Embed Size (px)
Citation preview
Insulinización
Insulinización en Diabetes tipo 2«Nuevas guías terapéuticas»
Dr. Guillermo Fanghänel SalmónMédico Internista y EndocrinólogoJefe de la Unidad de Factores de Riesgo Cardiovascular.Servicio de Cardiología, Hospital General de México.Facultad de Medicina de la UNAM.Clínica Integral del Paciente Diabético (CIPADI), Hospital Ángeles Mocel.
Dr. Guillermo Fanghänel SalmónMédico Internista y Endocrinólogo
84%
5.4%
Insulinización oportuna en
Diabetes tipo 2
Fanghänel G y col. IDMPS México. 2011
Definición
de los pacientes con Diabetes tipo 2 usan insulina.
de los pacientes usan medicina alternativa.
de los que inician con insulina abandonan el tratamiento a los 3 meses.
Uso adecuado de la insulina para asegurar el control glucémico, durante el tiempo que sea necesario y sin importar la causa del descontrol:
Sólo
11.4%
5M
La regla de las 5M para la
insulinización en Diabetes tipo 2 es:
Más útil en pacientes que no han logrado el control.
Más temprano (no considerar la insulinización como última opción de tratamiento).
Más fisiológico.
Más efectivo (iniciar y titular).
Más seguro (minimizar hipoglucemia).
1
2
3
4
5
Presencia de complicaciones
en población con Diabetes tipo 2 al
inicio de la insulinización:
estudio A1chieve
China
9493 21,107
51.7
6.7
94.0
32.5
28.7
22.0
6.5
29.4
9062
56.5
12.5
90.3
29.4
34.6
29.9
5.8
40.1
3623
58.3
11.4
89.7
28.5
36.5
41.2
3.5
38.9
55.7
7.9
86.1
22.9
26.1
25.6
2.5
33.7
n
Edad (años)
DM2 duración (años)
Complicaciones (%)
Enfermedad CV (%)
Enfermedad renal
Problemas oculares
Úlcera de pie
Neuropatía
Sur Asia Este Asia Norte África
11,971
52.8
10.2
79.9
30.5
43.6
36.8
8.7
56.0
Oriente Medio
1032
59.6
15.5
90.7
35.3
41.8
41.2
7.7
47.6
Latam
2954
59.2
9.6
96.1
74.6
41.7
71.0
5.1
84.4
Rusia
Estudio multinacional, abierto, observacional, en personas con Diabetes tipo 2 que comenzaron con análogos de insulina en un cuidado clínico rutinario (n = 66,726; HbA1c = 9.3%-9.8%)
CV = cardiovascularHbA1c = Hemoglobina glucosiladaDM2 = Diabetes tipo 2
Adaptado de Zilov AV, et al. Diabetes. 2011;60(Suppl.1):2485.
Ajustado para la edad al diagnóstico con regresión logísticaComplicaciones (%) predichas desde un modelo logístico
Depende de la necesidad de cada paciente.
Necesidad de llevar al paciente a un adecuado nivel de HbA1c.
Falla con otras alternativas de control metabólico.
¿Por qué y cuándo se
debe iniciar la insulinización?
¿Por qué y cuándo se debe introducir la terapia de insulina en el manejo de la Diabetes tipo 2?
Es fundamental mantener el nivel de glucosa basal lo más normal posible y sin inducir hipoglucemia.
La razón por la que se tiene que utilizar la insulina en algunos pacientes se relaciona con la naturaleza específica de la enfermedad.
Reconociendoel escenario
¿Por qué y cuándo se debe introducir la terapia de insulina en el manejo de la Diabetes tipo 2?
La pérdida de la función de las células beta representa una combinación del deterioro de la capacidad de éstas para reconocer los cambios en la glucosa y para secretar una cantidad adecuada de insulina. Y, por otro lado, está la reducción en el número de células beta.
Aumento progresivo de la concentración de glucosa, lo que se ha definido como carga glucémica evitable.
Reconociendoel escenario
La hiperglucemia afecta negativamente la función de las células beta y la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, contribuye a la progresión de la Diabetes tipo 2.
El control estricto de la glucemia es eficaz para reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares asociadas con la Diabetes tipo 2, como se ha demostrado en varios ensayos clínicos en los últimos 20 años.
Harrison LB, et. al. Diabetes Care 2012;35(7):1406-1412. Stratton IM, et. al. (UKPDS 35) BMJ 2000;321(7258):405-412. Riddle MC, et. al. the ACCORD trial. Diabetes Care 2010;33(5):983-990.
Reconociendoel escenario
Cuando se inicia la terapia con insulina, un 85% a 90% de los pacientes tienen complicaciones micro y macrovasculares.
Debemos preguntarnos:
¿Una intervención temprana con insulina en el momento adecuado habría sido capaz de mantener un control apropiado de la glucemia y de reducir el riesgo de complicaciones por la Diabetes?
Reconociendoel escenario
Adaptado de UKPDS Group.Lancet. 1998, 352 (9131) :854-865.
Med
ia d
e H
bA
1c
9%
8%
6%
7%
0
0 3 6 9
Años desde la aleatorización
Convencional (n =200)
Clorpropamida (n =129)
Glibenclamida (n =149)
Metformina (n =181)
Insulina (n =199)
El control glucémico con monoterapia empeora con el tiempo.
Reconociendoel escenario
Alvarsson M, Sundkvist G, Lager I. “Beneficial effects of insulin versus sulphonylurea on insulin secretion and metabolic control in recently diagnosed type 2 diabetic patients”. Diabetes Care. 2003;26(8):2231-2237.
Preservación de la función de las células beta del
páncreas
Estudio realizado por el grupo de Alvarsson.
El control glucémico temprano e intensivo tiene como fin preservar la función de las células beta del páncreas.
Hb
A1c
8%
6%
7%
0
0 1 2
Años
Insulina
Glibenclamida
*p < .01 año 0 vs. 1
*p < .005 año 0 vs. 2
*p < .01 año 1 vs. 2
‡
†*
Dinámica de insulinización en
Diabetes tipo 2
Es diferente para cada paciente
Hiperglucemia en ayuno
Hiperglucemia generalizada
Hiperglucemia posprandial
Insulina lenta/ultralenta
NPH
Ultralenta
Glargina
Detemir
Degludec
Insulina rápida/ultrarrápida
- Insulina humana regular
- Aspart
- Lispro
- Glulisina
Insuficienciabasal
Insuficienciaprandial
Mixta
1. Rave K y cols. Diabetes Care 2006;29:1812–7. 2. Becker RHA y cols. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435–43.
Las insulinas (basal, prandial y
premezclada) tienen distintos
perfiles de acción
Insulinabasal
Insulinaprandial
0 4 8 12
Horas después de las dosis
Niv
el d
e in
sulin
a
16 20 24 0 4 8 12
Horas después de las dosis
Niv
el d
e in
sulin
a
16 20 24 0 4 8 12
Horas después de las dosis
Niv
el d
e in
sulin
a
16 20 24
Insulinapremezclada
Reduce la hiperglucemia en ayuno.
Acción prolongada.
Se inyecta en la mañana y/o en la tarde.
Reduce la hiperglucemia en ayuno y posprandial.
Acción prolongada bifásica.
Se inyecta con los alimentos.
Reduce la hiperglucemia posprandial.
Acción corta.
Se inyecta con los alimentos.
Una inyección por día con insulina basal en combinación con antidiabéticos orales.
Principales esquemas de
insulina: primer paso
Régimenuna vez al día
Desayuno Almuerzo Cena Al acostarse
Secreción fisiológicade insulina
ADO ADO ADO Acciónintermedia/prolongada
Una o dos inyecciones de insulina bifásica por día.
Principalesregímenes
de insulina:último paso
Enfoque basal-bolo con múltiples
inyecciones diarias (MID)
4 inyecciones por día con 2 tipos de
insulina (basal y bolo).
Secreción fisiológicade insulina
DesayunoInyecciones Almuerzo Cena Al acostarse
Acción rápidao corta
Acciónintermedia/prolongada
Acción rápidao corta
Acción rápidao corta
DesayunoInyecciones Almuerzo Cena Al acostarse
Insulina bifásica Insulina bifásica
Secreción fisiológicade insulina
Insulina protamina poco soluble (NPH).
Insulina precipitaciones pH dependiente (Glargina).
Insulina vinculada con albúmina local (Detemir).
Insulina hexámeros vía ácido glutámico (Degludec).
Los productos actualmente disponibles para uso clínico consiguen su acción prolongada a través de una variedad de mecanismos, incluyendo:
Heise T, Pieber TR. Towards peakless, reproducible and long-acting insulins. An assessment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab. 2007;9(5):648–59.
Tipos de insulina basal disponibles
Mecanismo de acción de la
insulinoterapia
Membrana capilar
Tejido subcutáneo
Monómeros
Membrana celular
Sangre capilar
Receptoresde insulina
Multihexámeros
Monómeros
Insulina
Insulina prandial Insulina basal: unión albúmina
Principios de la terapia de insulina
La selección de insulina y la forma de administración debe guiarse por factores como:
Las dosis de insulina deben ajustarse para minimizar el riesgo de hipo o hiperglucemia.
Edad y estilo de vida.
Salud general.
Motivación.
Capacidad de automanejo y dieta.
Disponibilidad/accesibilidad.
Descontrol en GPA y/o GPP.
La terapia debe individualizarse
El automonitoreo de la glucosa sanguínea esun aspecto fundamental de la terapia de insulina.
Inicio y seguimientode pacientes insulinizados
Automonitoreo de glucosa capilar.
Diario de glucemias y eventos clínicos.
HbA1c cada tres meses.
Ayuno
Posprandial
Nocturna (3 a.m.)
Medidas sugeridas
Iniciar con una inyección única
de insulina basal
GPA: glucosa plasmática en ayuno.Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.
Los esquemas para insulinizar
a pacientes con Diabetes
tipo 2 son cada vez más sencillos
Iniciar
Ajustar
Vigilar
Dosis diaria: 10 unidades o 0.2 unidades/kg.
Revisar GPA diario
Incrementar dosis en 2 unidades cada 3 días hasta que la GPA sea 70–130 mg/dL.
Continuar régimen y revisar HbA1c cada 3 meses.
Proyecto de modificación a la Norma Oficial Mexicana para la Prevención, Tratamiento y Control de la Diabetes Mellitus. Revista de Endocrinología y Nutrición 2007;15(2):75-103.
Ajustes en ladosis de insulina
- 2 unidades
Sin cambio
+ 2 unidades
+ 4 unidades
+ 6 unidades
<80 mg/dL
80-109 mg/dL
110-139 mg/dL
140-179 mg/dL
>180 mg/dL
Insulina NPHAnteriormente, sólo había una preparación de insulina
basal; la insulina Neutral Hagedorn Protamina, NPH.
La experiencia demostró que su actividad daba un pico
a las 4-6 horas, y luego descendía para hacer su efecto
insignificante.
Tipo de insulina Comienzo (horas)
Los niveles de las insulinas glargina y detemir pueden no ser terapéuticos durante 24 horas en todos los pacientes.
Inicio del pico (horas)
Duración (horas)
Acción intermedia
Acción larga
NPH = insulina humana.
NPH
Glargina
Detemir
1-3
1 Sin pico
4-8 12-16
20-26
Little S, et. al. “Hypoglycemia rates with basal insulin analogs”. Diabetes Technol Ther 2011;13 (Suppl. 1):S53–S64.
Insulina NPHvs. análogos
La idea de los análogos de insulina basal fue tener insulinas con una duración de acción más prolongada y menos picos en su perfil de actividad de tiempo. Eso se logró, por ejemplo, con insulina glargina o con insulina detemir. Al no tener este pico en la actividad, provocan menos hipoglucemias.
Riesgo de hipoglucemia nocturna con insulina NPH
Administrada a la hora de acostarse (por ejemplo, 10:00 p.m.)
Pico a las 4-6 horas (por ejemplo, 2:00 a 4:00 a.m.)
Necesidad de tomar precauciones (por ejemplo, bocadillos
de absorción lenta de carbohidratos a la hora de acostarse)
Análogos de insulina basal con una duración de acción más
larga y menos picos (por ejemplo, insulina glargina y detemir).
Valores bajos de azúcar en la sangre.
Causa potencial de hipoglucemia en la noche.
Glucosa del tracto gastrointestinal para compensar el efecto de pico de la insulina NPH.
Porcellati F, et al., Diabetes Care, 2007; 30 (10): 2447-52.
Puntos de diferencia entre
insulinas basales Detemir
NHP
Glargina
GIR
* (m
mo
l/kg
/min
)1
2
3
4
5
6
00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Tiempo (horas)
*Rango de Infusión de Glucosa
Todas las insulinas basales son eficaces en el manejo de la glucosa en ayuno y metas de HbA1c.
Algunos ensayos también indican un menor aumento de peso con las insulinas basales, planas nuevas.
Mooradian AD, Bernbaum M, Albert SG. “Narrative review: a rational approach to starting insulin therapy”. Ann InternMed. 2006;145:125-134.
Raskin PR, Hollander PA, Lewin A, Gabbay RA, Bode B, Garber AJ; “INITIATE Study Group. Basal insulin or premix analogue therapy in type 2 Diabetes patients”. Eur J InternMed. 2007;18:56-62.
Concordancias y discordancias de
las insulinas basales
Por el contrario, debido a picos de NPH a intervalos de tiempo variables, es más probable que causen hipoglucemia.
La terapia con insulina, inicialmente, tiene como objetivo controlar las elevaciones nocturnas de glucosa hepática.
La insulina basal se utiliza como terapia inicial:
Niswender K. “Early and aggressive initiation of insulin therapy for type 2 Diabetes: what is the evidence?” Clin Diab. 2009;27(2):60-66.
Insulina basal
Esto puede lograrse mediante el uso de una insulina basal o una insulina premezclada.
Proporciona un nivel uniforme de insulina durante el día y la noche.
Provoca supresión de la producción de glucosa hepática durante el sueño y entre las comidas.
Riddle MC. Diabetes Care 2003; 26: 3080-3086.
Dosificación de glargina en
Diabetes tipo 2: inicio y ajuste
Incremento de IG (UI/día)
8
6
Iniciar con 10 UI/día de insulina glargina,al acostarse y ajustar semanalmente
Media de glucosa en ayuno
de 2 días previos
≥180 mg/dL (10 mmol/L)
140-180 mg/dL (7.8-10.0 mmol/L)
120-140 mg/dL (6.7-7.8 mmol/L)
100-120 mg/dL (5.6-6.7 mmol/L)
4
2
Blonde L, Merilainen M, Karwe V, et al., ”Patient-directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets - the TITRATE study”. Diabetes Obes Metab. 2009;11(6):623-631.
Ajuste de dosisde insulina
de acuerdo conlos niveles de
Glucemia Plasmática en Ayuno (GPA)
- 3 unidades0
+ 3 unidades
GPA en rango bajo(o hipoglucemia)
Rango de meta de GPA (por ejemplo, 80-110 mg/dL)
GPA en rango alto
Efectividad, seguridad y simplificación con altos beneficios.
Ensayo de tratamiento-objetivo
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.
Comparación entre NPH y
glargina en niveles de HbA1c e
hipoglucemias en Diabetes tipo 2 con Hipoglucemiantes
Orales (HO)
NPH
Glargina
Hb
A1c
(%
)
Duración de tratamiento (semanas)
7
8
9
6.5
7.5
8.5
00 84 12 16 20 24
Ensayo de tratamiento-objetivo
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;26:3080-3086.
Comparación entre NPH y
glargina en niveles de HbA1c e
hipoglucemias en Diabetes tipo 2 con Hipoglucemiantes
Orales (HO)
Glucosa basal documentada <56 mg/dLGlucosa basal documentada
<72 mg/dL (<4 mmol/L)
NPH
Glargina
Nú
mero
de e
ven
tos
acu
mu
lativ
os
Duración de tratamiento (semanas)
100
200
300
400500
600
700
800900
00 4824 72 96 120 144 0
Janka H, et al. Diabetes Care. 2005;28:254-259.
Eficacia e hipoglucemias con
glarginavs. insulina premix
70/30 en falla a HOInsulina premezclada dos veces al día
Insulina glargina + antidiabéticos orales
*Confirmada la hipoglucemia sintomática de glucosa en la sangre (<60 mg/dL [<3.3 mmol/L]).
1
3
2
4
5
0
2.6%
5.7 %
p = 0.0009
Hip
og
lucem
ia*
(eve
nto
s/p
acie
nte
po
r añ
o)
Hipoglucemia*(eventos/paciente por año)
6
7
8
9
5
7.2 %7.5 %
1.7 %1.3 %
p = 0.0003
Hb
A1c
N =371 pacientes con tratamiento previo de insulina
Insulina glargina + antidiabéticos orales vs. insulina humana NPH dos veces al día (70/30)
Seguimiento: 2 semanas
Raskin P et al. Diabetes Care. 2005;28:260-265.
INITIATE: comparación entre
insulina bifásica y análogos basales
*BIAsp 70/30, biophasic insulin aspart 70/30
Mejora en HbA1c con cobertura de insulina basal y prandial vs. sólo basal, pero con un aumento 5 veces mayor en los episodios de hipoglucemia documentados por paciente al año.
0.7 %
3.4 %
p <0.05
Ep
iso
dio
s d
e g
luco
sa b
asal
<5
6 m
g/d
Lp
acie
nte
s p
or
año
Glargina BIAsp 70/30
1
3
2
4
5
0
Zinman B, et al. Lancet. 2011;377:924-931.
Degludec una vez al día o 3 veces por
semana vs. glarginauna vez al día en
adultos con Diabetes tipo 2: eficacia e
hipoglucemias por16 semanas
DEG* 3TW (3.4 U/kg)
DEG* QD B (4.5 U/kg)
DEG* QD A (3.1 U/kg)
GLAR* QD (3.3 U/kg)
*DEC: degludec GLAR: glargina
Hipoglucemia, glucosa en plasma <56 mg/dL o severa por definición de la Asociación Americana de Diabetes.
N =245 (DEG 3TW, n =62; DEG QD A, n =60; DEG QD b, N =61; GLAR QD, n =62); todos los pacientes tratadoscon metformina (1,500 – 2,000 mg/d).
0.58.8 8.6 8.7 8.7
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
-3.0
0.0
-1.5-1.3-1.3-1.5∆ H
bA
1c (
%)
BLHbA1c(%)
15
2.3
0.6 0.9 1.10.2 0.1 0.1 0 0.1 0 0 0
1.0
5
0
Tas
a d
e e
ven
to
Confirmadoen general
Nocturno Severo
Eficacia Hipoglucemias
Garber AJ. Premixed insulin analogues for the treatment of Diabetes mellitus. Drugs. 2006;66(1):31-49.
Insulinas de premezcla
(régimenuna vez al día)
Conocidas como insulinas bifásicas.
Ofrecen un método simple para hacer frente a GPA y GPP.
Consisten en una combinación fija de una insulina basal y una prandial en una sola inyección y se administran una o dos veces al día antes de las comidas.
Son especialmente adecuadas para los pacientes con Diabetes tipo 2 con niveles elevados de GPP y niveles de HbA1c ≥8,5%.
Los pacientes deben estar dispuestos a medir la glucosa en la sangre con más frecuencia.
Garber AJ. Premixed insulin analogues for the treatment of Diabetes mellitus. Drugs. 2006;66(1):31-49.
Insulinas de premezcla
(régimenuna vez al día)
En un régimen de una vez al día:
El tratamiento debe comenzar con una dosis baja de insulina (6-10 unidades en función de los niveles de glucosa), administrada antes de la cena.
La dosis se debe ajustar a los niveles pre y posprandiales de glucosa en la cena y a los niveles de GPA.
Los niveles de glucosa deben medirse dos veces por semana y, de acuerdo con resultados, incrementar 2 o 3 unidades.
Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al., “Attainment of glycaemic goals in type 2 Diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study)”. Diabetes Obes Metab. 2006;8(1):58-66.
Insulinas de premezcla
(régimen dos veces al día) Insulinas premezcladas dos veces al día:
Pueden ser utilizadas para intensificar la terapia con insulina después de una basal o una premezcla con un régimen de una vez al día.
Son más adecuadas para los pacientes con Diabetes tipo 2 que han elevado los niveles de GPP y los niveles de HbA1c ≥8,5%.
Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al., “Attainment of glycaemic goals in type 2 Diabetes with once-, twice-, or thrice-daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30 (The 1-2-3 study)”. Diabetes Obes Metab. 2006;8(1):58-66.
Insulinas de premezcla
(régimen dos veces al día)
Insulinas premezcladas dos veces al día:
El régimen debe comenzar antes del desayuno y la cena con una dosis baja de 6 unidades cada una.
Desayuno:
- La dosis debe ajustarse a los niveles pre y posprandiales de glucosa.
- Los niveles de glucosa deben medirse dos veces por semana.
- El incremento (2 a 3 unidades) debe hacerse no más de dos veces por semana.
- Una vez que la dosis sea correcta, la de la cena se puede valorar usando los niveles de glucosa pre y posprandiales.
Inzucchi SE, et. al., Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379.
Secuencia enel esquema
de insulinizaciónComplejidad de régimen/número de inyecciones
Bajo Moderado AltoUna inyección
No régimende insulina
2 inyecciones
Flexibilidad
Menos flexible
Más flexible
3 o más inyecciones
Sóloinsulina
basalc/s HO
Insulina basal + 1 (insulina rápida encomidas)
Insulina basal + >2 (insulina rápida encomidas)
Insulina premix2 al día
Puntos de interés de la insulinización en Diabetes tipo 2
Con cualquier basal bolo o insulina premezclada, todas las terapias hipoglucemiantes orales −excepto metformina− deben ser retiradas.
Una vez que un régimen de insulina se ha iniciado, la adherencia es crucial.
Riesgo:
Dos importantes preocupaciones
de la insulinización oportuna
Hipoglucemia
Aumento de peso
¿Qué se puede hacer para disminuir estos riesgos?
Retardo en la iniciación de una terapia con insulina.
Ganancia de peso por causa independiente a la insulinoterapia.
Dificultad para educar al paciente.
Riesgos propios del paciente.
Riesgo dehipoglucemia y
ganancia de peso
Reducción significativa de hipoglucemias nocturnas con
glargina vs. NPH: metaanálisis en Diabetes tipo 2
From Home PD, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12:772.
NPH= protamina neutra HagedornGP= Glucosa Plasmática
OR= índice global de respuestaCI= intervalo de confianza
Rango de posibilidades
Día
Noche
Total
Insulina glargina mejor Insulina NPH mejor
Severo
Síntomas y glucosa plasmática <2.0 mmol/l
Síntomas y glucosa plasmática <mmo/l
0.33 0.5 0.7 0.85 1.0 1.2 1.4 2.0
1.01
0.64
0.88
0.52
0.44
0.52
0.74
0.51
0.64
NS
0.73
NS
.0498
.003
.000
NS
.000
.018
[0.49-2.07]
[0.39-1.04]
[0.75-1.04]
[0.27-1.00]
[0.25-0.76]
[0.35-0.76]
[0.25-2.23]
[0.35-0.76]
[0.46-0.88]
OR [CI] P
Identificar a los pacientes de alto riesgo.
Mientras mejor educación en Diabetes tenga el paciente, el riesgo será menor.
Los análogos de insulina de acción prolongada tienen menor riesgo que el uso de NPH.a
1
2
3
Cómo minimizar el riesgo de
hipoglucemia y ganancia de peso
aMonami M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2008;81(2):184-189
ORIGIN: un estudio
internacional
Gerstein HC, y cols. Am Heart J 2008;155:26-32 Abstract.
40 países, >12,500 pacientes, 6.2 años de seguimiento.
Investigadores principales: Hertzel Gerstein y Salim Yusuf de la Universidad McMaster y su Instituto de Investigación en Salud de Poblaciones, junto con un comité directivo internacional.
Determinar si la terapia de reemplazo de insulina, utilizando glargina para alcanzar la normoglucemia (GPA ≤95 mg/dl [5.3 mM]), puede reducir la morbilidad y/o la mortalidad CV en personas con alto riesgo CV con AGA, ATG o Diabetes tipo 2 temprana.
Gerstein HC, y cols. Am Heart J 2008;155:26-32.
CV, cardiovascular; GPA, glucosa plasmática en ayuno; AGA, alteración de la glucosa en ayuno; ATG, alteración de la tolerancia a la glucosa; IM, infarto del miocardio; AGPI, ácidos grasos poliinsaturados.
ORIGIN: diseño del estudio
Determinar si los AGPI- omega 3 pueden reducir la mortalidad CV en esta población.
Diseño multicéntrico, internacional, factorial 2 x 2.
Aproximadamente 12,500 pacientes aleatorizados en 40 países.
Objetivos del estudio
Diseño del estudio
1°parámetro coprimario:Compuesto por muerte CV, IM no fatal o accidente cerebrovascular no fatal.
2°parámetro coprimario:Compuesto por muerte CV, IM no fatal o accidente cerebrovascular no fatal o procedimiento de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardiaca.
Parámetros secundariosa. Eventos microvasculares.b. Tasa de progresión de ATG o AGA a Diabetes tipo 2.c. Mortalidad por cualquier causa.
Participantes con alto riesgo CV y AGA o ATG o Diabetes tipo 2 recién detectada o temprana (con 0 o 1 agente oral)
A
A
A
Atención estándar de la
glucemia
AGPI Omega-3
Aprox. 6 años
Aprox. 6 años
Placebo*
AGPI Omega-3
Placebo*
Insulina glargina
titulada para la meta de GPA ≤95 mg/dl (5.3 mM)
*Placebo de AGPI-Omega-3
Parámetros primarios y mortalidad
Insulina glargina
Cuidado estándar
La meta de alcanzar la normoglucemia en ayuno tuvo un efecto neutral sobre los desenlaces cardiovasculares, sin incremento o disminución de los eventos CV.
Gerstein HC, y cols. Am Heart J 2008;155:26-32.
0
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Razón de riesgo ajustado, 1.02 (0.94 -1.11).P= 0.63 por prueba de rango logarítmico.
Atención estándar
1 2 3 4 5 6 7Años de seguimiento
No. en riesgo
Pro
po
rció
n c
on
eve
nto
s
A. Infarto del miocardio, accidente cerebrovascular o muerte por causas cardiovasculares (parámetro coprimario).
Insulina glarginaAtención estándar
6264 6057 5850 5619 5379 5151 3611 7666273 6043 5847 5632 5415 5156 3639 800
0
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Razón de riesgo ajustado 1.04 (0.97 -1.11).P= 0.27 por prueba de rango logarítmico.
Insulina glargina
Atención estándar
1 2 3 4 5 6 7Años de seguimiento
No. en riesgo
Pro
po
rció
n c
on
eve
nto
s
B. Parámetro coprimario más revascularización u hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva.
Insulina glarginaAtención estándar
6264 5827 5474 5153 4835 4523 3076 6316273 5833 5493 5186 4880 4555 3142 663
0
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
Razón de riesgo ajustado, 0.98(0.90 -1.08).P= 0.70 por prueba de rango logarítmico.
Insulina glargina
Atención estándar
1 2 3 4 5 6 7Años de seguimiento
No. en riesgo
Pro
po
rció
n c
on
eve
nto
s
C. Muerte por cualquier causa.
Insulina glarginaAtención estándar
6264 6150 6024 5857 5687 5508 3906 8476273 6159 6029 5878 5710 5501 3931 878
Insulina glargina
Estudio fundamental de glargina.
Gerstein HC, y cols. Am Heart J 2008;155:26-32.
Resumen (estudio ORIGIN)
Se realizó en una población con alto riesgo CV y con prediabetes, para lo cual las insulinas no están todavía indicadas, o con Diabetes tipo 2 temprana.
ORIGIN fue diseñado para evaluar los efectos del tratamiento con insulina glargina vs. atención estándar sobre los desenlaces CV.
El más prolongado y amplio a nivel mundial.
ORIGIN:
Metas de normoglucemia en ayuno: efecto neutral sobre los desenlaces cardiovasculares.
Gerstein HC, y cols. Am Heart J 2008;155:26-32.
Resumen (estudio ORIGIN)
Glargina: no produjo un incremento en el riesgo de incidencia de cáncer.
Uso temprano de glargina (monodosis):Condujo a un control glucémico dirigido y sostenido.
La mayoría de los pacientes no experimentaron hipoglucemia sintomática no severa confirmada.
La tasa de hipoglucemia severa fue muy baja (0.01 episodios por paciente-año y 0.003 para la atención estándar).
En general, la hipoglucemia fue de 0.1 episodios por paciente-año con glargina y 0.027 con la atención estándar.
La glargina redujo la progresión de la prediabetes a Diabetes.
Los hallazgos clave en los más de 6 años de seguimiento del estudio ORIGIN son:
Finalmente, coincidiendo con la presentación del estudio, se anunció que el seguimiento de los pacientes que participaron en ORIGIN se prolongaría durante dos años más.
Estudio de seguimiento a
ORIGIN
Especialmente si la reducción de la progresión a Diabetes se mantiene en el tiempo y tiene algún beneficio.
Esta ampliación del estudio se denominará ORIGINALE (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention and Legacy Effect), y es probable que sirva como confirmación si los resultados se mantienen después del ensayo clínico.
Grandes estudios epidemiológicos muestran asociaciones independientes consistentes entre glucemia y riesgo CV.1–41. Emerging Risk Factors
Collaboration. New Engl J Med 2011;364:829–41; 2. Selvin E et al. New Engl J Med 2010;362:800–11; 3. Gerstein HC et al. Diabetologia 2010;53:2509–17; 4. Emerging Risk Factors Collaboration. Lancet 2010;375:2215–22; 5. Bornfeldt KE and Tabas I. Cell Metab 2011;14:575–85; 6. Muntoni S et al. Curr Diabetes Rep 2008;8:233–8; 7. Nandish S et al. Curr Atheroscler Rep 2011;13:123–8; 8. ORIGIN Trial Investigators. New Engl J Med 2012;367:309–18.
Estudio GRACE
Anormalidades metabólicas asociadas con disglucemia promueven la arteriosclerosis.5
El estudio ORIGIN-GRACE está orientado a evaluar los efectos de la insulina glargina y los suplementos de ácidos grasos n-3 en
el CIMT (grosor íntima-media carotídea) en personas con disglucemia y factores de riesgo adicionales de arteriosclerosis.
La arteriosclerosis es una causa importante de muerte y discapacidad en personas con Diabetes tipo 2 y, en menor grado, en pacientes con disglucemia.1,2
La insulina exógena puede proveer un control glucémico efectivo, pero sus efectos en la arteriosclerosis son desconocidos. Algunos estudios sugieren efectos proaterogénicos posibles.6,7
Este fue un subestudio de ORIGIN.8
Estas medidas son realizadas con imágenes de ultrasonido.
Se realizó un escaneo transversal en modo-B, seguido por uno longitudinal en forma de circunferencia, para registrar el CIMT máximo en toda la arteria carótida, centímetro por centímetro. Cada división se realizó considerando al divisor de flujo carotídeo según la pared anterior y posterior de la íntima, la bifurcación y las arterias carótidas comunes izquierda y derecha.
1. Touboul P-J et al. Cerebrovasc Dis 2007;23:75–80; 2. Lorenz MW et al. Circulation 2007;115:459–67.
Espesor de la íntima-media
carotídea
El grosor de la íntima-media es una medida de las dos capas más íntimas de la pared arterial:
El grosor de la íntima-media carotídea (CIMT) es un criterio indirecto para evaluar la arteriosclerosis y enfermedades cardiovasculares asociadas.1,2
Transductor
Pared anterior
Pared posterior
Arteriacarótida externa
Punta deldivisor de
flujo
(10mm)
Arteria carótida interna Bifurcación carótida Arteria carótida común
(10mm) (10mm)
Resultados
Cambios en niveles de factor
de riesgo CV
0
9
8
7
6
5
4*p<0.001
1 2 3 4 5 6
Glu
co
sa p
lasm
átic
a en
ayu
no
(m
mo
l/L)
Año
Insulina glargina
Cuidado estándar
Comparado con el grupo de cuidado estándar, la GPA, los niveles de hemoglobina y de triglicéridos fueron más bajos en el grupo de insulina glargina a los 2 años y al final del estudio.
No hubo diferencias significativas en la presión sanguínea, frecuencia cardiaca ni en los niveles totales de colesterol LDL y HDL.
GPA = glucosa plasmática en ayuno; LDL = lipoproteína de baja densidad; HDL = lipoproteína de alta densidad.
0
7.5
7.0
6.5
6.0*p<0.001
1 2 3 4 5 6
Hem
og
lob
ina
glu
co
sila
da
(%)
Año0
2.0
1.7
1.8
1.9
1.6
1.5†p=0.003; *p<0.001
1 2 3 4 5 6
Tri
glic
éri
do
s (m
mo
l/L)
Año
Resultados
Efectos del tratamiento en el
grosor de la íntima-media
carotídea
Estos hallazgos no presentaron diferencia significativa en los modelos ajustados por la línea basal y por promedio en el tratamiento de GPA, hemoglobina glucosilada, lípidos y presión sanguínea.
Los efectos fueron similares en los subgrupos predefinidos y las regiones geográficas.
Todos los análisis se realizaron con la intención de tratar, y se confirmó que no hubo interacción significativa entre los tratamientos del estudio para los resultados de CUS primario, secundarios y adicionales (p=0.496, 0.749, 0.789 y 0.353, respectivamente).
Se observó una reducción estadísticamente no-significativa en la progresión de CIMT en el brazo de insulina glargina para el resultado primario y diferencias significativas para los resultados CIMT secundarios.
0
0.0
0.05
0.10
p=0.145
0.15
1 2 3 4 5
Cam
bio
en
el
gro
sor
de la
íntim
a-m
ed
ia
car
otíd
ea
(m
/m)
Segmento
Máximo grosor de la íntima-media carotídea
0
0.0
0.05
0.10
p=0.149
0.15
1 2 3 4 5 5
Máximo grosor de laíntima-media carotídea
por segmento
Glargina
Cuidado estándar
0
0.0
0.05
0.10
p=0.032
0.15
1 2 3 4
Máximo grosor de la íntima-media carotídea por segmento y en la bifurcación
CUS = ultrasonido de la carótida.
ORIGIN-GRACE fue el estudio clínico más grande reportado para evaluar los efectos de insulina y suplementos n-3FA en la progresión de arteriosclerosis.
GRACE = Glucose Reduction and Atherosclerosis Continuing Evaluation; ORIGIN = Outcome Reduction with Initial glargina Intervention; n3-FA = n-3 ácido graso; HbA1c = hemoglobina glucosilada; CIMT = grosor de la íntima-media carotídea.
Hubo altas tasas de adherencia y seguridad con lainsulina glargina, y resultó en un excelente control glucémico:
La GPA media y HbA1c para participantes en el estudio GRACE fue de 5.2 mmol/L, 6.0% en el año 1, y de 5.3 mmol/L, 6.5% a los 5 años, respectivamente.
La insulina glargina, titulada para lograr normoglucemia, disminuyó significativamente la GPA, HbA1c y los niveles de triglicéridos, y tuvo efectos favorables consistentes en la progresión CIMT.
Conclusiones (estudio GRACE)
La insulina glargina redujo los niveles de triglicéridos modestamente y no tuvo efectos significativos en la presión sanguínea, frecuencia cardiaca o los niveles de colesterol.
Hubo una reducción estadísticamente no-significativa de en la curva de la progresión CIMT para el resultado primario, significativa (20% y 18%) para los resultados secundarios, y para el resultado adicional, en pacientes que recibían insulina glargina comparado con el cuidado estándar.
Estas diferencias en la progresión CIMT no pudieron ser explicadas por diferencias en GPA y HbA1c, sugiriendo que el efecto pudiera ser independiente de la reducción de glucosa.
11 %
15%
Conclusiones (estudio GRACE)
La disminución modesta en la arteriosclerosis carotídea mostrada en el subestudio GRACE es consistente con estudios previos como DCCT/EDIC.
Se requiere un seguimiento extensivo para evaluar si las diferencias observadas en arteriosclerosis persisten y si éstas se traducirán en la reducción de eventos clínicos.
El subestudio GRACE provee mayor evidencia sobre la seguridad CV de insulina glargina ya que no se observaron efectos adversos en arteriosclerosis después de 5 años de tratamiento.
Conclusiones (estudio GRACE)
La carencia de efectos adversos a largo plazo y los posibles beneficios en la placa arterial sugieren que la terapia a largo plazo pudiera permanecer segura.
Dosis suplementarias con n-3 FA no tienen efecto sobre la progresión de CIMT.
Conclusiones (estudio GRACE)
En personas con enfermedad CV y/o factores de riesgo CV y disglucemia, la insulina glargina utilizada para
lograr la normoglucemia por 5 años redujo modestamente la progresión CIMT.
HOE -901- U300: es una formulación más concentrada de glargina, con menores tasas de hipoglucemia.
EDITION I (insulina basal U-300 en la hora de la comida).
EDITION II (preinsulina basal e HO: U-300 vs. glargina en Diabetes tipo 2).
EDITION III (U-300 vs. glargina en Diabetes tipo 2).
EDITION IV (U-300 vs. glargina en Diabetes tipo 1).
EDITION JP I (U-300 vs. glargina en Diabetes tipo 1 japoneses).
EDITION JP II (basal U-300 + terapia oral en Diabetes tipo 2 japoneses).
Próximas insulinas glargina
1. Riddle M, et al., “New insulin glargine formulation: glucose control and hypoglycaemia in people with type 2 Diabetes using basal and mealtime insulin (EDITION I)”. Diabetología. 2013;56 (Suppl 1):A220. 2. Dahmen R et al., “New Insulin Glargine U300 Formulation Evens and Prolongs Steady State PK and PD Profiles During Euglycemic Clamp in Patients With Type 1 Diabetes (T1DM)". 73rd Scientific Sessions of the ADA, abstract no. 113-OR. 3. Tillner J, et al.” Euglycaemic single dose clamp profile of new insulin glargine formulation in subjects with type 1 Diabetes is flat and prolonged”. Diabetología. 2013;56 (Suppl 1):A1033. 4. Jax T, et al. “New insulin glargine formulation has a flat and prolonged steady state profile in subjects with type 1 Diabetes”. Diabetología. 2013;56 (Suppl 1):A1029. 5. Shiramoto M, et al. “Single dose of new insulin glargine Gla-300 formulation has a flatter and prolonged PK/PD profile than Gla-100 in Japanese subjects with type 1 Diabetes”. Diabetología. 2013;56 (Suppl 1):A1031.
Próximas insulinas
International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas Poster (2012 Update - 5th Edition). 2012.
WHO International clinical Trial Registry Platform. EUCTR2011-000828-15-IT.
LY2605541. Es una insulina lispro pegilada, diseñada para tener mayor tamaño hidrodinámico. Esto retrasa la absorción de insulina y reduce su eliminación, lo que resulta en una mayor duración de acción (ELEMENT-2 Trial).
Chan YP, et.al. “Review on Medusa: A polymer-based sustained release technology for protein and peptide drugs”. Expert Opin Drug Deliv. 2007;4:441–51© 2012 Flamel Technologies SA.
Chan YP, et.al., Medusa An Innovative Formulation Approach To Improve Pharmacokinetic And Safety Profiles Of Biotherapeutics© 2011 Frederick Furness Publishing.
Próximas insulinas
Co
rrecció
n d
e in
sulin
a co
n P
ép
tido
-C (
mIU
/L)
Tiempo (h)
8
10
12
6
2
4
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
FT-105 (0.3IU/kg)
FT-105 (0.6IU/kg)
FT-105 es una nueva formulación de insulina humana recombinante con vitamina E y un péptido poliglutamato en el sistema de liberación que reduce la velocidad de liberación después de la inyección de nanopartículas de Flamel (propiedad de MEDUSA®). FT-105 presenta una cobertura real de 24 horas para mayor comodidad y menor riesgo de hipoglucemia.
Los ensayos clínicos con la nueva bomba de insulina en parche de CeQur (Montreux, Suiza) han comenzado recientemente en Europa.
Esta bomba proporciona tanto un pulso basal de insulina como una dosis en bolo por vía subcutánea. Está destinada a las personas con Diabetes tipo 2 que necesitan terapias diarias múltiples de insulina inyectable.
Simon AC, DeVries JH, The future of basal insulin supplementation. Diabetes Technol Ther. 2011 Jun;13 Suppl 1:S103-8. doi: 10.1089/dia.2010.0251. Epub 2011 May 13.
Nuevas bombas de insulina
Haak T, et al. Clinical Therapeutics 2007 Apr;29(4):650-60.
Dispositivo SoloSTAR®
Pro
po
rció
n d
e p
acie
nte
s (%
)40
50
60
30
10
20
0
0 SoloSTAR® FlexPen® Ninguno
p‹0.05 para todas las comparacionesn =510
Pluma desechable
de Lilly
En un estudio con 510 pacientes diabéticos, 53% eligió SoloSTAR®, 31% Flexpen y 15% el dispositivo de Lilly.
53
31
15
1
%
%
%
%
La insulina basal ideal debe tener:
Insulina ideal
Perfil farmacodinámico con mínimo pico (plana).
Por lo menos 24 horas de duración de la acción.
Bajo riesgo de hipoglucemia.
Buena tolerancia en Diabetes tipo 1 y tipo 2.
Acción predecible sin variabilidad individual intra e interinstitucional.
La mayoría de los pacientes con Diabetes tipo 2 necesitarán tratamiento con insulina.
La progresión de la enfermedad disminuye con la insulinización oportuna.
La forma y técnica de insulinización son parte de la cultura necesaria en el paciente y en el médico.
Conclusiones sobre la
insulinización oportuna
El riesgo de hipoglucemias y aumento de peso disminuye con los análogos de insulina.
Dr. Guillermo Fanghänel SalmónMédico Internista y Endocrinólogo
Gracias y ¡hasta la próxima!
GFS, 2014
