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Residentado Dermatología 24-11-2014
Dr. Juan Rodríguez-Tafur DavilaProfesor Asociado
Facultad de Medicina, UNMSM
Secretario de la Sociedad Peruana de Inmunologia y Alergia
Genes que codifican para 2 clases
principales de HLA :
Clase I y Clase II
Clase I = A, B, C
Clase II = DP, DQ, DR
•Clásicos:
• A, B, C
•Todas las células
•No Clásicos:
•E, F, G
•Algunas células
MHC clase Ilocus #]
Antígenos mayores
HLA A 1,884
HLA B 2,490
HLA C 1,384
Antígenos menores
HLA E 11
HLA F 22
HLA G 49
•DP, DQ, DR
•DM, DO
• Clase I
1 cadena alfa (3 dominios) + beta 2 microglobulina
• Una sola cadena alfa
• Apoyada por la b2M
• Sitio de unión:
• a1 y a2
• Anclado a la membrana
• Clase II
1 cadena alfa (2 dominios) + 1 cadena beta (2 dominios)
Una cadena alfa y una
cadena beta
Sitio de unión:
a1 y b1
Anclado a la membrana
maternos
paternos
Existe codominancia
se expresa en la
superficie de las
células 50% de
antígenos maternos
y 50% de antígenos
paternos.
18
• Clase I:
• 1 cadena (a)
• 2 alelos (mamá y papá)
• 3 clásicos = 6 posibilidades
• Clase II:
• 2 cadenas (a y b)
• 4 alelos (mamá y papá)
• 3 genes = 12 posibilidades
Alelo Enfermedad Riesgo
HLA-B27
Espondilitis anquilosante 12
Uveítis anterior aguda 15
HLA-DR2 Lupus eritematoso sistémico 3
HLA-DR3
Hepatitis autoinmune 14
Síndrome de Sjögren 10
HLA-DR4 Artritis Reumatoide 4
HLA-DR3
HLA-DR4Diabetes mellitus tipo I 15
Clase I
Todas las células nucleadas
Clase II
Células inmunológicas
Profesionales
CPA (Mf especializados)
Células de Langerhans
Células dendríticas
Facultativas
Linfocitos B
Mf
Células epiteliales, endoteliales
Célula de
Langerhans
HLA Clase I
• Péptidos pequeños
• Ag Endógenos :
• Propios
• Virales
• Tumorales
PROCESAMIENTO EN
MOLECULA DE CLASE I
LAS CADENAS a DEL CMH-I
PARCIALMENTE DOBLADAS
SE UNEN A LA CALNEXINA
HASTA QUE B2M SE UNE.
EL COMPLEJO CMH-I-B2M
SE LIBERA DE CALNEXINA
Y SE UNE AL COMPLEJO DE
PROT. CALRETICULINA/
TAPASINA Y TAP
MOLECULAS TRANSPORTADORAS TAP
LAS PROTEINAS
CITOSOLICAS
DEGRADAN
A FRAGMENTOS
PEPTIDICOS
POR EL
PROTEOSOMA(PROTEASA
MULTICATALITICA)
LA PROTEINA TAP
ENTREGA
EL PEPTIDO QUE SE
UNE A
CMH-I Y ESTA
COMPLETA
SU DOBLAMIENTO
CMH-1 TOTALMENTE
DOBLADO ES
LIBERADO DE
TAP Y EXPORTADO
LAS MOLECULAS. DE CLASE I NO DEJAN
EL RETICULO ENDOPLASMICO (RE) HASTA
QUE SE HAN UNIDO A PEPTIDOS, LUEGO
SON TRANSPORTADOS A TRAVES DEL
APARATO DE GOLGI A LA SUPERFICIE .
• MHC clase I + b2mcgb
• TCR específico
• CD8
• Linfocitos Tc
• Respuesta hacia:
•Virus
• Tumores
• MHC clase II
• TCR específico
• CD4
• Linfocitos Th……B
• Respuesta hacia:
• Bacterias, toxinas
• Parásitos
HLA Clase II
• Péptidos más grandes
• Ag Exógenos :
• Endocitados
• Cualquier Ag
PROCESAMIENTO EN
MOLECULA DE CLASE II
PROCESAMIENTO CON MOLECULAS DE CLASE II
ENDOSOMAS ACIDIFICADO
EL ANTIGENO ES
INTERNALIZADO A
TRAVES DE UNA
VESICULA
INTRACELULAR
LA ACIDIFICACION
DE LAS VESICULAS
ACTIVA PROTEASAS
QUE DEGRADAN EL
ANTIGENO EN
FRAGMENTOS
PEPTIDICOS
LA VESICULAS QUE
POSEEN LOS
FRAGMENTOS SE
UNEN
A LAS VESICULAS
QUE
CONTIENEN EL
CMH-II
EL PEPTIDO UNIDO
ES TRANSPORTADO
A LA SUPERFICIE
POR LAS CMH-II
PROCESAMIENTO CON MOLECULAS DE CLASE II
CADENA INVARIANTE Li
RE
CMH-II
PEPTIDO RECIEN
SINTETIZADO
CMH-II
PARCIALMENTE
PLEGADO ES
UNIDO POR LA
CADENA
INVARIANTE li
EN EL RETICULO
ENDOPLASMICO
(RE)li
Li BLOQUEA LA UNION
DEL PEPTIDO A CMH-II ,
FACILITA SU DESPLAZA-
MIENTO AL RETICULO
ENDOPLASMICO (RE)
RE
CLIP
Li ES CLIVADO EN
DOS ESTADIOS Y
LIBERADO
PARA PERMITIR QUE
CMH-II
SE UNA AL ANTIGENO
QUE ESTA
INGRESANDO
EL CMH-II CONDUCE AL
PEPTIDO ANTIGENICO
A LA SUPERFICIE DE
LA CELULA.
LAS MOLECULAS DE CLASE II ASOCIADAS A
CADENAS INVARIANTES, RETARDAN LA UNION DE
PEPTIDOS Y CMH-II A LOS ENDOSOMAS.
Li SE UNE A CMH-II RECIEN SINTETIZADO EN EL
RE, PREVINIENDO QUE SE UNA A CMH-II Y
PROTEINAS PARCIALMENTE PLEGADAS DEL
LUMEN.
DIRECCIONA LOS ANTIGENOS AL GOLGI PARA QUE
SEAN ACIDIFICADOS POR LOS ENDOSOMAS
Característica MHC clase I MHC clase II
Cadenas y unión a péptido Cadena alfa (a1 y a2) Cadenas a y b (a1 y b1)
Tipos de CPA Células nucleadas Células dendríticas, BMacrófagos, cel. epiteliales
Respuesta de linfocitos T Linfocitos Tc (CD8+) Linfocitos Th (CD4+)
Origen de péptidos Proteínas citosólicas Proteínas endosómicas
Degradación del péptido Proteosoma Enzimas endolisosomas
Ensamble con MHC Retículo endoplásmico Endolisosoma
Chaperonas b2 microglobulina,TAP, tapasina, calnexina, calrreticulina
Cadena invariante, Proteína DM
Reconocimiento de Antígenos por Células T y B
Células B Células T
1.- Ligante del Ag - mIg 1.- Formación de complejo ternario
CMH-TCR
2.- Unión directa - Ag libre 2.- TCR incapaz de unirse a Ag libre.
3.- Responde a cualquier proteín 3.- Responde a proteínas restringidas
por el CMH
4.- Reconocimiento del Epitope Ag. 4.- Reconocimiento del Epitope Ag.
a). Conformación no lineal. a). Péptido denaturalizado
fragmento lineal.
b). Expuesto en forma 3D. b). Oculto región 3D.
c). Aprox. 15 AA de contacto. c). 8 - 12 AA.
PRESENTACION Y PROCESAMIENTO
ANTIGENICO
PEPTIDOS DEL CITOSOL SE UNEN A CMH-I Y SON
RECONOCIDOS POR CELULAS T CD8+.
PEPTIDOS GENERADOS EN VESICULAS SE UNEN
A CMH-II Y SON RECONOCIDOS POR LINFOCITOS
T CD4+.
CD4+ PUEDE ACTIVAR A LAS CELULAS B QUE TIENE
QUE INTERNALIZAR UN ANTIGENO ESPECIFICO, Y
ESTIMULAR LA PRODUCCION DE ANTICUERPOS
PARA PATOGENOS EXTRACELULARES.
mIgM o BCR
CD22
Presentación de lípidos CD1bPresentación de péptidos CD1d
Interacciona con céls CD4- CD8-
CD1
TCR
TCR
Coestimulación
CD 28
CTLA-4
TCPAB7.1 (CD
80)
B7.2 (CD 70)
HLAII+Ag
CD 28
CTLA-4
TCPA
HLAII+Ag
RPTA
Th1
EFICIENTE
AUSENCIA DE IL-10
PRESENCIA DE IL-10Tolerancia
RPTA
Th1
DEFICIENTE
(ANERGIA)
BAJO
ALTO
Sindrome de Hiper IGM ligado al X
BCD 40T CD 40L Presenta
antígenos
B dependientes
Funciones de
Cooperación
Existosas
BCD 40TPresenta
antígenos
B dependientes
Funciones de
Cooperación
Ausentes
CD40L=CD154