciones�autoinmunes.�El�tratamiento�reduce�el�tamaño�de�las�adenopatías,�bazo�e�hígado;�disminuye�el�recuento�linfocitario,�llegando�a�veces�a�rango�normal.���El�mielograma�y� la�biopsia�de�médula�ósea�muestran�disminución�de� la� infiltración� linfocitaria,� siendo�excepcional� la�remisión�completa.�Tiempo�aproximado�de�tratamiento:�1�a�2�años.��� Grupo�clínico�Binet�C�(Rai�III�y�IV)�Administración�de�tratamiento�discontinuo:�Clorambucil:�15�Ͳ�30�mg/m2�/�p.o.,�por�5�días�(ingerir�30�a�60�min�antes�de�las�comidas).�Frecuencia�de�administración:�cada�14� Ͳ�21�días.�El�tratamiento�se�suspende�una�vez�que�el�problema�que�provocó�su�iniciación�es�controlado.�Allopurinol�300�mg/día�p.o.�por�20�días,�en�caso�de�recuentos�linfocitarios�elevados�o�enfermedad�voluminosa.�Agregar�Prednisona:�80�mg�p.o.�por�5�días,�sólo�en�casos�de�complicaciones�autoinmunes.�Tiempo�aproximado�de�tratamiento:�1�a�2�años.�

�Si�no�hay�resultados:�En�la�enfermedad�agresiva,�refractaria�al�clorambucil�o�en�recaída,�o�menores�de�50�años�con�enfermedad�agresiva�en�1ª�línea,�administrar�esquema�de�rescate�con�fludarabina.��

Esquema�Fludarabina:�

5�ó�6�ciclos��cada��28�días.�

Administración�Secuencia� Droga� Dosis�

Día�Solución�

Vía��tiempo�

Administración�

0�

bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

8� mg� más� 1� amp.�de�betametasona�4�mg�

1�Ͳ�5�S.F.�50�ml�

30�min�antes�de�su�administración�diaria�

�1�al�5°��

S.�F.�250�ml�

EV,�30�min�1�

Fludarabina�o�Fludarabina�

25��mg/m2�/día�o�40�mg/m2���

1�al�5°� ͲͲͲͲͲͲͲ� Oral,�después�del�desayuno�

2�Cotrimoxasol�forte**�

1�tableta/�día� Lunes,�Miercoles�y�Viernes�VO�1�vez�al�día�durante�2�

años��En�caso�de�mielosupresión��importante,�otra�alternativa�es�usar�un�esquema�de�fludarabina�por�3�días�en�vez�de�5.�Si�no�hay�respuesta�indicar�6�ciclos�CHOP�y�6�ciclos�COP.��(ver�esquema��en�Linfoma�no�Hodgkin�indolente).��Situaciones�especiales.��� Si� existe� anemia� hemolítica� autoinmune� y� púrpura� trombocitopénico� concomitante,� utilizar� el� esquema� de�

administración�continua.�1. Clorambucil:� 0,1� mg/kg/día� p.o.� por� 3� Ͳ� 6� semanas(ingerirlo� en� la� noche� para� disminuir� náuseas)� según�

tolerancia;�dosis�de�mantención:�2�mg/día.�2. Metoclopramida�1�tableta�antes�del�desayuno,�en�caso�de�náuseas.�3. Prednisona:�80�mg/kg�p.o.�por�día,�por�tres�semanas�y�luego�descender�progresivamente.�Nota:�El�uso�de�fludarabina�está�contraindicado�en�casos�de�anemia�hemolítica�autoinmune,�ya�que�puede�������������exacerbarla.��

� Los�pacientes�en�grupo�C�con�esplenomegalia�mínima�o�sin�adenopatías,�con�hiperesplenismo:�Radioterapia�esplénica:�100�Gy�por�semana�hasta�un�total�de�1000�Gy.�

.���

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VI. CRITERIOS�DE�RESPUESTA��Con�la�ayuda�de�la�estandarización�el�IW�CLL�y�el�National�Cancer�Institute�(NCI)�Sponsored�Working�Groups,�definió�los�criterios�de� respuesta�al� tratamiento�en� la�Remisión�Completa� (RC),�Remisión�Parcial� (RP),�Enfermedad�estable� (SD)�y�Enfermedad� Progresiva� (PD).� � Estos� criterios� se� presentan� en� el� Anexo� 2.� � De� hecho,� todos� estos� criterios� definen�remisión�clínica�más�que�RC,�lo�cual�parece�muy�difícil�de�obtener�y�valorar.��La�citometría�de�flujo�y�el�uso�simultáneo�de�los�marcadores�CD19/CD5,�exceso�clonal�K�y�análisis�de�PCR�pueden�documentar�la�presencia�de�enfermedad�residual.�La�relación�CD19/CD5�normal�es� la� siguiente:�en� sangre�periférica:�<25%�y�en�médula�ósea:�<15�%,� sobre�estos� valores�significa�enfermedad�residual.��TRATAMIENTO�DE�SOPORTE��� Transfusiones�de�glóbulos�rojos�con�hemoglobina�<8�g/dl�� Vacuna�anti�pneumocócica�en�casos�de�hipogamaglobulinemia�severa.�� Administración�de�gamaglobulina:�400�mg/kg�peso� intravenosa� cada�3� semanas.�Parece� reducir� la� frecuencia�de�

infecciones�severas,�en�pacientes�con�hipogamaglobulinemia�por�debajo�del�50%�del� límite� inferior�de� los�valores�normales�o�con�historia�de�infección�bacteriana�importante.�

��VII. SEGUIMIENTO��Durante�el�1°�año�y�a�permanencia�control�cada�cuatro�meses�con�hemograma.��Según�necesidad�control�inmediato.�� � � �� � � ALGORITMO�LEUCEMIA�LINFÁTICA�CRÓNICA�������������������

Grupo Binet A Grupo Binet B y C

Estables, Continuan en Observación estricta

Estables, seguimiento

Fludarabina

Estables, seguimiento Si hay progresión o recaída

CHOP - COP

Si hay progresión o recaída

Si hay progresión o recaída

Confirmado el Diagnóstico de Leucemia Linfática Crónica (LLC)

Observación estricta Clorambucil

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7. Sorensen�JM,�Vena�DA,�Fallavollita�et�als.��Treatment�of�refractory�chronic�limphocytic�leukemia�with�Fludarabine�Phosphate�with�the�Group�C�Protocol�Mechanism�of�the�National�Cancer�Institute:�Five�year�Follow�–�VI�Report.�J.�Clin�Oncol�15:458�–�465,�1997.�

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13. Cheson�BD.�Chronic�Lymphoid�Leukemias.�Second�Ed.�Marcel�Dekker�2001.�14. Krober�A,�et�al.�Blood�2002�;�100�:�1410Ͳ16.�15. Crespo�M,�et�al.�N�Engl�J�Med�2003:�348:�1764Ͳ75.�16. Heintel�D,�et�al.�Leukemia�2005�;�19�:�1216Ͳ23.�

������������������������������

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CRITERIOS�DE�RESPUESTA�EN�LLC��

TIPO�DE�RESPUESTA� CRITERIOS�IWCLL� CRITERIOS�NCI�RC� Ausencia�de�evidencia�de�enfermedad� Ausencia�de�linfoadenopatías,�hepatomegalia,�

esplenomegalia�o�síntomas�constitucionales.�Recuentos�sanguíneos�normales:��neutrófilos�>�1.5�x�109/L,�plaquetas�>�100�x�109/L,�Hb�>�11�g/dL,��linfocitos�<�4.0�x�109/L.�Biopsia�médula�ósea:�celularidad�normal.�Linfocitos�<�30%.�

RP� Cambio�desde�estadío�C�a�A�ó�B;�o�desde�estadío�B�a�A.�

50%�reducción�en�linfocitosis�sanguínea�y�50%�de�reducción�en�linfoadenopatías�y/o�50%�de�reducción�en�esplenomegalia�y/o�hepatomegalia.�Neutrófilos�>�1.5�x�109/L�ó�50%�de�mejoría�sobre�el�punto�de�partida;�Hb�>�11�g/dl�ó�50%�mejoría�del�valor.�

EE� No�hay�cambios�en�el�estadío�de�la�enfermedad�

No�hay�RC,�RP�ni�EP�

EP� Cambio�desde�estadío�A�a�B�ó�C,�o�de�B�a�C.� Al�menos�uno�de�los�siguientes:�>�50%�de�aumento�en�el�tamaño�de�al�menos�2�adenopatías�o�nuevas�adenomegalias;�>�50%�aumento�de�la�esplenomegalia�o�hepatomegalia�o�aparición�de�ellas�si�no�estaban�presentes;�transformación�a�histología�agresiva�(Richter�prolinfocítica);�>�50%�aumento�del�número�absoluto�de�linfocitos�circulantes.�

���

LEUCOSIS�LINFÁTICA�CRÓNICA.�CLASIFICACIONES�*�

ESTADÍO�RAI�(1975)�

Características�

Binet�e�International�Workshop�en�CCL�(1981)�

Características�hematológicas�

Hallazgos�clínicos� ESTADÍO�RAI�(1987)�ESTADÍO�

0� Linfocitosis�absoluta�Sangre�periférica�(>15x109/L)�y�médula�ósea�(>�40%)�

Hb�>�10�g/L�Plaquetas�>�100�x�109/L�

<�3�áreas�comprometidas�

A� Bajo�riesgo�

I� Linfocitosis�absoluta�con�linfoadenopatía.�

� >�3�áreas�comprometidas�

B� Riesgo�intermedio�

II� Linfocitosis�absoluta�con�esplenomegalia�y/o�hepatomegalia.�

� � � �

III� Linfocitosis�absoluta�con�anemia�(Hb<11Hg�g/L�ó�Hto�<�33%)�

Hb�<�10�Plaquetas�<�100�x�109/L�

0��Ͳ��5�áreas� C� Alto�riesgo�

IV� Linfocitosis�absoluta�con�trombocitopenia�(plaquetas�<�100�x�103/L)�

� � � �

� Modificado�de:�Santoro�A.�Chronic�Lymphocytic�Leukemia.�En:�Bonadona�G.�Robustelli�Della�Cuna�G.�Handbook�of�Medical�Oncology.�Milano:�Masson,�1988:766.�

�������

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�LEUCEMIA�MIELOIDE�CRÓNICA�

Dr.�Denis�Suárez��Hematólogo�

�Unidad�de�Oncohematología��H.�Dr.�Sótero�del�Río�

Dra.�Maria�Soledad�Undurraga�S.�Hematóloga�

Jefe�de�Laboratorio�Cirogenética��H.�del�Salvador�CoͲautotres�

Dra.�Maria�Elena�Cabrera�C.�Hematóloga�

Jefe�de�Sección�Hematología�Hospital�del�Salvador�Profesor�Asociado�

Facultad�de�Medicina�Universidad�de�Chile�Ex�Coordinadora�Nacional�PANDA.�2001Ͳ2008�

Dr.�Guido�Osorio�S.��Hematólogo�

Prof.�Asociado�Facultad�de�Medicina�Universidad�de�Chile��Ex�Coordinador�Nacional�PANDA,1996Ͳ2000��

H.�Barros�Luco�Trudeau,�Subcomisión�LMC�

Dra.�M.�Elena�Cabrera,�Dr.�Denis�Suárez�Hematólogo�Unidad�de�Oncohematología�H.�Dr.�Sótero�del�Río;�Enf.�M.�Lea�Derio�Unidad�de�Cáncer�MINSAL,�QF.Alejandra�Barahona�Comisión�Farmacia�PANDA,�Dra.�Marisol�Undurraga,�Jefe�Laboratorio�Citogenética�H.�Del�

Salvador��

I. ANTECEDENTES��

a� Leucemia�Mieloide� crónica� (L.M.C)� constituye� alrededor� del� 15%� de� las� leucemias� del� adulto,� con� una�mortalidad�de�1,5�por�100.000�habitantes.�Según�información�del�MINSAL�(DEIS),�la�tasa�de�mortalidad�anual�en�Chile�por�LMC�fluctúa�entre�65�a�70�pacientes,�entre�los�años�1999�al�2007.�La�edad�de�máxima�incidencia�se�ubica�entre�los�40�y�60�años,�aunque�el�10%�de�los�casos�ocurre�en�pacientes�de�5�a�20�años�de�edad.�

�La� sobrevida� de� pacientes� con� LMC� con� las� terapias� convencionales� de� quimioterapia,� es� de� 3� a� 5� años.� � Estos�tratamientos�no�tienen�efecto�sobre�el�daño�citogenético�ni�previenen�la�progresión�a�crisis�blástica.�La�única�alternativa�terapéutica� que� puede� producir� curación� es� el� transplante� alogénico� de�médula� ósea.� Este� procedimiento� produce�“curación”�y� logra� sobrevida�de�50Ͳ55%�a�10�años.�Sin�embargo,� sólo�una�pequeña�proporción�de�pacientes�pueden�beneficiarse�de�él,�ya�que�se�requiere�ser�menor�de�40�años�y�tener�un�donante�familiar�histocompatible.��El�tratamiento�de�primera�línea�de�Leucemia�mieloide�crónica�en�fase�crónica�en�l�actualidad,�es�el�imatinib.��Fue� aprobado�por� la� FDA�en�Mayo�2001� y� luego�por� la�Unió� Europea� y�el� resto�de� los�paises.� � Esta�droga� inhibe� la�actividad� de� la� proteina� tirosina� kinasa� (TK),� producida� por� las� células� leucémicas� portadoras� del� gen� BcrͲAbl,�consecuencia�de�la�traslocación�(9;22).�La�tirosina�kinasa�produce�excesivas�señales�de�transducción,�estimula�al�núcleo�a�dividirse� y�por�ende,� aumenta� la�proliferación�del� compartimiento�mieloide,�dando�origen�al� cuadro� leucémico.� Esta�droga�produce�detención�del�crecimiento�y�apoptosis�de�las�células�hematopoyéticas�que�expresan�BcrͲAbl.���El�estudio� IRIS�comparó�el�uso�de� imatinib�con� interferón�alfa�en�combinación�con�bajas�dosis�de�citarabina�en�1.106�pacientes� recién�diagnosticados� con� fase� crónica�de� LMC� (Tabla�1).� � Los� resultados�actualizados�a�72�meses,�en� Julio�2008,�mostraron� que� el� 66%� de� los� pacientes� continuaban� en� la� rama� imatinib� y� solo� 2%� en� la� rama� interferon.� La�eficacia�de� imatinib� fue� reafirmada.� La� gran�mayoría�de� los�pacientes� lograron� remisión�hematológica� completa� con�imatinib�(98%),�un�alto�porcentaje�logró�remisión�citogenética�completa�(RCgC)�(82%),�71%�de�ellos�dentro�de�12�meses.�La�sobrevida�libre�de�progresión�a�6�años�es�93%�y�la�sobrevida�libre�de�eventos�83%.�Los�eventos�que�ocurrieron�fueron,�6%� progresó� a� fase� acelerada� o� crisis� blástica,� 5%� perdieron� la� RCg� mayor� alcanzada,� 3%� perdieron� la� respuesta�hematológica�y�2%� fallecieron�de�causa�no�relacionada.�La�sobrevida�global�a�6�años� fue�84%.�La�respuesta�molecular�completa�(RMM),�reducción�de�>�3�log�del�nivel�del�transcripto�BCR/ABL��a�12�meses,�fue�de�40%.�La�transformación�a�crisis�blástica�al�6º�año�fue�0%.�Por�el�momento�no�es�posible�suspender�la�terapia�con�imatinib.��

L�

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El�uso�de� Imatinib�produce� remisión�hematológica�completa�alrededor�de� las�4� semanas�de� iniciado�el� tratamiento�y�remisión�citogenética�completa�desde� los�6�meses�de� iniciado�el� tratamiento,� la�que� llega�a�un�máximo�de� respuesta�alrededor�de�los�12�meses�y�remisión�molecular�a�los�18�meses.�La�evaluación�de�los�resultados�del�uso�del�imatinib�a�los�60�meses�(Julio��2008),�con�alrededor�de�5.000�pacientes�tratados,�se�presenta�en�la�tabla�1.����� Tabla�1.�� � � � � � �

Interferon� Imatinib� Imatinib� Imatinib� Imatinib��

Fase�crónica�Fase�crónica��1ª�línea�

Fase�crónica�refractaria�a�Hydrea�

Fase�acelerada�Crisis�blástica�y�LLAͲ

Ph+�Respuesta�

hematológica�Completa�(%)�

70Ͳ80��98��

�95� 69�

Mieloide:�31�Linfoide�y�LLAͲPh+:�27�

Respuesta�citogenética�mayor�(%)�

10Ͳ25� 92��60� 24� 16�

Respuesta�citogenética�completa�(%)�

7� 82��41� 17� 7�

�Los�efectos�adversos�más� frecuentes�del� imatinib� (1.4Ͳ3.3%),�son�generalmente� leves�a�moderados:�náusea,�vómitos,�calambres�musculares,�edema�y�diarrea.�Menos�frecuentes:�cefalea,�rash�cutáneo,�alteraciones�de�las�pruebas�hepáticas,�hemorragia�digestiva�y�mielosupresión.�Esta�última�es�más�común�al�inicio�de�la�terapia�y�en�las�fases�aceleradas�y�crisis�blástica.�Estos�disminuyen�con�el�tiempo�y�son�raros�los�efectos�adversos�graves�(grado�3/4)�después�de�los�4�años�(<5%).�La�modificación�de�dosis�de�imatinib�por�efectos�adversos,�se�presentan�masa�adelante.���El�año�2007,�la�red�europea�de�leucemia�(European�Leukemia�Net)�publicó�los�criterios�de�respuesta�al�tratamiento�con�inhibidores�de�tirosina�kinasa�y�los�métodos�de�control,�que�se�basan�en�estudios�citogenéticos�y�moleculares�(tabla�2).���A�pesar�de� los�excelentes�resultados�del�tratamiento�con� imatinib,�hay�pacientes�que�presentan�resistencia� inicial�o� la�adquieren�durante�el�tratamiento.�Hay�factores�extrínsecos�e�intrínsecos.�Entre� los�primeros�esta�el�nivel�de�droga�y�la�biodisponibilidad�y�por�lo�tanto�es�de�extrema�importancia�la�adherencia�al�tratamiento.�A�menor�nivel�de�droga�en�la�sangre,�menor�probabilidad�de� lograr�remisión� �citogenética�o�molecular.�Es�de�suma� importancia�verificar�este�punto,�en� cada� control� clínico.� Los� factores� intrísecos� se� relacionan� con� mutaciones� del� gen� bcr/abl,� amplificaciones� o�sobreexpresiones�del�gen.�Se�han�descrito�mas�de�50�tipos�de�mutaciones,�que�proporcionan�resistencia�a�una�u�otra�TK�de�2º�generación.��La�mutación�T15I�(5%�frecuencia)�La� aparición� � de� evolución� clonal� o� anormalidades� cromosómicas� no� al� azar� en� los� estudios� citogenéticos,� fuera� del�cromosoma�ph,�es�un�marcador�de�progresión.�Las�anormalidades�cromosómicas�mas�frecuentes�incluyen�un�comosoma�ph�adicional,�trisomía�8�y�anoralidades�del�11q.�La�evolución�clonal�se�asocia�a�fase�acelerada�y�peor�pronóstico�y�tiene�un� impacto� negativo� en� la� sobrevida� global.� La� alteraciones� cromosómicas� del� clon� ph� negativo,� aparentemente� no�tienen�un�significado�pronóstico�adverso�y�pueden�ser�transitorias.��Para�pacientes� resistentes�o� intolerantes�a� imatinib,� se�dispone�de�drogas� inhibidoras�de� tirosina�kinasa�de� segunda�generación� ,� como� dasatinib� y� nilotinib.� Estos�medicamentos� producen� respuestas�mas� precoces� que� imatinib,� sin�embargo,�la�RCgC�y�RMM,�son�muy�similares�a�los�12�meses�de�tratamiento,�66�vs�70%�y�40�vs�46%,�respectivamente.�No�está�claro�si�éstos,�son�capaces�de�eliminar�la�aparición�de�crisis�blastica.�Su�perfil�de�toxicidad�es�diferente.�La�toxicidad�mas�grave�del�dasatinib�es�el�derrame�pleural,� trombocitopenia�y�neutropenia,�en�cambio�del�nilotinib�es� la� toxicidad�hepática�y�pancreatitis.�Ambas�prolongan�el�QT,�por� lo�que�se�sugiere�realizar�electrocardiogramas�basal�y�monitorear�nivels�e�potasio�y�magnesio.����II. OBJETIVO�En�personas�beneficiarias�del�sector�público:�

Procurar�la�curación�de�los�pacientes�jóvenes�con�donante�histocompatible�en�el�primer�año�de�la�fase�crónica,��con�trasplante�de�médula�ósea.���Lograr�remisión�citogenética�completa�en�aquellos�tratados�con�imatinib,�que�estén�en�fase�crónica�en�1ª�línea�o�crónica�resistente�a�Hydroxicarbamida�o�fase�acelerada�de�la�LMC.�

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Disminuir�la�variabilidad�de�la�etapificació,�tratamiento�y�seguimiento.�Procurar�la�mejor�calidad�de�vida�intra�y�post�tratamiento.�

��III. REQUISITOS�DE�INGRESO�AL�PROTOCOLO��1����Edad�15Ͳ80�años.�2����PS�<�2�3����Pacientes�Ph�(+)�o�Ph�(Ͳ)�pero�BcrͲAbl�(+),�en�fase�crónica�o�crónica�refractario�a�hidroxiurea.�4����Pacientes�Ph�(+)�en�fase�acelerada�(criterio�OMS),�basta�uno�de�ellos:��

- 10�y�19%�blastos�en�sangre�periférica�(SP)�o�médula�ósea�(MO)�- >20%�basófilos�en�SP�o�médula�ósea.�- plaquetas�<�100.0�x109,�sin�relación�a�terapia.�- Plaquetas�>1.000.0�x�109�,�sin�respuesta�a�terapia.��- Aumento�de�esplenomegalia�o�recuento�de�leucocitos,�sin�respuesta�a�terapia.�- Evolución�clonal,�por�aparición�de�nuevas�anormalidades�citogenéticas,�además�del�cromosoma�ph.�

6. Consentimiento�informado.��Se�excluirán�los�portadores�de�las�siguientes�situaciones�clínicas:�Ͳ PS�>3�(>50%�en�cama)�Ͳ Cardiopatía�severa�Ͳ Enfermedad�psiquiátrica�Ͳ Calcemia�mayor�de�12�mg/dl�Ͳ Bilirrubina�>1.5�veces�valor�normal�Ͳ SGOT�y�SGPT�>�3�veces�el�valor�normal�Ͳ Embarazo�o�lactancia�Ͳ Neoplasia�anterior�Ͳ Creatinina�>2�mg/dl�� CRISIS�BLASTICA:�>20%�blastos�en�S.P.�o�M.O.��IV. ESTUDIOS��1. Exploración�física:�control�con�hematólogo:�Valoración�de�la�esplenomegalia�y�hepatomegalia.�2. Exámenes�complementarios:�

� Hemograma�con�recuento�de�plaquetas�(RPL).�� Deshidrogenasa�láctica�� Pruebas�de�función�hepática�y�renal�� Mielograma�� Biopsia�de�cresta�iliaca�� Estudio�citogenético�y�molecular�por�PCR�de�t(9;22)�

V. TRATAMIENTO��A)��Fase�crónica�:��

1.��Hidroxicarbamida�1,5�a�2,0�gr�vo/día,�manteniendo�dosis�de�0,5Ͳ1�gr/día,�hasta�lograr�recuento�leucocitario�menor�de�10.000/mm3�y�plaquetas�mayor�de�100.000/�mm3,�hasta�iniciar�imatinib,�en�menores�de�70�años.�En�mayores�de�70�años�continuar�con�dosis�de�0,5Ͳ1�gr/día,�para�mantener�recuentos�hematológicos�antes�mencionados.�Allopurinol�300�mg/d,�durante�los�primeros�15�días.�

Este�tratamiento�será�utilizado�como�mantención�para�los�refractarios�a�ITK�de�1ª�y�2ª�generación.��2.� � Imatinib17�es�el� tratamiento�de�primera� línea,�en�personas�entre�15� Ͳ�70�años�con�PS�1�y�sin�patologías�

asociadas.� Dosis� 400�mg/día� en� ayunas� con� un� vaso� de� agua� grande,� en� forma� indefinida.� Los� grados� de� toxicidad�hematológica�mas�frecuentes�se�muestran�en�la�tabla�2.�Para�la�toxicidad�no�hematológica,�consultar�la�guia�de�efectos�adversos�v3.0.�La�modificación�de�dosis�según�toxicidad�hematológica,�se�realiza�con�toxicidad�grado�3�ó�4�y�se�muestra�en�la�tabla�3.��Para�toxicidad�no�hematológica,�consultar�al�encargado�de�protocolo.�

17 Financiados vía Programa de Complejas

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�Control�citogenético�a�los�6,�12,�18�y�24�meses�y�ver�evaluación�de�la�respuesta�según��la�tabla�Nº4.��En�caso�respuesta�suboptima,�según�la�evaluación�citogenética�señalada�en�tabla�4,�aumentar�la�dosis�de�imatinib�a�600�mg/día� con� control� citogenético� a� los� 6�meses.� Si�no� se� logra� la� respuesta� esperada� con� el� aumento�de� la�dosis�de�imatinib,�descrita�en�la�tabla�4,�considerar�cambio�a�inhibidor�de�TK�de�2º�generación.���

3.�Inibidores�de�tirosina�kinasa�de�2ª�generación13.��Criterios�de�inclusión:�Se�considerará�su�uso�posterior�a�la�evaluación�por�la�sub�comisión�central,�en�las�siguientes�circunstancias,�en�paciente�en� tratamiento� con� imatinib,� cuya� terapia� haya� sido� iniciada� dentro� del� primer� año� del� diagnóstico� de� la� leucemia�mieloide�crónica.�

��������a)��Intolerancia�a�imatinib,�es�decir,�efectos�adversos�serios�que�impiden�su�administración.�

b) Resistencia�a�imatinib,�según�la�evaluación�citogenética�señalada�en�tabla�4:�Ͳ�Respuesta�subóptima,�con�falta�de�respuesta�esperada�después�de�aumentar�la�dosis�a�600�u�800�mg/dia�de�imatinib.�Ͳ�Fracaso�a�imatinib.�En�esta�situación,�se�hace�necesario�el�estudio�de�mutaciones�del�dominio�brc/abl.���

Estudio�de�mutaciones�Las�mutaciones�del�dominio�bcr/abl�son�la�causa�más�común�de�resistencia�a�imatinib.�Este�examen�se�realiza�por�técnica�de�biología�molecular�(PCR),�en�sangre�periférica.�Las�mutaciones�confieren�mayor�o�menor�sensibilidad�a�las�drogas�de�2º�línea.�Por�lo�tanto�su�estudio�es�de�utilidad�para�la�elección�de�una�de�ellas.�Solo�una,�da�resistencia�a�todos�los�medicamentos�existentes,�esta�es�T315I.�Los�portadores�de�esta�mutación,�son�candidatos�a�transplante�de�médula�ósea.�Se�han�descrito�alrededor�de�50�tipos�de�mutaciones.�Las�más�comunes�son:�Ͳ Y�263F�Ͳ Y�263H�Ͳ ����255K�Ͳ E�255V�Ͳ F�317L�Ͳ E�355G�Ͳ F�359V�Ͳ V�379I�Ͳ T�315I��Existen�2�opciones�terapéuticas:�

i. Dasatinib.�Dosis�100�mg/dia.��Control�citogenético�a�los�3�meses,�para�evaluar�respuesta.��ii. Nilotinib.�Dosis�400�mg� cada�12�horas.�Control� citogenético�a� los�3�meses,�para�evaluar�

respuesta.����

La�decisión�de�cual�droga�de�2ª�generación�utilizar,�se�basa�en�los�efectos�adversos�de�cada�una�y�la�mutación�existente.�Por� ejemplo,� si� el� paciente� tiene� antecedentes� de� pancreatitis� o� problemas� hepáticos,� preferir� dasatinib� y� evitar�nilotinib.� Por� el� contrario� si� el� paciente� tiene� antecedentes� de� citopenias,� hipertensión� arterial,� asma,� neumonias,�enfermedad�autoinmune�o�uso�de�anticoagulantes,�preferir�nilotinib�y�evitar�dasatinib.��El�control�citogenético�se�realiza�a�los�3,�6,�9�y�12�meses.�Se�evalúa�con�los�mismos�criterios�de�la�tabla�4.��

4.�Transplante�allogeneico.�Su� indicación�es�cada�vez�menor.�Se�plantean� interrogantes�sobre�si�tiene�alguna�indicación�en�la�actualidad,�debido�al�considerable�riesgo�de�morbilidad,�a�pesar�de�ser�curativo�en�muchos�casos.�Podria�tener� un� lugar� en� pacientes� resistentes� a� TK� de� segunda� generación� ,�menores� de� 40� años� con� donante� familiar�histocompatible,� o� aquellos� con�mutación� T315I,� que� en� la� actualidad� es� resistente� a� todos� los� inhibidores� de� TK�existentes.�(ver�protocolo�de�trasplante�de�progenitores�hematopoyéticos).��B)��Fase�acelerada�y�C)��Crisis�blástica:�Tratamiento�paliativo.�Puede�utilizarse�hidroxiurea�y�6�mercaptopurina.���

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VI. EVALUACION��1. Control�con�hematólogo�tratante�con�hemograma�semanal�el�1º�mes�y�cada�15�días,�el�2º�y�3º�mes�y�luego�control�

cada�3�meses.�2. Pruebas�de�función�hepática�y�renal�cada�15�días,�el�1º�al�3º�mes�y�luego�cada�3�meses.�3. Estudio�citogenético�de�control�a� los�6�meses�hasta� la�remisión�citogenética�completa,�después�anualmente,�para�

detectar�pérdida�de�ella�o�aparición�de�evolución�clonal.�Las�drogas�de�2º�generación,�se�controlan�cada�3�meses,�ya�que�la�respuesta�es�más�precoz.�

4. Estudio�molecular�cuantitativo,�después�de�lograr�la�remisión�citogenética,�anualmente.�5. Estudio�de�mutaciones�del�gen�brc/abl,�en�caso�de�resistencia�a�imatinib,�tales�como�T315I�y�otras,�ya�que�aquella�es�

resistente�a�todos�los�medicamentos�existentes�hoy�dia,�y�la�indicación�es�el�transplante�allogenico.��

CRITERIOS�DE�RESPUESTA:��Remisión�hematológica�completa�(RHC)�Reducción�del�recuento�de�leucocitos�<10.000�x�mm3�y�plaquetas�<�450.000�x�mm3,�mantenido�por�al�menos�4�semanas,�médula�ósea�<�5%�blastos,�desaparición�de�la�esplenomegalia.�Se�considera�también�RHC�en�caso�que�la�fase�acelerada,�retorne�a�fase�crónica.�Remisión�hematológica�parcial�(RHP)�Reducción�de�más�del�50%�del� recuento�de� leucocitos,�hemoglobina�normal�pero� falla�en�normalizar�completamente�recuentos�en�SP�y�MO,�disminución�de�la�esplenomegalia�en�>�50%.�Remisión�Citogenética��Está�determinada�por�el�porcentaje�de�células�en�metafase�Ph+�en�médula�ósea,�al�analizar�20�células.�� �

Completa�������������0%��células�Ph+���������

Parcial������� �1�–�35���%���

Menor������� 36Ͳ��65���%�

Mínima�� �� 66Ͳ��95���%�

Nula�� ����� 96Ͳ100���%�

�Un�panel�de�expertos�de� la�Red�Europea�de�Leucemia,�publicó�el�año�2006�y� luego�una�actualización�el�año�2009,� las�recomendaciones�para�la�evaluación�de�los�pacientes�que�reciben�imatinib�(tabla�4)��Tabla�2.���Evento�adverso� Grado�1� Grado�2� Grado�3� Grado�4�Hemoglobina� 13Ͳ10g/dl� 10Ͳ8.0�g/dl� 8.0Ͳ6.5�g/dl� <6.5�g/dl�Neutrofilos�(RAN)� 2000Ͳ1500/mm3� <1500Ͳ1000/mm3� <1000Ͳ500/mm3� <500/mm3�Plaquetas� 150.000Ͳ75.000/mm3� <75.000Ͳ50.000/mm3� <50.000Ͳ25.000/mm3� <25.000/mm3���Tabla�3.��Toxicidad�hematológica� Acción�a�tomar�con�imatinib�400�mg/día��Grado�3�ó�4�

Suspender�y�reiniciar�400�mg�después�de�recuperación�a�grado�<1,�si� la�recuperación�ocurre�dentro�de�14�días.��Si� toxicidad� persiste� 15Ͳ28� días� o� vuelve� a� ocurrir,� suspender� y� reiniciar� con� 300�mg/día,� después� de� recuperación� a� grado� <1.� Si� vuelve� a� ocurrir� o� la� recuperación�demora�>28�días,��discontinuar�y�consultar�al�encargado�de�protocolo.���

�Reescalar� dosis.� Debe� hacerse� todo� lo� possible� para� aumentar� la� droga� a� la� dosis� original,� cuando� se� reduce� por�cualquier�toxicidad,�hematológica�o�no�hematológica.�Si�después�de�1�mes�de�haber�reducido�la�dosis�y�la�toxicidad�no�vuelve,�debe�aumentarse�la�dosis�nuevamente�a�400�mg/día.���

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���Tabla�4.�Evaluación�de�la�respuesta�a�imatinib�en�1º�línea.��Tiempo�evaluación,�meses�

�Optima�

�Subóptima�

�Fracaso�

3� RHC�y�al�menos�RCg�menor�(Ph+<65%)�

No�RCg�(Ph+>95%)� Menos�que�RHC�

6� Al�menos�RCgP�(Ph+<35%)� Menos�que�RCgP�(Ph+>35%)� No�RCg�(Ph+>95%)�12� RCgC� RCgP�(Ph+�1Ͳ35%)� Menos�que�RCgP�(Ph+>35%)�18� RMolM� Menos�que�RMolM� Menos�que�RCgC�

�Cualquier�momento� RMolM�estable�Bcr/Abl�(<0.1%)� Pérdida�RMolM� Pérdida�RHC,�de�RCgC,�

mutaciones,�EC.��RHC,�remisión�hematológica�completa;�RCgC,�remisión�citogenética�completa,�RCgP,�remisión�citogenética�parcial,�RMM,�remisión�molecular�mayor.��¿Qué�hacer�según�la�evaluación�citogenética?�� ����1.����Respuesta�óptima:�continuar�con�igual�dosis.�

2. Respuesta� subóptima:�aumentar� la�dosis�de� imatinib�de�400�mg/dia�a�600�mg/dia� y�evaluar�a� los�6�meses.�

3. Fracaso:� estudio� de�mutaciones,� en� especial� T315� I� y� si� es� negativa,� cambio� a� inhibidor� de� tirosina�kinasa�de�2ª�generación.�

4. Si�T315�I�es�positiva,�presentar�a�subcomisión�de�TPH.���

CRITERIOS�DE�REMOCIÓN�DEL�PROTOCOLO��1) Desarrollo�de�crisis�blástica�mieloide�o�linfoide:�>�20%�de�blastos�en�SP�o�MO.�2) Desarrollo�de�enfermedad�extramedular.�3) Desarrollo�de�efectos�adversos�severos.��VII. SEGUIMIENTO��

1. Respuesta� hematológica:� hemograma� cada� dos� semanas,� hasta� la� remisión� hematológica,� después� cada� 3�meses.�

2. Respuesta� citogenética:� estudio� citogenético� de�médula� ósea� cada� 6�meses,� hasta� la� remisión� citogenética�completa,�después�cada�12�meses.�

3. Respuesta� molecular:� cada� 6� meses;� análisis� de� mutaciones,� en� especial� de� T315I,� en� caso� de� fracaso,�respuesta�suboptima�o�aumento�de�nivel�de�transcriptos.��

���BIBLIOGRAFIA��

1. II�Jornada�Nacional�PANDA�MINSAL�Santiago�de�Chile,1998,�Dr.�Guido�Ososrio�Solís��2. Helman�R.,�Heimpel�H.,�Hasford� J.,�et� al.� �Randomized� comparison�of�busulfan� and�hydroxyurea� in� chronic�

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8. Druker�BJ,�Sawyers�CL,�Kantarjain�H,�et�al.�Activity�of�a�specific�inhibitor�of�the�tyrosine�kinase�in�the�blast�crisis�of�chronic�myeloid� leukemia�and�acute� lymphoblastic� leukemia�with� the�Philadelphia�chromosome.�N�Engl� J�Med�2001;�344:�1038Ͳ1042.�

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cytarabine�for�newly�diagnosed�chronicͲphase�chronic�myeloid�leukemia.�N�Engl�J�Med�2003;�348:994Ͳ1004.�11. Druker� �BJ,�Guilhot�F,�O’Brien�SG,�et�al.�Five�year�followͲup�of�patients�receiving� imatinib�for�chronic�myeloid�

leukemia.�N�Engl�J�Med��2006;355:2408Ͳ2412.�12. Baccarani�M,�Saglio�G,�Goldman�J,�et�al.�Evolving�concepts� in�the�management�of�chronic�myeloid� leukemia:�

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plus�cytarabine� in�newly�diagnosed�patients�with�chronic�myeloid� leukemia.�N�Engl� J�Med�2003;�349:�1423Ͳ1432.�

14. Hasford� J,�Pfirmann�M,�Hochhaus�A.�How� long�will� chronic�myeloid� leukemia�patients� treated�with� imatinib�mesylate�live?�Leukemia�2005;�19:�497Ͳ499.�

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16. Hehlmann� R,� Hochhaus� A,� Baccarani�M,� on� behalf� the� European� LeukemiaNet.� Chronic�myeloid� leukemia.�Lancet�2007;�370:�342Ͳ350.�

17. Baccarani�M,� Cortes� J,� Pane� F,� et� al.� Chronic�myeloid� leukemia:� An� update� of� Concepts� and�Management�recomendations�of�European�Leukemia�Net.�J�Clin�Oncol�2009;�27:�6041Ͳ51.�

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FLUJO�DE�DECISIONES�UNA�VEZ�CONFIRMADO�EL�DIAGNÓSTICO�

Menor de 40 años, en fase crónica: x Iniciar Hidroxicarbamida, para continuar con mesilato de imatinib. x Solo en caso de efectos adversos severo al mesilato de imatinib, solicitar estudio HLA A, B, para considerar TMO.

LMC Ph(+), Ph(-) ó BCR/ABL (+)

Hermano HLA idéntico

Enviar formulario de solicitud a Comité de

TPH PANDA

Aprobado

Derivar a Centro de trasplante con historia y exámenes.

x Entre 40 y 70 años en

Solicitar a subcomisión Leucemia MINSAL

evaluación del caso para inclusión en tratamiento

con imatinib.

Iniciar hidroxicarbamida

Mayor 70 años en fase crónica o acelerada

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���PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�MIELOMA�MÚLTIPLE��2010�

Dra.�Vivianne�Lois�V.�Encargada�de�Protocolo�

Hematologa��Hospital�Barros�Luco�–�Trudeau�

�l� �Mieloma�Múltiple,� es� una� neoplasia� de� células�B� en� sus� últimos� estados� de� diferenciación.� � Su�incidencia� anual� aproximada� es� de� 3,5� Ͳ� 4� por� 100.000�mayores� de� 15� años.� En� Chile� se� estima�alrededor� de� 400Ͳ450� casos� nuevos� anuales,� siendo� � la� neoplasia� hematológica� � más� frecuente�después�del�Linfoma�no�Hodgkin.��

Number ASR�(W) Number ASR�(W)World �Multiple�myeloma 102762 1.5 72593 1.0Sud�América �Multiple�myeloma 5541 1.5 4618 1.2Chile �Multiple�myeloma 534 2.6 448 2.2

Incidence Mortality

��Según�se�observa,�Globocan�2008,�la�incidencia�estimada�en�Chile�es�1,1�puntos�mayor�en�incidencia�que�en�el�mundo�y�Sud�América,�a�su�vez�1,�2��puntos�mayor�que�la�mortalidad�mundial�por�MM�y�1�punto�mayor�que�la�Sud�Américana.��Según�evaluación�PANDA�201018,�con�un�total�de�481�pacientes,��de�ellos����������������������������������������������������������������������������������������������un�11,8%��presentaba�antecedentes�previos�de�cáncer.��La�distribución�según�sexo,�H/M�fue�50,0%.�La�importancia�relativa�por�edad,�muestra�que�el�40%��se�unica�en�la��década�de�los�70�años.�(vergráfico)��Los�<�de�50�años�alcanzan�a�12,5%�y�los�menores�de�60�años�33,0%.�Al�momento�del�ingreso�la�distibución�según�estadios�fue�de:��������������������������������������������������������������������������������������������������el�7,2%�en�E�I,�un��9,8%�en�E�II,�y�82,9%�se�encontraba�el�E�III.�Repecto�de�la�sobre�vida�de�los�pacientes�ingresados,�el�52,5%�estaba�vivo�a�los�36�meses.���Durante�muchos�años�se�utilizaron�los�criterios,�del�Southwest�Oncology�Group�(SWOG)�para�su�diagnóstico�(Tabla�1).��Actualmente��se�considera�Mieloma�Múltiple�(MM),�la�asociación�de�una�Paraproteína�de�mas�de�3�gr./dl�de�cualquier�tipo,�acompañada�de��mas�de�10%�de�células�plasmáticas.��Con� los�mayores�estudios� �en�esta�patología,�se�han� identificado�entidades�como�“paraproteina�de�significado�indeterminado”�o�GAMOPATÍA� �de�SIGNIFICADO�INDETERMINADO�(GMSI),�en� la�cual�existe�un�componente�M��que�no�se�asocia�a��patología.��Y�una�SEGÚNda�entidad�que�reune�a�un��grupo�de��pacientes�que�si�bien�cumplen�los�requisitos�diagnósticos�de�Mieloma�Múltiple,� �evoluciona�en�forma�estable�y� �no�se�demuestra�repercusión�orgánica� que� pueda� relacionarse� � con� alteraciones� de� las� células� plasmáticas� o� sus� productos;� esta� entidad�corresponde� al� término:�Mieloma� Indolente� o�Mieloma� Latente� ("smoldering�myeloma");� � actualmente� se�denominan�MIELOMA�MÚLTIPLE�ASINTOMÁTICO�(MM�A).��La�GMSI��presenta�una�progresión�a�MM�Sintomático�de�1%�por�año,�en�cambio�el�Mieloma�Múltiple�Asintomático� �progresa�en�un�10%�por�año.�Ambas�entidades��parecen�corresponder��a�etapas�evolutivas�de�la�misma�enfermedad,��hecho�que�amerita�un�control�estricto,�en�forma��periódica,�incluso�por�tiempo�prolongado,�de��20�Ͳ�30�años�y�más,�para�determinar�la�evolución�de��cada�paciente.�����Para�diferenciar�aquellos�pacientes��que�requieren�tratamiento,�se�ha�acuñado�el�término�“Disfunción�Orgánica�Asociada”�que�considera�los�elementos�clínicos�patológicos��desarrollados�como�consecuencia�de�la�proliferación��

18�XIV�Jornada�de�Evaluación,�Cáncer�del�Adulto�Panda,�20�de�Octubre�2010,�La�Serena.��

E�

0

5

10

15

20

25

30

35

40

%

30 40 50 60 70 80 90 100edad

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de�células�plasmaticas�y�sus�productos:���hipercalcemia,���anemia,��insuficiencia�renal,��lesiones�líticas��o�cualquier��alteración��que�se�demuestre�relacionada,��como�elemento�de�repercusión�visceral�o�de�actividad�.�La�presencia�de��estos�elementos��en� �asociación�a� los�criterios�diagnósticos�de�Mieloma�corresponde� �MIELOMA�MÚLTIPLE�SINTOMÁTICO�(MM.�S.).���Como���método��pronóstico,��se�puede�estimar�la�masa�tumoral��analizando�alteraciones��clínicas���como�propuso�Durié�y�Salmón�[31]�(Tabla�2),��en�un�sistema�de�etapificación�que��ha�sido�acogido�por�la�mayoría�de�los�grupos.�La�búsqueda�de� sistemas� �de� fácil�aplicación,� �que�permitan� separar� � categorías� � �pronosticas,� �ha� llevado�al�surgimiento�de�una�serie�de�nuevas�clasificaciones,�entre�ellas�la��nueva�etapificación�de�la�Internacional�Mieloma�Foundation� � (IMF),� utilizando� la� albúmina� y� ß2microglobulina� sérica� (Tabla� 3).� Esta� clasificación� ha� ido�reemplazando�al�sistema�de�estadíos�de�Durie�y�Salmon.���También�son�de�utilidad�pronóstico,�la�clase�de�paraproteína,�la�morfología�de�los�plasmocitos�medulares,�nivel�de�proteína�C�reactiva,�creatinina,�Beta�2�microglobulina�y�LDH.��A� sí�mismo,� el� estudio� citogenético� y� FISH,� han� detectado� alteraciones� cromosómicas,� como� la� deleción� del�cromosoma�13��y�la�t(4;�14),�las�que�se�asocian�a�mal�pronóstico.���El��tratamiento�del�mieloma�se�basa�en�la�quimioterapia.����Antes�de�la�aparición�de�los�agentes�alquilantes,�la�sobrevida�media�alcanzaba�alrededor�de�7�meses.�El�uso�de��Melfalán�(M)�oral�desde�1960,��prolongó�la��sobrevida�a�18�meses��y��la�asociación���con���Prednisona�(MP)��a�unos�30�meses.�Sin�embargo,�el�esquema�MP�no��logra�la�desaparición�de�la�paraproteína.�En�la�mayoría�de�los�casos�se�logra�una�disminución�de� la�paraproteina,�con� �niveles�estables�de� la� �carga� tumoral� ("plateau").�La� respuesta�completa��se�alcanza�solo�en�el�3%�de�los�pacientes.���El�desarrollo�del�Transplante�Autólogo,�la�aparición�de��nuevos�medicamentos�como�la�talidomida�y�su�derivado�lenalidomida,�del� inhibidos�del�proteasoma�Bortezomib,� �han� �modificado� los� conceptos�del�manejo�de�esta�enfermedad,�haciendo�posible�plantear��las�remisiones�completas��en�esta��patología�y��mejorías�en�la�sobrevida.�Las�asociaciones�de�estas�nuevas�drogas�con�las�clasicas,�esta�permitiendo�obtener�respuestas�totales�en�primera�línea�del�orden�del�50�al�80%,�con�respuestas�completas�de�alrededor�del�20%.����Los�criterios�de�respuesta�se�presentan�en�la�Tabla�4.��

I. OBJETIVOS�En�beneficiarios�del�seguro�público:�Hacer�el�diagnóstico�oportuno�de�las�siguientes�entidades�clínicas:�

Ͳ Gamopatía�Monoclonal�de�Significado�Indeterminado.�(GMSI)�Ͳ Mieloma�Asintomático,���Latente�o��Indolente�("Smoldering�múltiple�myeloma").�Ͳ Mieloma�Sintomático.�Ͳ Plasmocitoma��medular��Ͳ Plasmocitoma�Extramedular�Ͳ Amiloidosis�

Realizar�un�registro�de�casos,�para�determinar�la�prevalencia�e�incidencia�del�mieloma�en�Chile.�Realizar�una�caracterización�clínico�epidemiológica��Utilizar�criterios���estandarizados��de���diagnóstico,�control,�seguimiento�y�respuesta.�Evaluar�el�tratamiento�realizado.�Introducir�nuevas�terapias.�Procurar�la�mejor�calidad�de�vida�intra�y�post�tratamiento.��

II. EXÁMENES�a)� Imprescindibles�

Ͳ Electroforesis�de�proteínas�séricas�

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Ͳ Inmunofijación�Ͳ Cuantificación�de�inmunoglobulinas.�Ͳ Proteinuria�de�24�horas�Ͳ Electroforesis�de�proteína�en��orina�concentrada��de�24�horas�Ͳ Hemograma�y��VHS�Ͳ Calcemia�Ͳ Mielo�grama�y/o�Biopsia�medular�Ͳ Rx�cráneo,�columna�completa,�pelvis,�tórax,�huesos�largos�y�otras��zonas�según�clínica.�Ͳ Clearence�de�creatinina.�Ͳ Proteínas,��albúmina.�Ͳ Proteína�C�Reactiva.�Ͳ L��D��H�Ͳ Beta�2�micro�globulina�Ͳ Evaluación�odontológica��b) Auxiliares��(según�el�caso)�

Ͳ Viscosidad�sérica�Ͳ Crioglobulinas�Ͳ Fondo�de�ojo�Ͳ Tinción� de� Rojo� Congo� en� Grasa� � Abdominal,� biopsia� de�médula� ósea� ante� sospecha� de�

amiloidosis�Ͳ Tinción�de�Rojo�Congo�en�biopsia�rectal,�u�otras�si�es�necesario�Ͳ Tomografía�Computada�(para�evaluar�lesiones)�Ͳ Resonancia�Nuclear�Magnética�(en�casos�de�compresión�médula�espinal)�Ͳ Evaluación�odontológica.�Ͳ Electrocardiograma�Ͳ Ecocardiograma�Ͳ Estudio�de�función�hepática�Ͳ Troponina�Ͳ Péptido�natri�urético��Ͳ Cariograma�Ͳ FISH��t(4;14),�t(14;16),del(13),�del(17)�

�III. DIAGNÓSTICO�

� �A�continuación�se�definen�las�diferentes�entidades�clínicas.��1.� GAMOPATÍA��MONOCLONAL�DE�SIGNIFICADO�INDETERMINADO�.���������������Peak�Monoclonal���<�de�3�gr.,��.���������������Plasmocitos�����������<�de�10�%�.���������������Ausencia�de�criterios�diagnósticos�de�Mieloma�

�2.� MIELOMA��MÚLTIPLE��ASINTOMÁTICO�.��������������Peak�monoclonal����>��de��3�gr�/�dl�en�sangre�o�mas�1gr/�24�hrs�en�orina�.��������������Plasmocitos������������>��10��%�.��������������Ausencia�de�disfunción�orgánica��3.� MIELOMA�SINTOMÁTICO:�se�requiere�los�3�criterios:����������������������������������������������������������������������1.Ͳ��Plasmacitos�en�médula��ósea����>��10%��y�/�o��plasmocitoma��en��biopsia����������������2.Ͳ��Paraproteína�monoclonal��en�sangre��y�/�o��orina�*����������������3.Ͳ�Disfunción�orgánica��asociada�(�1��o��mas)�**������������������������������������������

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4.� DISFUNCIÓN���ORGÁNICA:�����CRAB���������������������������������C������Ͳ��Calcio�sobre��el�nivel��normal���������������������������������R������Ͳ��Insuficiencia�renal�(creatinina��>�2�mg�/�dl)���������������������������������A������Ͳ��Anemia�(Hb���<10�gr�/�dl��ó��2�gr.��<�de�lo�normal)���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������B������Ͳ��Lesiones�Líticas�ósea��o��osteoporosis�***�����*���Si�no�hay�paraproteina,�se�requiere�>�30%�células�plasmáticas��**����Puede�haber�otras�disfunciones�orgánicas,�atribuibles�al�mieloma�***���Si�es�plasmocitoma�solitario��u��osteopenia,�se�requiere�>�30%�de�células���������plasmáticas.��������5.� PLASMOCITOMA�SOLITARIO�ÓSEO�Se�trata�de�la�presencia�de�un�área�única�de�destrucción�ósea��por�plasmocitos�clonales.��Se�requiere�de�lo�siguiente:�x Ausencia�de�componente�M�en�sangre�u�orina�x �Médula�ósea�normal�x ��������Evaluación�ósea�normal���x ��������Ausencia�de�disfunción�orgánica�

6.� PLASMOCITOMA�ÓSEO�MÚLTIPLE�x Ausencia�de�componenteͲM�en�sangre�y�orina�x Mas�de�un�área�de�destrucción�ósea�o�extramedular�por�tumor�de�células�plasmáticas�que�

puede�ser�recurrente�x Médula�ósea�normal�x Evaluación�ósea�normal�x Ausencia�de�disfunción�orgánica��7.� PLASMOCITOMA��EXTRAMEDULAR�Se� refiere�a�un� tumor�extramedular�de� �células�plasmáticas�clonales.�Puede�ubicarse�en� la�vía�aérea�alta�o�cualquier�otro�lugar.�Se�requiere�lo�siguiente:��x �������Ausencia�de�componente�M�en�sangre�u�orina�x �������Médula�ósea�normal�x �������Radiografías�óseas�normales�x �������Ausencia�de�disfunción�orgánica��8.� AMILOIDOSIS���PRIMARIA�Sospechar�frente�a�la�presencia�de�proteinuria,�insuficiencia�cardiaca�congestiva�con�miocardiopatía�restrictiva,�polineuropatía�periférica�progresiva,�hepatomegalia.��Se�diagnostica�con:�Ͳ La� tinción� rojo�Congo�positivo�para�amiloide�en�grasa�abdominal,�biopsia�de�médula�ósea� �o� �del��

órgano��afectado.�Ͳ Evidencia�de�cadena�liviana�como�es�la�fuente�amiloidogénica.�Ͳ Inmunohistoquímica�o�secuenciación�y�proliferación�clonal�de�plasmocitos�con�cadena�liviana.������

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TABLA��1�CRITERIO�DIAGNÓSTICO�DEL�MIELOMA�MÚLTIPLE.�

Tabla�1.��SOUTH�WEST�ONCOLOGY�GROUP�(SWOG)�

CRITERIOS�MAYORES��

I.Ͳ�Plasmocitoma�en�biopsia�II.Ͳ�Plasmocitosis�en�mielograma�>�30%.�

III.Ͳ�Paraproteína�>�3.5�g�IgG;�>�2.0�IgA;�>�1g�B.J.��

CRITERIOS�MENORES�a)�Plasmocitosis�10Ͳ30%�b)�Paraproteína�<3.5g�IgG;�<2.0g�IgA.�c)�Osteolisis�d)�Disminución�de�las�Inmunoglobulinas�normales�IgM�<50;�IgG�<600,�IgA�<100.��

ES�MIELOMA�SI...�I+b�/�I+c�/�I+d�II+b�/�II+c�/�II+d�

III�a�+�b�+�c�a�+�b�+�d�

���

IV. �TRATAMIENTO��Opciones�terapéuticas�en�mieloma�multiple��Melfalan:����������������������� Antineoplasico,�����agente�alquilante� �Prednisona:������������������ Glucocorticoide� �Dexametasona:������������ Glucocorticoide� �&�Talidomida:������������������� Antineoplasico,�antiangiogenico,�

inmunomodulador��

Lenalidomida:��������������� Antineoplasico,��antiangiogenico,�inmunomodulador.�

No�financiado�

Bortezomib:������������������ Antineoplasico,�inhibidor�del�proteasoma.� No�financiado�Vincristina:�������������������� Antineoplasico,�alcaloide�de�la�vinca.� �Doxorubicina:������������������ Antineoplasico,�antraciclina.� �Acido�Zolendronico:����� Bisfosfonato.� No�financiado�

&� Para� su� indicación� se� debe� cumplir� estrictamente� la� normativa� vigente.� Por� riesgos� teratogénicos,� es�impresindible�las�siguientes�recomendaciones:�1.Ͳ�Consentimiento�informado.�2.Ͳ�Educación�pacientes�y�faciliares,�(acceso�controlado)�3.Ͳ�Uso�de�metodos�anticonceptivos�seguros�en�hombres�y�mujeres.��

1.� GMSI��y��MIELOMA��ASINTOMÁTICO:���No�requiere�tratamiento.�Seguimiento�de�por� vida,� � cada�6�meses�para�GMSI� � y� cada�4�meses� �para�MM�Asintomático,� � con��hemograma�y�electroforesis.�En�casos�indicados,��calcio,�creatinina,�radiografias.��

��

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2.� PLASMOCITOMA��MEDULAR�y�EXTRAMEDULAR�� Radioterapia�local.���3.� AMILOIDOSIS��PRIMARIA��Sin��compromiso�Cardiaco:���Considerar�transplante��autólogo�de�médula���ósea,�en�menor�de�30�años..�Compromiso�cardiaco:�����Melfalan�–�Prednisona,�como�en�mieloma�sintomático,�como�en�mieloma�>80�años.��4.� MIELOMA�SINTOMÁTICO:���

������������A.Ͳ�QUIMIOTERAPIA��EN�MENORES�DE�60�AÑOS��1.Ͳ�RIESGO�STANDARD�en�menores�60�AÑOS,�CANDIDATOS�A�TRASPLANTE�AUTOLOGO�����

x Pacientes�menores�de��60�años�x Sin��co/morbilidad�x Sin�alteraciones�citogeneticas�por�FISH�x Mieloma�Múltiple��cuya�inmunoglobulina��NO�es���IgA�x Sin�daño�de�la�función�renal�����x Cada�caso�susceptible�de�TAMO�debe�ser�presentado�a�la��Subcomisión�de�transplante.�

������Tratamiento�Inducción:����Para�pacientes�susceptibles�de�TAMO�

�Ciclo��1�

�Ͳ Dexametasona��40�mg���AM.��Vía�administración�IV�ó�VO,�dias��1�Ͳ�4.��y���9�a�12�Ͳ Talidomida,�iniciar��con�50�mg�día,�VO�de�preferencia�al�acostarse�(en�la�noche),��luego�aumentar�a�100�

mg�día,�de�preferencia�al�acostarse,�si�ha�tolerado�bien��las�primeras�10�dosis�Ͳ Aspirina�100�mg�oral,��mientras�se�esté�recibiendo�terapia�con�talidomida.��

����Ciclos��2�y�3��Ͳ Dexametasona�40�mg,�vía�administración�IV�ó�VO,�dias��1�a��4.�Ͳ Talidomida��si�ha�tolerado�bien�dosis�previas�aumentar�en��segundo�ciclo��a�200�mg/día.�Ͳ Aspirina�100�mg�oral,��mientras�se�esté�recibiendo�terapia�con�talidomida.��

Se�debe�controlar�respuesta�con���electroforesis�de��proteína�mensual�Evaluación��de�la�indicacion�de�transplante�a�los�3�ciclos�de�tratamiento,�se�puede�dar�un�cuarto�ciclo.�Si�alcanza�la�RC,�o�VGPR�pueden�ser�presentados�a�Subcomisión�para�evaluar��TAMO.����2.Ͳ���RIESGO�ALTO�en�MENORES�DE�60�AÑOS,���BORTEZOMIB��(no�financiado)��El�uso�de�bortezomib� se�podría� recomendar� en�pacientes� sin�otras�patologias,� en�buenas� condiciones� � cuyo�Mieloma�Multiple� �presenta� características�de�mayor�agresividad� y/o� tienen� compromiso�de� la� función� renal�susceptible�de�ser�tratada.��

Ͳ Pacientes�menores�de��60�años�Ͳ Sin��co/morbilidad�Ͳ Buen�PS�Ͳ Cariograma���con�del(13)�

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Ͳ Alteraciones�Citogeneticas�por�FISH�t(4;14),�t(14;16);�del(13);�del(17)�Ͳ Inmunoglobulina�A�Ͳ Insuficiencia�renal�con�posibilidad�de�revertirse.�

Bortezomib�1,3�mg/m2���D�1Ͳ�4�Ͳ�8�–�11,�Siempre��debe�existir�72�Hrs�entre�las�dosis�de�bortezomib��Dexametasona�20�mg�1�y�2;����4�y�5;�8�y�9;��11�y�12��Duracion�de�terapia�Continuar�los�ciclos�hasta�la�RC��+��2�Ciclos�de�consolidacion,�siempre�que�exista�respuesta.�Suspender�si�no��hay�respuesta�después�de�4�ciclos.��Ajuste�de�dosis:�Neuropatia�periferica,��disminuir�inmediatamente�la�dosis��de�bortezomib�a�1mg/m2.�Trombocitopenia�<�75.000��postergar�1�semana,�o�saltar�1�dosis�del�ciclo.�Trombocitopenia��repetida,�disminuir�a��bortezomib�a��1�mg/m2.���3.Ͳ��QUIMIOTERAPIA�EN�MENORES�DE�60�AÑOS�no�candidatos�a�TAMO,�ni�bortezomib.��Con�compromiso��renal���Ciclos��1�

Ͳ Forzar��diuresis��con��3�litros�de�Suero�Glucosalino�o�Fisiológico�Ͳ Mantener�diuresis�alta,��evitar��uso�de�furosemida��Ͳ Mantener�balance�hídrico�Ͳ Bicarbonato�de�sodio�para�alcalinizar�orina�7�ampollas/lt�suero.�Ͳ Alopurinol�ajustado�a�función�renal�Ͳ Dexametasona��40�mg���AM.��iv�en�bolo,���dias��1Ͳ�4,�����9�Ͳ�12,�y����17�Ͳ�21.���

�Ciclos��2�y�3�Ͳ Mantener��hidratación��oral��con�3�litros�de�líquidos/dia�Ͳ Dexametasona��40�mg���AM.��IV�en�bolo,���dias��1Ͳ��4,��y��9�Ͳ�12,�������Ͳ Ciclofosfamida��a�1000�mg��IV��cada�4�semanas.��

��

4�–�6�ciclos�cada�21�–�28�días�

Administración�Secuencia� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volumen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

1� Prednisona��100�mg/�día��

1�–��4,�1�cada�21�días�

ͲͲͲͲͲͲͲ�VO,��previo�a�otras�drogas.�

2� Ciclofosfamida� 1000�mg/m2�/�día� 1�S.F.�

Glucosalino�500�ml�

IV��infusión�60�min.�Proteger�de�la�luz�VESICANTE�

�Ciclos��siguientes.�

Mantener��hidratación��oral��con�3�litros�de�liquidos/�dia.����Sin�compromiso��renal����

Ͳ Dexametasona�40�mg�dia,�VO�ó�IV,�dias�1�–�4.�Ͳ Talidomida,�iniciar��con�50�mg�día�vía�oral�de�preferencia�al�acostarse�(noche).�Luego,�aumentar�a�100�

mg�noche�si�ha�tolerado�bien� � las�primeras�10�dosis.� � �Si�ha�tolerado�bien�dosis�previas�aumentar�en��segundo�ciclo��a�200�mg�

Ͳ Aspirina�100�mg�oral,��mientras�esté�reciendo�terapia�con�Talidomida.�

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Ͳ Ciclofosfamida��50�mg�dia,��vía�VO,�conssumir�abundante�líquidos�(11/2�lt.�Al�día)��mantener�Neutrofilos�sobre�1.000.��Se�puede�disminuir�dosis�o�dejar�en�dias�alternos.�

�4.Ͳ�QUIMIOTERAPIA��EN�MAYORES�DE�60�AÑOS�y�menores�de�60�años�no�candidatos�a�trasplante��Se� utilizara� esquemas� de� Triple� Asociación,� Talidomida� +� Prednisona� +� Melfalan/� Ciclofosfamida;� que� han�mostrado�mayores�porcentajes�de�respuesta�total,��junto��a�un�mayor�porcentaje�de�respuestas�completas��y�una�mayor�velocidad�de��respuesta.��Se�preferirá�Ciclofosfamida��sobre�Melfalan�en�los�casos�de�Insuficiencia�Renal,�para�un�mejor�ajuste�de�dosis.�Las�asociaciones��de�Talidomida��aumentan�la�posibilidad�de�episodios�de��trombosis,�por�este�motivo�se�indica�Aspirina.�(No��Anticoagulacion�Oral).��Melfalan�+�Prednisona�+�Talidomida�(MPT)��������������

Ͳ Melfalan���4�mg/m2/día:�����días�1�al�7.�Ͳ Prednisona�40�mgm2/día:���días�1�al�7.�Ͳ Talidomida,�iniciar��con�50�mg�día,�vía�oral�de�preferencia�en�la�noche,��luego�aumentar�a�

100�mg�al�día�vía�oral�de�preferencia�en�la�noche�si�ha�tolerado�bien��las�primeras�10�dosis.���Si�ha�tolerado�bien�dosis�previas�aumentar�en��segundo�ciclo��a�200�mg/día.�

Ͳ Aspirina�100�mg�oral,��mientras�se�esté�recibiendo�terapia�con�talidomida.�����El��uso�del��esquema���MPT��aumenta�la��velocidad�de�respuesta�y�el�número�de�respuestas�(76%)�incluyendo�respuestas�completas,�sin�embargo,�aumenta�también� la�toxicidad�(48%�efectos�adveros),�en�comparacion�con�melfalánͲ�prednisona�(47%�y�25%,�respectivamente.�Se�utilizaran�6���a�12��ciclos�de�MPT,�cada��4�semenas.����Ciclofosfamida�+�Prednisona�+�Talidomida�(CPT)��������������

Ͳ Ciclofosfamida�50�mg��oral�dia�Ͳ Prednisona�40�mgm2/día:���días�1�al�7.�Ͳ Talidomida�iniciar��con�50�mg��en�la�noche,���tolerado�bien��las�primeras�10�dosis.���Si�ha�

tolerado�bien�dosis�previas�aumentar�en��segundo�ciclo��a�200�mg/día.�Ͳ Aspirina�100�mg�oral,��mientras�se�esté�recibiendo�terapia�con�talidomida.�

�En�caso�de�Neutropenia�disminuir�la�dosis�a�50�mg�dia�por�medio;�en�caso�de�respuesta,�mantenerla�por�un�año.���Melfalan�+�Prednisona�(MP),��mayores�de�80�años��

Ͳ Melfalan�0,25�mg/kg/día:���días�1�al�4,�cada�4�a�6�semanas.�Ͳ Prednisona�100�mg/día�:���días�1�al�4,�cada�4�a�6�semanas.�

También�se�incluirán�pacientes�menores�de�65�años,�con�antecedentes�de�enfermedad�cardiovascular,�que�tenga�aumento�de�riesgo�de�trombosis�por�talidomida.��Ajuste�de�dosis:�Si�no�hay�toxicidad�hematológica,�aumentar�dosis�de�melfalán�en�2�mg�dosis�diaria.����������������Reducir�dosis�si�hay�neutropenia�o�trombocitopenia.��������������������C.Ͳ�MIELOMA�MULTIPLE��EN��PROGRESION�0��RECAIDA��La�elección�del�régimen�depende�del�o�los�tratamientos�recibidos�por�el�paciente,�la�duración�de�la�respuesta,�el�performance�status���y�de�la��presencia�de�insuficiencia�renal.�

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A.Ͳ�Reiniciar�tratamiento�de�quimioterapia�con��igual�esquema�si�la�respuesta�fue�duradera,�es�decir�se�mantuvo�con�enfermedad�estable�>�6�meses.��B.Ͳ�Se�puede�usar�como�segunda�línea:��

SI�EN�PRIMERA��LINEA�USO�

EN�SEGUNDA�LINEA�USAR�

Dexametasona� Tal�Dexa,��VAD�

MP� Talidomida,�Talidomida�Dexa�,�MPT��o�VAD�

MPT��o��MCT� Dexa,��VAD,��C/VAD,��

VAD� Talidomida�o�Ciclofosfamida�o�C/VAD�o�EDAP���1�.�–�Talidomida�/��dexa:���Para�su��INDICACION��se�debe�cumplir��estrictamente��la�normativa�vigente.��Por�riesgos�teratogénicos�es�imprescindible�seguir�las�siguientes�recomendaciones:�

- Consentimiento�Informado��- Educar�paciente�y�familiares��(acceso�a�la�droga�controlado)�- Uso�de�método�anticonceptivo�seguro�en�hombres�y��mujeres.�

�El�tratamiento:��

Ͳ Talidomida��iniciar��con�50�mg�día,�vía�oral�de�preferencia�al�acostarse�(en�la�noche),��aumentar�a�100�mg/día�vía�oral�de�preferencia�al�acostarse�(en�la�noche),��si�ha�tolerado�bien��las�primeras�10�dosis.�Si�ha�tolerado�bien�dosis�previas�aumentar�en��segundo�ciclo��a�200�mg�

Ͳ Aspirina�100�mg�oral,��mientras�se�esté�recibiendo�terapia�con�talidomida.�Ͳ Dexametasona�40�mg/día�vía�VO�ó�IV,�días�1–�4.�

El�tratamiento�se�repite��cada��28�dias.����Continuar��los�siguientes�ciclos�con��dexametasona��40�mg/día,�vía�VO�ó�IV,�4�días�al�mes.�NOTA:�en�casos�de�intolerancia�a�Dexametasona,��se�puede�reemplazar�por�Prednisona��40�mgm2/día.��

�2.Ͳ�USO�DE�CORTICOIDES.��

Dexametasona�40��mg��VO,�por�4�dias;�1�–�4,�9�–�12,�17�–�21,����ó��Prednisona��50��mg�en�días���alternos.��

3./��VAD���Administración�

Secuencia� Medicamento� Dosis�Día(s)�

Suero/�Volumen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�Antiemético:�bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

1�amp.� ,�8�mg�más�de�betametasona�4�mg�

1,2,3,�4� S.F.�50�ml� EV,�30�min.�Previo�QT.�

1� Dexametasona�

�40�mg/día���

1�–�4,���9�–�12,�17�Ͳ�21�

ͲͲͲͲͲͲͲ� VO�ó�EV,�previo�a�otras�drogas.�

2� Doxorubicina*�9�mg/m2�/día��������

1�Ͳ�4�SG�5%�ó�S.F.�

1000�ml�

EV,�infusión�continua.�Protecc.�Luz.�VESICANTE�

3� Vincristina� 0,4�mg/día� 1�Ͳ�4�S.F.���

100�ml�EV,�infusión�corta.�VESICANTE.�

��

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ESQUEMA�C/VAD��

Administración�Secuencia� Medicamento� Dosis�

Día(s)�

Suero/�Volumen�

Vía�y�tiempo�Administración�Observaciones�

0�Antiemético:�bloqueadores�de�los�receptores�5�Ͳhidroxitriptamine�(5ͲHT3)�

1�amp.�,�8�mg�� 1,2,3,�4,�8,�15� S.F.�50�ml� EV,�30�min.�Previo�QT.�

1� Ciclofosfamida��� �500�mg/�m2�/�día� 1,�8,�15� S.F.�500�ml� EV,�60�min.�Previo�QT�

2� Dexametasona�

�40�mg/día���

1�–�4,���9�–�12,�17�Ͳ�21�

ͲͲͲͲͲͲͲ� VO�ó�EV,�previo�a�otras�drogas.�

3� Doxorubicina*�9�mg/m2�/día��������

1�Ͳ�4�SG�5%�ó�S.F.�

1000�ml�

EV,�infusión�continua.�Protecc.�Luz.�VESICANTE�

4� Vincristina� 0,4�mg/día� 1�Ͳ�4�S.F.���

100�ml�EV,�infusión�corta.�VESICANTE.�

�NOTA�La�asociación�talidomida�y�doxorrubicina,�aumenta�el�riesgo�de�trombosis�venosa�(TVP)��3.Ͳ�MANEJO�DE��ENFERMEDAD�ÓSEA��

Ͳ Control�con�radiografías�óseas��anual.�Ͳ Evitar�inmovilizaciones�prolongadas.��Ͳ Mantener�actividad�física.�Ͳ Kinesiterapia.�Ͳ Calcio��1.000�mg��dia.�Ͳ Vitamina�D�1.000��U.I.��dia��

Uso�de�bisfosfonatos�indicados�en:�Ͳ Mieloma�Múltiple�Sintomático��con�lesiones�líticas.�Ͳ Mieloma��Múltiple�con�osteopenia��u�osteoporosis�Ͳ No�usar�en�Gamopatía�Monoclonal�Ͳ No�usar�en�Mieloma�Múltiple��Asintomático�Ͳ No�usar�en�Mieloma�Múltiple�Inactivo�ni�transplante�en�RC.�

�Se�puede�utilizar:�Acido�zoledrónico�4�mg�diluidos�en�100�ml�de�suero�a�pasar�EV�en�15�minutos,�o��Pamidronato���90�mg�EV�diluidos�en�250�ml�de�suero�Fisiológico�o�glucosado�5%,�a�pasar�mínimo�en�2�horas.��Administrar�cada��3�ó�4�semanas,�mientras�el�mieloma�esté�activo�y�por��un�periodo�de�1�Ͳ��2�años.�Una�complicación�de�su�uso,�es�la�osteonecrosis�mandibular.�En�las�primeras�administraciones��puede�haber�mialgias,�artralgias�o�fiebre.��Ͳ������Cuidado�dental:��Previo� al� � inicio� de� Bisfosfonato,� � el� paciente� debe� ser� evaluado� por� el� Servicio� Dental� y� realizar� todos� los�procedimientos� dentales� invasivos� necesarios,� para� evitar� tratamientos� posteriores� que� pueden� producir�osteonecrosis.�Se�recomienda�mantener�una�buena�higiene��dental.�En�el�caso�de�requerir�intervención�dental:�evaluar�riesgo�de�osteonecrosis�y�realizar��profilaxis�con�penicilina�o�quinolona/metronidazol.��- Renal:��En�pacientes�en�diálisis�(daño�irreversible),�usar�en�dosis�totales�

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Monitorizar�creatinina�previo�a�cada�dosis�de�Bisfosfonato.�Determinar�proteinuria/albuminuria�de�24�hrs�cada�3�meses.�Suspender�bisfosfonatos�si�hay�albuminuria�de�500�mg/24�hrs�y/o�deterioro�de�la�cretinina.�Re/iniciar�administración�con�la�mejoría�de�al�menos�10%�de�nivel�de�creatinina.����������

Ͳ Consulta�ortopédica�para�manejo�de�zonas�en��riesgo�de�fractura�o�inestabilidad�de�columna.�Ͳ Radioterapia�en�zonas�radiológicas�con��riesgo�de�fractura�patológica��o�de�compresión�medular.�Ͳ Limitar��el��uso�de�radioterapia�en��candidatos�a�TAMO�a��campos�comprometidos�y�utilizar�dosis�

reducidas.��4.Ͳ��MANEJO�GENERAL���

Ͳ Hidratación�adecuada�sobre�3�litros�y�procurar�diuresis�abundante,�ideal�sobre�3�litros.�Ͳ Analgésicos:�según� intensidad�del�dolor� �evaluado�por�escala�visual�análoga�EVA,�antiinflamatorios�no�

esteroidales,�radioterapia�local.�Ͳ Restringir��el�uso�de�nefrotóxicos�(amino�glucósidos,�medios�de�contraste�y�AINES).�Ͳ Radioterapia�en�riesgo��de�fractura�patológica,�y�paliativa��local�en�zonas�de�dolor�de�difícil�control�con�

quimioterapia�y/o�AINES�compresión�neurológica�o�grandes�masas�tumorales.�Ͳ Educación�permanente�al�pacienteͲ�familia�por�médico�y�enfermera.�

�5.Ͳ�MANEJO�DE�COMPLICACIONES��

Ͳ Sistema�nervioso:�compresión�medular�o�de�raíz�nerviosa,�efectuar�estudio�radiológico�urgente,�RNM�o�TAC��de�columna,�para�decidir�radioterapia�o�cirugía�inmediata�(antes�de�12�Ͳ18�horas).�

Ͳ Hipercalcemia:�������hidratación,�diuréticos,�corticoides,�bisfosfonatos�Ͳ Hiperviscosidad�:���plasmaféresis�Ͳ Infecciones:�����������penicilina��benzatina.�Ͳ Vacunación�con�P�neumo�23��cada�tres�años�y�antigripal�anual.�Ͳ Insuficiencia� renal:� hidratación� vigorosa,� corrección� de� la� hipercalcemia� (e� hiperuricemia),��

plasmaféresis�y�hemodiálisis�si�se�considera�que�el�mieloma�es�controlable.��

��������������������������������������������������������TABLA��2�

Etapas�clínica�del�Mieloma�Múltiple�(DurieͲSalmon)�ESTADÍO�I� (Si�están�todos�los�siguientes�criterios)�

10�g/dl�de�Hb�Hasta�una�lesión�ósea�<�12�mg/dl�de�Ca�++�<�5�g/dl�Ig�G,�<�3�g/dl�IgA,�<�4�g/Bence�Jones/24�horas�

ESTADÍO�III� �(Basta�la�presencia�de�uno�de�los�siguientes�criterios)�<�8.5�g/dl�de�Hb�2�lesiones�óseas�>�12�mg/dl�de�Ca�++�>7�g/dl�IgG,�>�5�g/dl�IgA,�>�12�g/BJ/24�horas�

ESTADÍO�II� ��(Ni�I�ni�II�)�SUBCLASIFICACIÓN��� A�=�<�2�mg�Creatinina�����������������������������������������������B�=�>�2�mg�Creatinina�Sobrevida�media����� I�A�� � 61.2�Meses�� � � II�A�y�II�B�� 54.5�Meses�� � � III�A� � 30.1�Meses�� � � III�B� � 14.7�Meses�

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�TABLA��3��

Etapificación�internacional�de�la�Fundación�de�Mieloma�(Internacional�Staging�System��ISS)�

�ESTADÍO� DETERMINACIÓN� SOBREVIDA�

ESTADÍO���I� B�2�m��<��3.5�,���Albúmina�_>��3.5�

62��meses��

ESTADÍO��II��

Ni��I��ni���III� 44�meses�

ESTADÍO��III� B2�m���>�5.5� 29�meses�

B�2�m�en�mg/dl.��Albúmina�en�gr/dl����V.����CONTROL�Y�EVALUACIÓN�DE�LA�RESPUESTA��La� �electroforesis�de�proteínas�en�sangre�u�orina,�es� la�principal�forma�de�medición�del� �componente�M� � �para��controlar� el� tratamiento.� En� � su� ausencia,� se� puede� medir� el� componente� M� � por� cuantificación� de�Inmunoglobulinas�por�nefelometría�o�turbidometría,��pero�los�métodos�no�son�intercambiables.�Es� importante� considerar� que� el� componente�M� es� un� �marcador� subrogado� y� su� � valor� � depende� de�variaciones�en� la�síntesis,�metabolismo�y� liberación,�así�como�también� �depende�de� � la�heterogenicidad�de�las�células�de�mieloma��que�lo��producen.��Se�considera�enfermedad��medible��Componente�sérico�igual�o�mayor�a�1gr�dl.�Componente�M�urinario�igual�o�mayor�a�200�mg�24�hrs.�Cadenas�livianas�libres�igual�o�mayor�a�10�mg�dl.��Control�Se�recomienda�que�el�primer�año�de�tratamiento�las�mediciones�de�electroforesis�se�efectúen�cada�2�meses�y��a�partir�del�segundo�año,�cada�3�meses.�No��requiere�control�radiológico�óseo�para�evaluar�la�respuesta,�pero�se�recomienda�realizar�un�control�anual.��

TABLA�4�CRITERIOS�INTERNACIONALES�DE�RESPUESTA�DEL�MIELOMA�MÚLTIPLE�

��RESPUESTA�COMPLETA���(�RC)������������������Inmunofijación��negativa�en�sangre�y�orina������������������Desaparición�de�plasmocitoma�en�tejidos�blandos�y�������������������menos�del�5%�de�cel�plasmáticas�clonales�en�MO.��RESPUESTA��COMPLETA��ESTRICTA���(SCR)������������������Inmunofijación��negativa�en�sangre�y�orina������������������Desaparición�de�plasmocitoma�en�tejidos�blandos�y�������������������menos�del�5%�de�cel�plasmáticas�clonales�en�MO�������������������Cadena�libre�en�sangre�normal�y�ausencia�de�células�clonales������������������en�MO�por�inmunohistoquimíca�o�Inmunofluorescencia.���MUY��BUENA�RESPUESTA��PARCIAL����(VGPR)������������������Componente�M�detectable�por�Inmunofijación�en�sangre�y�orina,�pero�no�

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������������������detectable�en�electroforesis.��RESPUESTA��PARCIAL����(RP)����

��������Disminución�de�la�paraproteína�sérica�a�menos�del�50%�de�la�tasa�preͲtratamiento�����������Disminución�de�la�paraproteína�urinaria�a�menos�del�10%�de�la�tasa�preͲtratamiento��

Si�los�niveles�del�componente�M�no�son�medibles,�se�requiere�una�disminución�de�a�lo�menos�del�50%�en�las�células�clonales�de�la�MO�suponiendo�que�el�conteo�inicial�fue�superior�al�30%��

�������Enfermedad�Estable��(SD)��������No�se�recomienda.�Es�remplazada�por�tiempo�de�progresión�y�duración�de�la�respuesta�(TTP�y�DOR)��

PROGRESIÓN�����(PD)�:��������������������Se�requiere�uno�o�mas�de�los�siguientes:��������������������Aumento�de��un�25�%�en�relación�con�la�línea�base�de����������������������������Componente�M��sérico,�o�en�valor�absoluto�de��0,5�gr./dl�.�

������������������Componente�M�aumento���urinaria,�o��absoluto�de��200�mg�en�gr./24�horas���������������������Mas�de�10%�de�células�plasmáticas�en�MO�������������������Claro�crecimiento��de�los�plasmocitomas��������������������Clara�aparición�de�nuevas�lesiones�óseas�o�aumento�en�el�número,�����������������������o�extensión�de�las�lesiones�pre�existentes.�������������������Hipercalcemia��atribuible�a�la�enfermedad�

�RECAÍDA�CLÍNICA:�����������������������Se�requiere�uno�mas�de�los�siguientes:������������������������������Claro�indicador�de�aumento�de�la�enfermedad�o�de�disfunción�orgánica�CRAB�����������������������������aparición�de�nuevos�plasmocitomas�tejidos�blandos�u�óseos������������������������������Claro�aumento�de�tamaño�de�lesiones��óseas�o�plasmocitoma,�definido�como��������������������������������Aumento�del�50%�y�de�al�menos�1�cm.�en� la�suma�de� los�diámetros�de� las�

lesiones������������������������������Hipercalcemia������������������������������Disminución�de�2�gr/dl�de�la�Hb������������������������������Aumento�en�la�creatinina�de�2�mg��RECAÍDA���desde�una�RC�����������������������������Re�aparición�del�componente�M�por�electroforesis�o�Inmunofijación�����������������������������aparición�de�5�%�de�cel�plasmáticas�en�MO�����������������������������aparición�de�cualquier�signo�de�progresión����TIEMPO�de�PROGRESIÓN����(TTP)�����������������������������Calculado�desde��el�inicio�del�tratamiento.����DURACIÓN�de�la�RESPUESTA���(DOR)����������������������������Calculada� � desde� el� momento� en� que� se� obtiene� un� nivel� particular� de�

respuesta,�PR,�������������������������������VGPR,�CR.�

�VI.Ͳ����SEGUIMIENTO�

De�por�vida.����

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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Comité�oncológico�debe�tener�presente�criterios�de�inclusión�para�probable�recomendación�de�este�tratamiento�y�también�que�por�ahora�no�esta�financiado�en�PPV.��

ESQUEMA�DE�TRATAMIENTO�

������������������������������������������������EDAD�����������������������������������������<��60�años������������������>�60�años�����Riesgo�Standard��������������������������������������������������MPT����TAMO���������������������������������������������������������������MCT�����������������������������������������������������������������������������������������MP���������������������������������������������������Alto�Riesgo�������������������������������Bortezomib������������������������������������������(no�financiado)�

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�PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�INDICACIONES�DE�TRASPLANTE�DE�PROGENITORES�HEMATOPOYETICOS�DEL�

ADULTO�2009��(Stem�Cells)�

Dra.�Bárbara�Puga�L.�Encargada�de�Protocolo��

Hematóloga�Jefe�Unidad�TPHͲA�

H.�Del�Salvador�SubComisión�de�Trasplante�de�médula�

Dra.�Bárbara�Puga,�Jefe�Subcomisión,�Dra.�M.�Elena�Cabrera,�Dr.�Humberto�del�Fávero,�Enf.�M.�Lea�Derio,��Dra�Karina�Peña,�Dr.�Hernán�Rojas,�Dra.�Vivianne�Lois,�Dra.�M.�Soledad�Undurraga,�Dra.�Carolina�Guerra,��Dra.�Carmen�Cao,�Dr.�Alvaro�Pizarro,�Comisión�Farmacia�

oncológica�� � � � �

��

I. ANTECEDENTES���

l� trasplante�de�progenitores�hematopoyéticos,�denominado� trasplante�de�médula�ósea� (TMO),� según�revisión�de�evidencias�hasta�el�año�2007,�muestra�que�es�un�tratamiento�efectivo�para�varias�patologías�hematológicas�neoplásicas�como�leucemia,�linfoma,�y�no�neoplásicas�como�anemia�aplástica;�siempre�y�

cuando�las�personas�seleccionadas�presenten�condiciones�requeridas�de�edad,�estado�general�(performance�status),� evolución� y� tipo� de� respuesta� al� tratamiento� inicial� utilizado,� además� de� características�dependientes�del�donante,�como�edad,�relación�de�género�con�el�donante,�histocompatibilidad,�si�se�trata�de�familiar�o�no�relacionado,�entre�otros.��Aunque�el�TPH�alogénico�está�asociado�a� importante�morbimortalidad,�es�el�tratamiento�de�elección�de� la�anemia�aplástica�severa�(AAS)�en�pacientes� jóvenes�(3).�También�ofrece� la�posibilidad�de�curar� la� leucemia�aguda�de�algunos��pacientes�cuya�enfermedad�no�puede�ser�erradicada�con�tratamiento�convencional�(1,2).�Su�rol�en� leucemia�mieloide�crónica�se�ha�visto�reducido�a�casos�de�fracaso�o� intolerancia�a� inhibidores�de�tirosinoquinasas.�En�cambio,�la�indicación�de�trasplante�autólogo�(TAMO)�es�más�controversial.�Se�acepta�su�utilidad�en�el�linfoma�de�Hodgkin�y�probablemente�también�en�el�linfoma�no�Hodgkin.�Fue�utilizada�con�gran�entusiasmo�en�tumores�sólidos�en� los�años�90,�como�en�cáncer�de�mama,�germinales,�pulmón�y�otros.�Sin�embargo,�la�evidencia�actual�no�avala�su�uso,�y�en�estas�patologias��debe�considerarse�sólo�en�protocolos�de�investigación.���Los�resultados�del�TPH�en�adultos�están�estrechamente�relacionados�a�la�edad�del�paciente��dado�que�tanto�la�mortalidad� como� la� recaída�aumentan�en� la�medida�que�esta�avanza.�En�TPH�alogénico�es� importante�considerar� además�que� la� sobreviva� global�que�muestran� los�diferentes� estudios�no�hacen�mención� a� la�calidad� de� vida� del� paciente.� El� TPH� alogénico� se� asocia� a� una� importante� morbilidad� relacionada�fundamentalmente�a� la�enfermedad�de�rechazo�que�puede�determinar�un�deterioro�de� la�calidad�de�vida�(sequedad�oral,�disfunción� sexual,�disfunción�de� la�actividad� social� y�profesional�que�pueden� llegar�a� ser�permanentes)�Watson�2004.��La�población�de�nuestro�país�difiere�de�la�europea.�La�expectativa�de�vida�en�nuestro�país�es�10�años�menor�y�la�edad�fisiológica�en�cuanto�a�estándares�de�calidad�de�vida�es�inferior�en�5�años�en�países�en�vía�de�desarrollo,�por�lo�que�nos�parece�que�las�edades�consideradas�no�son�extrapolables.��Las� indicaciones�de�TPH�para�adultos�que�estamos�proponiendo�para�nuestro�país�consideran� los�aspectos�antes�mencionados�por�lo�que�se��restringingen�a�TPH�autólogo�y�alogénico�de�donante�familiar�idéntico�en�aquellas� patologías� y� condiciones� de� estas� que� correspondan� a� indicaciones� estándares� con� buenos�resultados�avalados�por�la�literatura.���Las�principales�restricciones�a�esta�modalidad�de�tratamiento�son� la�posibilidad�de�contar�con�un�donante�familiar� idéntico� (DFI)�y� tener�en�general�menos�de�40�años,�ya�que�a�mayor�edad�aumenta�el� riesgo�de�mortalidad�debido�a�complicaciones�del�trasplante�y�de�recaída�de�la�enfermedad(4).�

E�

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Debido�a�que�es�un� tratamiento�de�excepción,�no�exento�de� riesgos;� �se�plantea�en�este�protocolo�como�requisito� ineludible,� el� análisis� caso� a� caso,� basado� en� los� criterios� de� indicación� y� la� presentación� a� la�Subcomisión�de�Trasplante�de�Médula�Ósea�PANDA�–�MINSAL;�por�el�especialista�del�centro�PANDA.�Este�proceso�ayudará�a�garantizar�sobrevida�con�calidad�de�vida.�El�elevado�costo�psicológico�del�propio�enfermo,�su� familia�y�entorno�social�cercano;�su�alto�costo� financiero�para� las�personas,� la�comunidad�y�el�sistema�sanitario� requiere�de� la�definición�de� las� indicaciones� válidas�que�hoy� garanticen� el�menor� riesgo� con� el�mayor�beneficio�y�en�consecuencia�también�el�adecuado�costoͲbeneficio.�La�rápida�incorporación�de�nuevos�tipos� de� trasplantes� y�nuevas� indicaciones� hacen� indispensable� la� revisión� anual� de� las� indicaciones� que�cumplen�con�estos�criterios.�El�TMO�es�el�tratamiento�de�elección�para�la�anemia�aplástica�severa�(AAS)�de�niños�y�adolescentes,�los�que�logran�una�sobrevida��cercana�a�la�población�general.�Sólo�se�considera�para�TPH�alogénico�aquellas�formas�graves� o� muy� graves� según� los� criterios� de� Camitta(1),� las� que� se� asocian� a� una� alta� mortalidad� sin�tratamiento.� En� la� actualidad� además� del� TPH� se� cuenta� con� el� tratamiento� inmunosupresor� con�Linfoglobulinas� de� conejo� o� equinas� � que� determina� � un� 40� a� 60%� de� respuestas.�Dado� que� éste� es� un�tratamiento�bastante�más�inocuo�el�trasplante�se�reserva�para�aquellos�casos�en�que�los�resultados�con�esta�modalidad� terapéutica� sea� superior�al�alcanzado� con� linfoglobulinas.� La�mejor� indicación�de�TPH� �aplasia�medular� severa� corresponde� a� aquellos� pacientes� menores� de� 30� años� con� diagnóstico� reciente.� Se�recomienda�que�el�procedimiento�se�realice�precozmente,�con�el�menor�número�de�transfusiones,�evitando�la�sensibilización�del�paciente�y�el�fallo�de�implante�que�alcanzaba�al�30%�en�los�años�70�y�que�actualmente�no� supera� el� 10%� (3,5).� El� uso� de� productos� sanguíneos� desleucocitados� e� irradiados,� al� evitar� la�alloinmunización� del� paciente� así� como� la� incorporación� de� Linfoglobulinas� en� el� acondicionamiento,�ayudarían�en�este�sentido.�Este�grupo�muestra�una�clara�ventaja�sobre�el�tratamiento�inmunosupresor�con�62Ͳ90%� de� curación.� En� grupos� de� edad� entre� 30� y� 45� años,� los� resutados� con� TPH� son� iguales� a� los�obtenidos� con� linfoglobulinas,�por� lo�que�no�estaría� indicado�en�primera� línea,�pudiendo� reservarse�para�aquellos�pacientes�que�no�muestran�resultados�después�de�4�a�6�meses�de�administrada� la� linfoglobulina.�Los� resultados� del� TPH� se� explican� por� una� alta� mortalidad� relacionada� al� procedimiento� por� falla� de�implante� primaria� o� secundaria,� enfermedad� de� injerto� versus� huésped� aguda� y� crónica� e� infecciones�secundarias.�El�grupo�de�Seattle�ha�demostrado�que�el�riesgo�la�enfermedad�injerto�contra�huésped�(GVHD)�aguda�y�crónico,�aumenta�progresivamente�con�la�edad�y�que�la�menor�incidencia�se�logra�en�menores�de�20�años.,�La�asociación�de�ciclosporina�y�metotrexato�como�profilaxis�de�enfermedad� injerto�versus�huésped�(EICH)� aguda,� ha� sido� otro� de� los� factores� determinantes� en� la�mejoría� de� la� sobreviva,� al� prevenir� la�aparición�del�EICH�aguda�y�crónica.�Actualmente�la�sobrevida�de�los�pacientes�jóvenes�con�AAS�a�5�años�es�de�60Ͳ90%�(6).��En�Leucemia�mieloide�crónica�se�observa�un�importante�cambio�en�las�indicaciones�de�TPH�alogénico�desde�la� incorporación�de� los� inhibidores�de� tirosinoquinasas�al�mercado.�Aunque�el�TPH� sigue� siendo�el�único�tratamiento�curativo�de�esta�enfermedad�está�asociado�a�una�importante�morbimortalidad�y�deterioro�de�la�calidad�de�vida�del�paciente.�De�esta�manera�el�Imatinib,�que,�aunque�debe�administrarse�de�por�vida,�logra�un�excelente�control�sobre�la�enfermedad�asociado�a�mínimos�efectos�adversos�siendo�la�primera�indicación�terapéutica�en�LMC�en�primera�fase�crónica.�El�TPH�estaría�indicado�en�personas�menores�de�40�años,�con�un�donante� familiar� idéntico,�que�estando�en� fase� crónica,�demuestre� refractariaedad�o� contraindicación�absoluta�al�uso�de� inhibidores�de� la�tiroxina�quinasa� � (2,�7).(Challandon,EBMT�2007).�EN�casos�de�LMC�en�fase� acelerada� o� crisis� blástica� el� TPH� es� la� primera� elección,� aunque� con� resultados� francamente�insatisfactorios�(EBMT�2005,�Socié�2001,�Clift�1999,�Radich�2003,�De�Souza�2005,�Maziarz�2003).��Por� su�parte� los�diferentes� tratamientos�de�quimioterapias�han�mejorado� la� sobreviva�de�algunos�grupos�restringidos� de� leucemias� agudas� (promielocíticas,� t(8;21)� e� inv(16))� sin� haber� modificado� en� forma�importante�los�resultados�globales�con�30Ͳ40%�de�curación.�La�principal�indicación�de�TPH�alogénico�siguen�siendo�las�leucemias�agudas.�Las�indicaciones�de�TPH�están�determinadas�por�los�resultados�obtenidos�con�quimioterapia�en�dichas�patologías,�no�debiendo�indicarse�si�éstos�son�iguales�o�superiores�a�los�alcanzados�con�TPH�alogénico.�Así,�en� LMA�M3� (promielocítica�aguda)�en� la� LMA�asociada�a� traslocaciones�de�buen�pronóstico,� como� las� antes� mencionadas,� el� TPH� sólo� debe� plantearse� en� segundas� o� subsiguientes��remisiones�completas.�El�TPH�alogénico�en�primera�remisión�completa�sólo�ha�demostrado�ventaja�en�LMA�

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de�riesgo�citogenética�intermedio,�en�pacientes�jóvenes�menores�de�35Ͳ45�años,�sin�comorbilidad,�dado�que�la�mortalidad�relacionada�a�trasplante�y�la�recaída�aumentan�en�forma�importante�con�la�edad.�El�trasplante��alogénico�es� la�primera�opción�en� segundas� remisiones�o� subsiguientes� remisiones�completas�de�LMA�de�bajo�riesgo,�con�porcentajes�de�curación�entre�30Ͳ39%��dado�que�estos�pacientes�no�pueden�ser�curados�con�quimioterapias.�En�el�caso�de� las� leucemia�promielocítica�aguda�el�trasplante�alogénico�debe�considerarse�en�remisiones�completas�con�enfermedad�mínima�residual��positiva�por�biología�molecular,�después�de�dos�líneas�de� tratamiento.�Las�LMA�de�alto� riesgo�en�primera� remisión�completa�muestran� resultados�pobres�aún�con�TPH�alogénico�con�sobreviva�global�a�3�años�de�14�a�25%.�La�utilidad�del�TPH�autólogo�en�LMA�en�primera�remisión�completa�no�cuenta�con�una�evidencia�clara�que�justifique�su�uso�en�forma�rutinaria.��Mención�especial�merecen�los�síndromes�mielodisplásticos�(SMD)�patología�muy�prevalente�en�población�de�tercera�edad,�con�un�promedio�de�edad�de�70�años.�Sólo�el�1%�de� los�pacientes�son�menores�de�40�años.�Para� esta� indicación,� aún� reconocida� como� estándar� por� el� EBMT,� existe� poca� evidencia� con� estudios�retrospectivos� o� fase� II� con� pocos� pacientes.� El� TPH� alogénico� podría� considerarse� a� partir� del� riesgo�intermedio� alto� (IPSS).� Una� indicación� que� parece� interesante� es� en� menores� de� 40� años� con� etapas�tempranas�de�la�enfermedad�(AR�y�ARS)�que�sean�sintomáticos�y�que�cuenten�con�donante�familiar�idéntico,�donde�se�han�obtenido�sobrevivas�globales�entre�50�y�68%�a�3�años.���En�Leucemia�linfoblástica�aguda�del�adulto�no�se�han�demostrado�grandes�progresos�aún�con�TPH�alogénico,�con�sobrevivas�globales�entre�30�y�45%�a�5�años.�El�TPH�ha�demostrado� los�mejores�resultados�cuando�se�lleva�a�cabo�en�forma�precoz.�Así�estaría�indicado�en�primera�remisión�completa�en�LLA�de�alto�riesgo�y�en�2ª�remisión�completa�en�LLA�de�riesgo�estándar,�con�sobrevida�global�a�10�años�de�35�a�50%..�La�edad�como�en� todo� TPH� alogénico� juega� aquí� un� rol� importante� en� los� resultados� por� lo� que� estaría� indicado� en�pacientes�menores�de�40�años.�(�SG�de�35%�a�5�años�entre�17�y�26�años�versus�SG�22%�en�mayores�de�27�años).��A�partir�del�uso�de�esquemas�de�quimioterapia�intensificados�en�pacientes�entre�15�y�30�años�(LLA�15Ͳ30�en�PANDA),�se�ha�demostrado�una�SLR�y�SG�cercanas�al�80%,�por�lo�que�la�indicación�de�trasplante�alogénico�en�primera�remisión�completa�en�este�grupo�de�pacientes�debe�ser�evaluado�caso�a�caso.�Se�requiere�mayor�seguimiento�de� los�protocolos�en�uso�a�nivel�mundial�para�redefinir� la�conducta�terapéutica�en�este�grupo�de�pacientes.�EL�TPH�alogénico�en�LLA�ph(+)�ha�jugado�un�rol�marginal�con�SG�de�10�a�20%,�sin�embargo�en�algunos�estudios� recientes�con�pocos�casos�se�muestra�una�mejoría�de� los� resultados�que�hace�necesario�evaluar�en� forma�periódica� la�evidencia�respecto�a� la�utilidad�de�este�procedimiento�en�una�patología�sin�posibilidades�reales�de�curación�a� la�fecha.�Recientemente�parece�observarse�una�mejorá�sustancial�de� los�resultados�en�pacientes� tratados� con�esquemas�de�quimioterapia� intensiva� tipo�HYPER�CVAD�asociados�a�imatinib�asociado�o�no�a�trasplante�de�médula�ósea�alogénico�y�mantención�con�inhibidores�de�tirosinkinasa,�por� lo� que� esta� indicación� debe� ser� evaluada� casoa� caso.� En� enfermedad� avanzada� (3ª� o� subsiguiente�remisión�completa)�el�rol�del�TPH�alogénico�es�pobre.���El�linfoma�de�Hodgkin�(LH)�se�cura�en�un�alto�porcentaje�de�pacientes�con�quimioterapias�de�primera�línea,�sin� embargo,�ésta�deja�de� ser�una� alternativa� terapéutica,� en�pacientes� con� remisión� tardía,�muy�buena�respuesta�parcial�o�segunda�remisión�completa.�El�TPH�autólogo�permite�administrar�dosis�supraletales�de�quimioterapia�a�un� tumor�con� respuesta�dosis�dependiente,�con�SG�superiores�a�80%�a�3�años,�siendo� la�primera�alternativa�terapéutica�en�estos�casos.�Los�estudios�más�recientes�muestran�su�superioridad�tanto�en�recaídas�precoces�(menores�de�1�año),�como�tardías� (mayores�de�1�año),�donde� la�quimioterapia� logra�muy�buenas�tasas�de�remisión�completa�pero�estas�no�son�sostenidas�en�el�tiempo.�En�el�caso�del�linfoma�no�Hodgkin� (LNH),� la� utilidad� del� trasplante� autólogo� es�mas� debatible.� Hay�muchos� trabajos� (20Ͳ22)� que�apoyan�su�utilidad�en� linfomas�agresivos�como�tratamiento�de�1ª� línea,�en�pacientes�menores�de�65�años�que� responden� a� la� inducción� y� se�presentan� con�2Ͳ3� factores� adversos�del� Indice� Internacional.(23).� Sin�embargo,� un�metaͲanálisis� que� incluyó� 2.228� pacientes,� reveló� que� existe� una� gran� heterogeneidad� de�resultados� y� que� no� está� demostrado� un� beneficio� en� la� sobrevida� global.� Por� lo� tanto,� no� se� puede�recomendar� el� TAMO� como� tratamiento�de�primera� línea� en�pacientes� con� LNH� agresivos� (24).�Por�otra�parte,� se� ha� demostrado� que� existiría� una� ventaja� del� TAMO� sobre� la� quimioterapia� convencional,� en�recaídas�quimiosensibles.(25).En�el�caso�del�Linfoma�no�Hodgkin�(LNH)�indolente�el�TPH�autólogo�se�plantea�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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en�2ª�remisión�completa�ó�muy�buena�respuesta�parcial�solo�después�del�uso�de�esquemas�de�quimioterapia�que�incorporen�antraciclinas�o�fludarabina.��El�TPH�autólogo�induce�remisiones�prolongadas�pero�es�habitual�observar�recaídas�tardías,�con�SG�a�5�años�entre�50Ͳ60%.�Esta�es�una�patología�propia�de�edades�mayores�por� lo� que� el� uso� del� TPH� autólogo,� se� ve� limitada� por� el� alto� riesgo� de� mortalidad� relacionada� al�procedimiento�en�esta�población.���El�TPH�autólogo,�ampliamente�utilizado�en�mieloma�múltiple� (MM),�cuenta�con� la� limitante�de� la�edad�ya�que� solo� un� 10%� de� los� pacientes� son�menores� de� 40� años.� Ampliamente� utilizado� como� tratamiento�estándar�ha�demostrado�aumentar�la�sobreviva�global�de�la�enfermedad,�mejorar�la�calidad�de�vida,�pero�no�permite� la� curación� de� la� patología.� Con� la� incorporación� de� nuevas� drogas� en� el�mercado� su� utilidad�comienza�a�ser�cuestionada.�Por�lo�que�la�indicación�será�evaluada�caso�a�caso�en�pacientes�menores�de�50�años.�(26,27)��Los�tumores�germinales�podrían�verse�beneficiados�con�trasplante�autólogo.��

INDICACIONES�PARA�TRASPLANTE�DE�PROGENITORES�HEMATOPOYETICOS�(stem�cell)�EN�ADULTOSͲPANDA�2010�

Diagnóstico�por�orden�de�prioridad�

Edad� Estado�de�la�enfermedad� DFI� TAMO�SLE�aprox�a�5�años�

%�1.�Aplasia��Medular��severa�

<�30�años� Precozmente�con�mínimo�de�transfusiones.�R��

NR� 80�

2.�Leucemia�mieloide�crónica�

<�40�años�

En� fase� crónica� sólo� en� casos�individualizados�con� intolerancia�o� fracaso�a�inhibidores� de� tirosin� kinasa� de� primera� y�segunda�línea.�

R� NR� 50Ͳ90�

<�40�años�

En�1ª�remisión�completa:�De�riesgo�intermedio�(con�hijos�que�no�sean:�t(15;17),�t(8;21),�inv16�y�alteraciones�de�al�to�riesgo�(cromosoma�5,�7,�3q�o�complejas).�Se�excluyen�leucemias�secundarias�y�asociadas�a�mielodisplasia.��

R� NR� 57�

3.�Leucemia�mieloide�aguda�

<�40�años�

En�2ª�remisión�completa:�De�bajo�riesgo:�t(8;21)�e�inv�16.�LMA�M3�con�persistencia�de�PCR�(+)�para�T(15;17)�posterior�a�Arsénico.��

R� NR� 40�

<�40�años�

En�1ª�remisión�completa:�Uno�o�más�factores�de�alto�riesgo�al�diagnóstico:��50.000�leucocitos,�>�1000�blastos�en�sangre��día�8,�RC�tardía�>�día�33,��fenotipo�proB,�t(4,11).��Pacientes�tratados�con�protocolo�LLA�15Ͳ30�se�evaluarán�caso�a�caso�

R� NR� 40�–�70�5..Leucemia�linfoblástica��aguda�estirpe�B�Philadelfia�negativo�y�estirpe�T.��

<�40�años�

En�2ª�remisión�completa:�Riesgo�estándar.,�en�segunda�remisión�completa,�después�de�recaída�medular�y/o�SNC.�

R�

NR� 40�

4.�Linfoma�de�Hodgkin� <�40�años�2ª�remisión�completa�después�de�recaída�ó�con�1ª�buena�remisión�parcial�o�1°�RC�post�esquema�de�2°�línea.�

NR� R� 50Ͳ60�

8.�Linfoma�no�Hodgkin�de�células�grandes�

<40�años�2°�RC,�ó�con�1ª�buena�remisión�parcial�o�1°�RC�post�esquema�de�2°�línea,�sin�compromiso�de�médula�ósea�ni�SNC.�

NR� R� 55�

Mieloma�múltiple� <60�años�

Sólo�performance�status�0�y�menor�de�50�años��Otros�casos�serán�evaluados�individualmente�por�tratarse�de�trasplante�no�curativo�

� R� �

Linfomas�indolentes�y�Síndrome�mielodisplástico�

<�40�años��Serán�evaluados�individualmente�por�la�subcomisión�de�TPH���

� R� �

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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R:�recomendado,�NR:�no�recomendado,�DFI:�TPH�donante�familiar�idéntico,�TAMO:TPH�autólogo;�SLE�sobrevida�libre�de�evento�Estas�indicaciones�serán�revisadas�anualmente�y�modificadas�de�acuerdo�a�la�evidencia�de�la�literatura.��II. CRITERIOS�DE�INGRESO���- Estudio��y�selección�del�caso�por�médico�tratante�centro�de�cáncer.��- Presentación�de�antecedentes�y�resultados�de�Exámenes�del�paciente�en�Comisión�TMO�PANDA�MINSAL�- Factibilidad�de�donante�familiar�idéntico�en�trasplante�alogénico.�- Derivación�a�Unidad�de�TMO�Hosp.�del�Salvador�- Registros�de�ingreso�estandarizado�ver�anexo�- Consentimiento�informado,�por�médico�de�UTMO�- Educación�al�paciente�y�familia�por�enfermera�de�UTMO.��III. CRITERIOS�DE�EXCLUSIÓN��- Pacientes�portadores�de�una�patología�asociada�no�controlada.�(idealmente�tener��función��hepática��y��renal����������������������������anormal,�fracción�de�eyección�cardiaca�normal,�función�pulmonar�normal,�PS<2�y�VIH�(Ͳ))�

�FLUJO�DE�DERIVACIÓN�SOLO�ATENCIÓN�BENEFICIARIOS�EN�MODALIDAD�INSTITUCIONAL�

�����������������������IV. SEGUIMIENTO��Registros� de� seguimiento� estandarizado.� El� centro� de� origen� debe�monitorizar� cada� 3�meses� situación� del� paciente�derivado.��Centro�de�TMO,�es� responsable�del�control�estricto�del�paciente�que� recibe�TMO�durante�el�1�año�de� tratamiento.����������������Los�controles�siguientes�de�hará�con�el�médico�tratante�del�centro�de�orígen.�Todos�estos�aspectos�deben�quedar�registrados�en�la�ficha�clínica�del�paciente.�

���

Centro�Cáncer�del�adulto,�beneficiarios�en�Tratamiento�

Centro�de�Cáncer�del�adulto,�Hematólogo�tratante�presenta�situación�del�paciente�a�

Comisión�TPH�A�

Comisión�TPH�A������������������Evaluación,�Discusión,�y�

decisión�

RechazoInforma�por�escrito�a�médico�tratante�

Médico�tratante�Informa��al�Paciente�y�familia�de�la�decisión

AprobaciónInforma�por�escrito�a�:��

Médico�tratante,�Director�de�establecimiento�de�origen,�Director�S�de�Salud�de�origen�

Director�Fondo�Nacional�de�Salud,�Dpto.�Comercialización�FONASA

Médico�tratante,�adjunta��Anamnésis�actualizada�junto�con�imágenes�y�Exámenes

Deriva� al� centro� de� trasplante�con:�

Centro�de�TPH�A,��������������� �H�del�Salvador�

Proceso de atención

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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BIBLIOGRAFÍA��Encargada�anterior�del�Protocolo;�Dra.�María�Elena�Cabrera�C.,Dra.�Lucía�Bronfman�G;�Dra.�Berta�Cerda,Dra.�Miriam�Chavez,�IV�Jornada�Nacional�PANDA�2000��1. Burnett� AK,�Wheatley� K,� Goldstone� AH,� Stevens� RF,� Hann� IM,� Rees� JH,� Harrison� G�.� The� value� of� allogeneic� bone� marrow�

transplant�in�patients�with�acute�myeloid�leukaemia�at�differing�risk�of�relapse:�results�of�the�UK�MRC�AML�10�trial.�Br�J�Haematol�2000;�118:�385Ͳ400.�

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myeloid�leukemia:�a�metaͲanalysis.�J�Natl�Cancer�Inst.�2004;�96:�38Ͳ45.�7. Chao�NJ,�Forman�SJ,�Schmidt�GM,�et�al.�Allogeneic�bone�marrow�transplantation�for�highͲrisk�acute�lymphoblastic�leukemia�during�

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transplant� in� � � � �patients�with� acute�myeloid� leukaemia� at� differing� risk�of� relapse:� results�of� the�UK�MRC�AML� 10� trial.�Br� J�Haematol�2000;�118:�385Ͳ400.�

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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010

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PROTOCOLO�DE�TRATAMIENTO�NEUTROPENIA�FEBRIL�DE�ALTO�RIESGO�2010�

�Dra.�Bárbara�Puga�

Encargada�de�Protocolo�Hematóloga��

Jefe�Unidad�TMOͲA��Hospital�Del�Salvador��

Dr.�Alejandro�Andrade�Infectólogo�Unidad�TMOͲA��

Hospital�Del�Salvador��I. INTRODUCCIÓN�

�El�uso�de�quimioterapias� intensivas�en�Hemato�–�Oncología,� se�asocia�a�neutropenias�de�alto� riesgo� con� infecciones�severas,� y� elevada� mortalidad,� la� que� fue� reducida� a� valores� menores� del� 10%� con� inicio� empírico,� urgente� y�protocolizado�de�terapia�antibiótica�intensiva�y�de�amplio�espectro.���La�reducción�severa�del�número�de�neutrófilos,� implica� la�pérdida�de� la�capacidad�fagocítica�con�falla�en� la�barrera�de�contención�encargada�de�mantener�el�equilibrio�con�la�flora�residente�o�contaminante.�Como�consecuencia,�las�áreas�de�mayor�carga�bacteriana�asociada�a�la�disrupción�de�barreras�pueden�transformarse�en�fuentes�de�infección.��Los�agentes�microbiológicos�que�infectan�con�mayor�frecuencia�al�paciente�neutropénico�son�bacterias�gram�negativas��y��positivas� � aeróbicas� � �de� la�propia� flora�del�paciente,� asociados� a�hongos� levaduriformes� y� � filamentosos.�De�origen�inicialmente� comunitario� y� sensible,� � se� obtienen� buenos� resultados� en� clínica� con� terapias� empíricas� que� ofrezcan�buena�cobertura�y�actividad�en�este�entorno.��El�conocimiento�de�la�flora�hospitalaria�es�fundamental�para�el�manejo�del�paciente�hospitalizado,� con� cambio�en� su� flora�hacia� gérmenes�de�mayor� resistencia,�que� requerirá� terapias�de�más�amplio�espectro.����

Agentes�infecciosos�involucrados�en�neutropenias.�Bacterias:�Hasta�hace�algunos�años�la�infección�más�frecuente�era�por��bacilos�G(Ͳ)�entéricos.�En� los�últimos�15�años� los�agentes�G(+)�como�el�staphylococo�y�estreptococos� �han�surgido�como� causa� importante� de� infección,� debido� al� uso� de� profilaxis� contra� G� (Ͳ)� y� uso� de� accesos� venosos.� La�sensibilidad�antibiótica�de�las�bacterias�puede�ser�diferente�en�cada�centro,�lo�que�debe�ser�evaluado�al�momento�de�decidir�el�protocolo�a�utilizar.��Hongos:�No� suele� ser� una� infección� de� presentación� clínica� primaria.� Los� hongos� levaduriformes� (cándidas),� se�asocia�al�uso�de�antibióticos�de��amplio�espectro,�al�uso�de�catéteres,�disrupción�de�barreras�mucosas�y�al�uso�de�corticoides.�Los�filamentosos�(aspergillus�y�mucor),�de�distribución�ubicua,��se�pueden�adquirir�precozmente�por�vía�respiratoria.�Otros�hongos�son�menos�frecuentes.��Virus:�Los�más�frecuentes,�pero�de�menor�significancia�clínica,�son�Virus�Herpes�Simple�I�y�II�asociado�a�mucosa�oral�y�genital�respectivamente.�El��Herpes�Zoster�puede�presentarse�en�cuadros�diseminados.�El�virus�influenza,�puede�adquirir� importancia�durante�epidemias.�Protozoos.�En� los�pacientes� con� leucemias� linfoblásticas�agudas� (LLA)�o�patología� linfoides� que� se� asocian� a� uso� de� esteroides� existe� riesgo� de� desarrollar� infección� pulmonar� por�Pneumocystis�jiroveci.��

���II. OBJETIVOS�

�Generales�El�objetivo�de�este�protocolo�es�mejorar�la�sobrevida�de�los�pacientes�que�reciben�quimioterapia�intensiva�y�desarrollan�neutropenias�de�alto�riesgo.����Específicos�Reducir�o�mantener�la�mortalidad�precoz�por�infección�en�pacientes�con�leucemia�aguda�o�linfomas�agresivos�en�menos�del�10%.�

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Propender�al�buen�uso�de�los�antimicrobianos,�evitando�resistencias�microbianas�y�elevación�de�los�costos.��III. DEFINICIONES�

�Neutropenia�de�alto�riesgo:��Recuento�absoluto�de�neutrófilos�(segmentados�neutrófilos�+�baciliformes)�menor�de�500�x�mm3�asociado�al�menos�a�uno�de�los�siguientes�criterios:��

1. Paciente�portador�de�una�neoplasia�que�infiltre�extensamente�la�médula�ósea�(leucemia�agudas�algunos�linfomas�y�algunos�tumores�sólidos).�

2. Inicio�de�quimioterapia�con�neutropenia�3. Neutropenia�de�instalación�rápida�a�partir�del�día�8°�a�10°�de�iniciado�el�último�ciclo�de��quimioterapia.�4. Neutropenia�con�RAN��menor�de�100�x�mm3.�5. Neutropenia�con�duración�proyectada�mayor�de�7�días.�6. Neutropenia�asociada�a��mucositis�severa.�

�Neutropenia�febril�de�alto�riesgo�con:�Temperatura�oral�mayor�o�igual�a�38ºC�en�una�sola�toma�con�o�sin�foco�clínico�onfecciosos�asociado.�Temperatura�oral�mayor�o�igual�de�37,5ºC�en�una�sola�toma�cuando�está�asociada�a�foco�clínico�infeccioso.�Temperatura�normal�o�hipotermia�asociada�a�foco�clínico�infeccioso.�Temperatura�normal�o�hipotermia�con�equivalentes�infecciosos�(taquicardia,�polipnea,�decaimiento�o�palidez)��Foco�clínico�infeccioso:�Presencia� de� signos� y/o� síntomas� inflamatorios,� generalmente� atenuados,� de� territorios� asociados� a� alta� carga�bacteriana�comensal�(boca,�colon,�perianal,�piel)�o�territorios�susceptibles�de�ser�contaminados�(pulmón,�vías�venosas,�vías�urinarias).��IV. PROTOCOLO�DE�NEUTROPENIA�FEBRIL�DE�ALTO�RIESGO��

1. Hospitalización�Todo�paciente�con�neutropenia� febril�de�alto�riesgo�debe�ser�considerado�una�emergencia�médica�y�ser�hospitalizado�inmediatamente�para�su�manejo,�idealmente�antes�de�dos�horas.���

�a.Ͳ�Ingreso�y�registro�de�datos�

�Preguntar� en�qué� fecha� inició� el�último� ciclo�de�quimioterapia� y� calcular� en�qué�día� está.� La�quimioterapia�produce�aplasia�medular� � a� partir� del� día� 9º� Ͳ10º� hasta� el� día� 20º� Ͳ� 23º� de� iniciada� la� quimioterapia.� El� paciente� debe� ser�considerado�en�neutropenia�siempre�que�se�encuentre�entre�el�día�+8�y�+20�de�quimioterapia.�Realizar�anamnesis�por�sistema� y� examen� físico,� insistiendo� en� la� presencia� de� síntomas� y� signos� en� sitios� con� alta� concentración� de� flora�comensal�(piel,�boca,�zona�perianal,�colon),�considerando�que�los�signos�inflamatorios�en�el�paciente�neutropénico�están�atenuados.�La� infecciones� más� frecuentes� son� las� orales� (periodontales,� partes� blandas,� faringeas),� perianales� (hemorroides�complicados,� pequeñas� fisuras),� colónicas� (tiflitis� generalmente� asociadas� a�mucositis� intensas)� y� piel� (flebitis,� acné,�pústulas).��

b.Ͳ�Solicitud�de�exámenes�de�laboratorio:�Hemocultivos�corrientes.�(2)�Urocultivo��Perfil�bioquímico�PT�y�TTPK�si�se�sospecha�discrasia�sanguínea.�Otros�exámenes�no�invasivos�según�criterio�médico.��������

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c.Ͳ�Indicaciones�generales��Medidas�de�protección:��x Prevención�de�infecciones�intrahospitalarias�

x El�equipo�médico�y�paramédico�debe�cumplir�con�el� lavado�de�manos�con� solución�antiséptica�antes�y�después�de��cada�asistencia�al�paciente.�

x Régimen�alimenticio�todo�cocido,�más�líquidos�abundantes.�� Mascarilla�N95�para�el�paciente�en�caso�de�ser�manejado�en�sala�común.��x Técnicas�de�asepsia�en�la�instalación�y�manejo�de�los�accesos�venosos�centrales�y�periféricos.��x Otras�técnicas�de�aislamiento�no�han�sido�demostradas�como�útiles�en�la�condición�de�urgencia,�pero�se�

requiere�evitar� la� colonización� con� agentes�hospitalarios� a� través�del� cumplimiento�de� las�medidas�de�prevención�estándar�de�infecciones�intrahospitalarias.��

x Disminución�de�la�flora�comensal:�x De�la�piel:�ducha�o�baño�al�ingreso�y�en�forma�diaria�x De�la�cavidad�oral:�enjuagues�bucales�con�soluciones�antisépticas��cada�6�horas�y�cepillado�dental�suave.�x Del�colon:�mantener�tránsito�intestinal�diario,�con��metoclopramida�10�mg�c/�8�hrs�VO�o�EV,�más�Lactulosa�

20�cc�c/�8�hrs�VO�ó�vaselina�líquida�estéril�20cc�c/�8�hrs�VO,�en�caso�de�constipación�de�más�de�2�días,�fleet�oral�4�cucharadas�por�una�vez�o�ciruelax�1�cucharada.���

x Mantención�de�la�indemnidad�de�las�barreras�cutáneoͲmucosas:�� Deben�evitarse�toda�clase�de�procedimientos�invasivos�(tacto�rectal,�vaginal,�sondajes,�cirugías,�biopsias,�

enemas�evacuantes,�terapia�intramuscular).���

�d.Ͳ�Tratamiento�antibiótico�

�Se�han�validado�múltiples�protocolos� �antibióticos�que�muestran�eficacias�similares�en�el�primer�enfrentamiento�de� la�neutropenia�febril�de�alto�riesgo.�Algunos�de�ellos�con�monoterapia�como�tienamicinas,cefalosporinas�de�4ª�generación�o�asociaciones�de�betalactámicos�más�aminoglicósidos� (cefalosporina�de�3ª�generación�o�piperacilinaͲtazobactam�más�amikacina.��Los�protocolos�más�utilizados�y�avalados�por�la�literatura,�son�en�base�a�Ceftazidima�(CFZ)�y�Amikacina�(AMK).�El�segundo�en�uso�en�todo�el�país�y�avalado�por�los�resultados�del�Hospital�del�Salvador�publicados�en�Rev.�Med.�Chile,�Septiembre�2003�en�base�a�Ceftriaxona�(CFX)�y�AMK.��El�uso�de�uno�o�de�otro�debe�ser�evaluado�según�las�características�de�la�flora�bacteriana�habitual�de�cada�centro.��Se�recomienda�que�cada�centro�utilice�solo�uno,�para�que�adquiera�experiencia�y�pueda�evaluar�sus�resultados.��Si�en�su�centro�las�infecciones�por�Pseudomonas�son�relevantes�debe�utilizar�el�esquema�Ceftazidima�con�Amikacina,�.��Si�la�Pseudomona�es�un�patógeno�ocasional�puede�adcribirse�al�protocolo�de�Ceftriaxona�con�amikacina.��Los� estudios� de� cinética� de� fármacos� apoyan� la� necesidad� de�modificar� las� dosificaciones� en� las� etapas� iniciales� de�cuadros�de�mayor�gravedad,�para�obtener�mejores�áreas�bajo�la�curva,�mejores�tiempos�sobre�el�MIC�enbetalactámicos�y�mejores�concentraciones�en�aminoglicósidos.��Dadas� las� características� de� nuestros� pacientes,� con� consultas� múltiples� y� hospitalizaciones� anteriores,� uso� de�antibióticos�previos,� los�cuadros� infecciosos� tienen�riesgo�de�colonización�prehospitalaria�que�deben�ser�considerados�según�la�gravedad�del�episodio.�����

Protocolo�de�neutropenia�febril�de�alto�riesgo���Para�la�decisión�de�protocolo�inicial�se�considera�fundamentalamente�La�presencia�de�sepsis�o�shok�séptico�y�al�mismo�tiempo�la�presencia�de�focalización.��

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�Cuadro�séptico�grave:�� ��Cada� vez� que� exista� un� cuadro� séptico� de� instalación� brusca,� con� calofríos,� taquicardia� sobre� 100� x’,� T°>� o� =� 39� ó�hipotensión,�polipnea,�debe�evaluarse�la�flora�intrahospitalaria�y�su�resistencia�específica.��

Imipenem�500�mg�c/�4��hrs�IV�más�Amikacina�1�gr�IV�(20�mg/kg)�y�luego�10�mg/kg�c/12�hrs�IV�más��Vancomicina�1�gr�IV(20�mg/kg)�y�luego�500�mg�c/�6��hrs�IV,�sólo�si�existe�riesgo�de�sepsis�asociada�a�catéter��

�En� caso�de� shock� séptico,�debe�hacerse� reanimación� inmediata� con�volumen,�dando�preferencia�a� coloides�y�uso�de�drogas�vasoactivas�precoces�para�evitar�sobrecarga�de�volumen�que�deteriora�el�pronóstico.�Uso�de�oxigenoterapia�en�caso�de�polipnea�sobre�25�x’�o�desaturación�y�BIPAP�precoz.�����Neutropenia�febril�sin�criterios�de�sepsis�

�Sin�foco�clínico:��������� ��

Amikacina�1�gr�IV(15�mg/kg)��y�luego�7,5�mg/kg�c/12�hrs�IV�más�Ceftriaxona�1gr�c/12�hrs�IV�ó�

� � Ceftazidima�1�gr�c/�6�hrs�IV�Con�foco�clínico��

Foco�pulmonar:�(suele�haber�tos�o�puntada�de�costado��o�existen�crepitaciones�o�respiración�soplante),�con�o�sin�radiografía�compatible.�

�Amikacina�1�gr�IV(15�mg/kg)��y�luego�7,5�mg/kg�c/12�hrs�IV�más�Ceftriaxona�2gr�c/12�hrs�IV�

�Foco�abdominal:�(puede�existir�dolor�abdominal�con�o�sin�diarrea,�blumberg)�

�Amikacina�1�gr�IV(15�mg/kg)��y�luego�7,5�mg/kg�c/12�hrs�IV,�más�Ceftriaxona�1gr�c/12�hrs�IV�ó�Ceftazidima�1�gr�c/�6�hrs�IV,��más�Metronidazol�(MTZ)��500�mg��c/8�hrs��EV��

�Foco�oral�:��(existe�gingivitis,�amigdalitis,�faringitis�o�periodontitis,�ulceras)��

Amikacina�1�gr�IV(15�mg/kg)��y�luego�7,5�mg/kg�c/12�hrs�IV,�más�Ceftriaxona�1gr�c/12�hrs�IV.�

�Foco�perianal�:�(existe�dolor�al�obrar,�con�o�sin�signos��inflamatorios�en�la�zona)�

��� Amikacina�1�gr�IV(15�mg/kg)��y�luego�7,5�mg/kg�c/12�hrs�IV�más�Ceftriaxona�1gr�c/12�hrs�IV�ó�Ceftazidima�1�gr�c/�6�hrs�IV,�más�Metronidazol�500�mg�c/8�hrs�IV��

�Foco�cutáneo�extrahospitalario�:�(foliculitis�extensa,�abscesos,�adenitis�en�paciente�estable�con�foco�único)��

Amikacina�1�gr�IV�y�luego�7,5�mg/kg�c/12�hrs�IV�más�Ceftriaxona�1gr�c/12�hrs�IV,�más�

������

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Foco�cutáneo�intrahospitalario�:�(flebitis,�infección�de�sitios�de�inserción�de�catétere�venoso�central,�sepsis�por�cateter)��

Amikacina�1�gr�IV�y�luego�7,5�mg/kg�c/12�hrs�IV�más�Ceftriaxona�1gr�c/12�hrs�IV�ó�

� Ceftazidima�1�gr�c/�6�hrs�IV,�más����Vancomicina�(Vanco)�500�mg�c/6��hrs.���

La�Vancomicina��puede�ser�retirada�si�no�existe�foco�clínico��sugerente�de�infección�estaphilocócica�y��los�hemocultivos�a�las�48�o�72�horas,�son�negativos�para�Staphilococo.�

�En�todos�los�caso�de�neutropenia�febril�de�alto�riesgo�debe�darse�Hidratación�endovenosa�manteniendo�balance�hídrico�0.�Mantener�parámetros�hemodinámicos�y�diuresis,�evitando�la�progresión�a�un�shock�séptico.��Evaluar�recuentos�de�Hemoglobina�y�plaquetarios�para�dar�apoyo�transfusional.��Evaluación�y�seguimiento�del�paciente��El�protocolo�presentado�define�el�enfrentamiento�inicial�del�paciente�con�neutropenia�febril�de�alto�riesgo,�con�el�objeto�de��reducir�la�morbimortalidad�relacionada.��Una� vez� planteado� el� diagnóstico� e� iniciadas� las� medidas� correspondientes,� el� paciente� debe� ser� sometido� a�evaluaciones�por�especialistas�hematólogos�e�infectólogos�considerando�las�siguientes�etapas,�����A�las�48�hrs��

Evaluar�parámetros�clínicos�y�garantizar�cobertura�microbiológica�según�hemocultivos:��� cultivos� positivos,� asegurar� cobertura� del� agente� aislado,� sin� reducir� el� espectro�

antibacteriano.��

� cultivos� negativos,� mantener� esquema.� Si� no� hay� evidencia� de� foco� cutáneo� se�recomienda�suspender�vancomicina��

A�las�72�hrs� � Evaluar�eficacia�clínica�de�la�terapia�antibacteriana��� � � Paciente�febril,�reevaluación�clínica:��

� con�mejoría�clínica�y/o�curva�febril�en�descenso,�mantener�esquema�y�evaluar�al�5º�día.��

� con�persistencia�de�fiebre�o�progresión�cuadro�clínico,�tomar�nuevos�hemocultivos�y�cultivos�de�focos�clínicos,�ampliar� la�cobertura�antimicrobiana�escalando�a�esquema�de�segunda�línea�con�Tazonam�4,5�gr�c/�6�hrs�IV�o�esquema�de�sepsis�con�Imipenem.��

�� El� agregado� de� Vancomicina� no� ha� demostrado� mayor� eficacia� empírica� en� esta�

etapa,�y�debe�reservarse�para�sospecha�de�sepsis�de�catéter�o�foco�cutáneo.��

Paciente�afebril,���� con� hemocultivos� positivos,� asegurar� cobertura� del� agente� aislado,� sin� reducir� el�

espectro�antibacteriano.��

� con�cultivos�negativos,�evaluar�al�5ª�a�7ª�día.���������

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A�los�5�a�7�días��������������������������Evaluar�eficacia�clínica�de�la�terapia�antibacteriana�y�antifúngica���

Paciente�febril:��

� con�mejoría�clínica�y/o�curva�febril�en�descenso,�investigar�micosis�y�focos�residuales�con�técnicas�de�laboratorio�e�imagenología.��

� Sin�mejoría�clínica�tomar�nuevos�hemocultivos�y�cultivos�de�focos�clínicos,�ampliar�la�cobertura�antimicrobiana�escalando�a�esquema�de� segunda�o� tercera� línea� línea,�e�iniciar�antimicóticos�según�decisión�de�especialistas.�

�Paciente�afebril,��� con� hemocultivos� positivos,� completar� tratamiento� según� germen� aislado,�

habitualmente�mayor�de�14�días.�Evaluar�retiro�de�antibióticos�al�recuperar�el�RAN�>�500�y�resolución�de�foco.���

� con� cultivos�negativos,� completar� tratamiento� al�menos� 7�días,� asegurando� 5�días�afebril,�ausencia�de�foco�y�recuperación�de�RAN�>�500�mm3.�

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���