UNIVERSIDAD CATÓLICA BOLIVIANA ‘‘SAN PABLO’’FACULTAD DE MEDICINA

CATEDRA DE FARMACOLOGÍA

antipsicoticos

Docente: Dr. Carmelo Vasquez Datzer.

Estudiantes: Freddy Banegas, Natalie Melgar, Rhanniel Villar, Valéria Vasquez, Verónica Ramirez.

23 de Marzo del 2012Santa Cruz de la Sierra - Bolivia

INTRODUCCIÓN• Los antipsicoticos son alternativas utiles en vez de

la terapia electroconvulsiva (ECT)• Depresión Profunda• Trastornos por agitación o hiperactividad intensa • Psicosis• Manias• Alzheimer

Que és la Psicosis?• Trastorno cualitativo de la personalidad, global y

por lo general grave, el enfermo psicótico no tiene conciencia de su enfermedad y/o no efectúa una crítica de ella.

CLASIFICACIÓN GENERAL Psicosis con compromiso de conciencia.

• Delirium Psicosis sin compromiso de conciencia

• Esquizofrenia• Trastornos afectivos (manía-depresión)• Trastorno delirante• Psicosis reactiva

CLASIFICACIÓN DIMENSIONAL DE LA ESQUIZOFRENIA

• Síndrome de pobreza psicomotora: Sintomas negativos primarios, pobreza en la expresión verbal, aplanamiento afectivo y disminución de la movilidad espontánea.

• Síndrome de desorganización: Trastorno formal del pensamiento, afectividad inapropiada y conducta extraña o desorganizada.

• Síndrome de distorción de la realidad: Incapacidad de evaluar y controlar el contexto de cualquier actividad mental. Delirio: Ideas falsas Alucinación: Sensaciones anormales

ESQUIZOFRENIA

• Es una enfermedad • Poligénica• Polisintomatica• Deteriorante

Es posible que un paciente diagnosticado de esquizofrenia quede asintomático para toda su vida, tras la administración de un tratamiento psicofarmacológico.

• Es posible modificar su evolución!

CLÍNICA Y NEUROBIOLOGIA DE LA ESQUIZOFRENIA

• La principal indicación de los antipsicóticos es el tratamiento de algunos síntomas de la esquizofrenia

• En la esquizofrenia hay un exceso de dopamina y los antipsicóticos actúan disminuyendo los niveles de dopamina se conoce como teoría dopaminérgica de la esquizofrenia.

• Avalada por la inducción de cuadros psicóticos a partir de sustancias como la cocaína o las anfetaminas, que aumentan las concentraciones de dopamina

TEORIA DOPAMINERGICA

La esquizofrenia se debe a una producción excesiva del neurotransmisor dopamina:

Todos los antipsicóticos bloquean los receptores dopaminérgicos

A los fármacos que actúan a través de dopamina producen comportamientos esquizofrénicos.

Niveles altos de receptores dopaminérgicos fueron encontrados en cerebros de pacientes esquizofrénicos.

SINTOMAS• POSITIVOS• Alucinaciones, Delirios, Comportamiento

Extravagante, Alteraciones del pensamiento.

• NEGATIVOS• Alogia, Asociabilidad, Indiferencia afectiva, deficit

de atención.

En el primer episodio, si se trata adecuadamente, los síntomas positivos responden favorablemente al tratamiento: pueden prevenir los suicidios y mejora

el funcionamiento social en la mayoria de los pacientes.

• Todos los NA. Interactuan con múltiples receptores incluyendo:– Dopamina– Serotonina– Norepinephrina– Acetylcholina– Histamina

RECEPTORES DE LOS NEUROLÉPTICOS ATÍPICOS (NA.)

Alteraciones neuroanatómicas y funcionales

Predisposición genética poligénica + traumatismos o infecciones en el 2do trimestre de embarazo

Alteraciones tempranas de la diferenciación neuronal o fallos en la migración celular

Alteraciones de la estructura celular (circunvolución hipocampal, dentada, corteza entorrinal ,temporal, prefrontal, cingulada)

Alteración de la comunicación entre diferentes regiones corticales con déficit de los procesos de información.

• Lesiones temporo-límbicas y prefrontrales– Producen la característica fundamental de la esquizofrenia: alteración

de las conexiones funcionales entre las cortezas prefrontal y temporo-límbica.

– Se manifiesta por una hipoactivación de la corteza frontal dorsolateral• Afecta a las tareas de memoria de trabajo y recuerdo verbal• No afecta a tareas cognitivas y motoras simples.

– Esto más la hiperreactividad del hipocampo produce déficits cognitivos y conducta psicótica.

• Anomalías citoestructurales – Producidas por alteraciones en la

migración celular anormal por alteración de diversas proteínas.

– La desorientación celular piramidal del hipocampo se relaciona con las alteraciones de la corteza entorrinal• Ambas proceden del mismo primordio

embrionario • Sus células migran y maduran al mismo

tiempo• Se producen modificaciones en ambas

estructuras.

– Las malformaciones de la corteza entorrinal pueden determinar las alteraciones de la corteza prefrontal(síntomas negativos).

Asociación entre los diferentes tipos de síntomas

• Hipoactivación de la corteza frontal.

Síntomas negativos:

• Aumento del flujo sanguíneo en la corteza prefrontal, temporal y cuerpo estriado.

Síntomas positivos:

Alteraciones del tálamo óptico.

• Desempeña un papel importante en el filtro y entrada de la información sensorial.

• Su alteración produce:– Disfunción de sus conexiones con la corteza

prefrontal.– Disfunción de sus proyecciones temporales y

parietales importante para la orientación espacial.– Se manifiesta en el individuo con un estado de

confusión, de estar perdido en el espacio, déficit de percepción : delirios, alucinaciones o abulia.

ALTERACIONES NEUROQUÍMICASLa disfunción dopaminérgica central constituye el fundamento más aceptado en la etiología de la esquizofrenia.

Por disregulación del mecanismo compensatorio

de retroalimentación mesocorticoprefrontal, se

produce:

Alteraciones en la actividad dopaminérgica

Alteraciones prefrontales

dorsolaterales inducen una hipoactividad

dopaminérgica de la vía mesocortical que produce los síntomas

negativos.

Hiperreactividad dopaminérgica

mesolímbica produce los

síntomas positivos

El estrés produce también un aumento de dopamina, responsable de muchas caídas

psicóticas.

Implicación de la serotonina• Neuronas

serotoninérgicas:– Tienen su origen en los

núcleos del rafe.– Inervan las neuronas

dopaminérgicas del cuerpo estriado y de la sustancia negra.

– Produciendo un efecto inhibidor de la liberación de dopamina.

Implicación del glutamato• En la esquizofrenia se produce una disminución de la

transmisión glutamatérgica, con aumento de sitios de unión para la glicina en el receptor NMDA de la corteza cerebral.

• El glutamato tiene importantes interacciones con la dopamina– En el cuerpo estriado y el núcleo accumbens hay liberación de

dopamina– La que es regulada por neuronas intermedias colinérgicas.– Reguladas a su vez por fibras glutamatérgicas.

• Si el glutamato disminuye cesan los efectos inhibidores de las fibras colinérgicas por lo que aumenta la liberación de dopamina.

Clasificación de los antipsicóticos

• Fenotiacinas• Derivados alifáticos : clorpromacinamlevomepromacina.• Derivados piperidínicos: tioridacina, palmitato de pipotiacina.• Derivados piperacínicos: flufenacina decanoato, perfenacina, trifluoperacina.

• Tioxantenos: zuclopentixol decanoato y acetato.• Butirofenonas: haloperidol y haloperidol decanoato.• Difenilbutilpiperidinas: pimocida• Dibenzoxacepinas: loxapina.• Dibenzotiepina: Clotiapina.• Benzamidas: sulpirida, tiaprida.

Antipsicóticos típicos

• Antagonistas 5-HT²/D2: clozapina, olanzapina, risperidona, sertindol, ziprasidona.

• Agonistas parciales: aripiprazol.• Antagonistas D2/D3 : amisulprida.

Antipsicóticos atípicos

Mecanismo de acción Lo importante era

controlar los síntomas psicóticos sin importar si

se empeoraban los síntomas cognitivos y

afectivos

Antes

Ahora

Se considera fundamental que los medicamentos antisicoticos, además de ser

eficaz sobre los síntomas positivos, no produzca ni agrave los déficits cognitivos y los síntomas

afectivos de la propia enfermedad.

Mecanismo de acción Tratamiento de la esquizofrenia se

realizaba un antagonismo de D2

Bloqueo de los receptores

dopaminergicos D4

Se produjo un interés por la serotonina bloqueando los

receptores 5 HT2/D2

ALTERACION DE LA COMUNICACIÓN CORTICAL Y

LA INTEGRACION CORTICO MESENCEFALICA

MECANISMO DE ACCION

1- Serotonina modula la liberación de Dopamina. El aumento de la dopamina en el cuerpo estriado y la hipófisis compite con el bloqueo de

D2

2-El efecto serotoninergico tiene efectos beneficiosos sobre los síntomas negativos, la ansiedad, el estado de animo y posiblemente el

déficit cognitivo.

Mecanismo de accion

• La accion de la clonazina sobre los receptores 5 HT2/D2 se considera fundamental para atipicidad. De esta manera aparecieron un nuevo grupo de medicamentos antipsicoticos: Los antagonistas serotoninergicos/dopaminergicos.

• La base cientifica radica en que las sustancias que aumentan las acciones serotoninergicos/dopaminergicos pueden producir sintomas sicoticos ademas que con la eficacia de la ritanserina se pueden evitar los problemas extrapiramidales.

Mecanismo de acción

VIA MESOLIMBICA

El antagonismo de sus receptores dopaminergicos D2 es la causa

de los efectos de los antisicoticos clásicos sobre los síntomas

positivos.

VIA NIGROESTRIADA

El antagonismo de sus receptores dopaminergicos D2 produce síntomas extra piramidales.

Requisitos fundamentales de un antipsicotico

2-No producir ni agravar los déficits cognitivos y los síntomas afectivos inherentes a la propia enfermedad.

1- Ser eficaz sobre los síntomas positivos

3- Ser eficaz contra la agresividad, la hostilidad y la ansiedad.

4-Ser eficaz sobre otras enfermedades en las que hay alteraciones cognitivas, de la impulsivilidad o afectivas, como las demencias y los trastornos bipolares.

Mecanismos intracelulares de accion

• Los nuevos antipsicoticos producen cambios moleculares a mediano/largo plazo. Esto se debe a cambios en la expresión génica.

• Ej: La clozapina y la olanzapina producen una regulacion de los receptores de GABA, esto no indica un incremento de la actividada GABA-ergica que inhibiría los efectos de la Dopamina permitiendo así que los medicamentos a bajas dosis tengan el efecto antipsicotico.

FARMACO-CINETICA

Antipsicóticos clásicos o típicos

• Absorción muy aceptable tanto vía oral ( mas impredecible)como vía parental .

• Administración intramuscular alcanza picos plasmáticos antes que por vía oral (30mnts) y su inicio de acción clínica es mas rápido (15-30mnt)

• Vía oral generalmente tarda de 1 -4 hrs en alcanzar picos plasmáticos y 4 a 7 días en alcanzar su estado de equilibrio y respuesta optima una semana o 5-6 semanas

la vio disponibilidad es mejor cuando se

administra por vía parental ya que por vía oral por que

en la oral su absorción puede ser incompleta o su metabolismo además ay

factores que pueden interferir como el

tabaco ,café ,antiácidos

ELIMINACION:Semivida oscila

entre 10 a 30 hrsAunque se pueden acumular en tejido adiposo, pulmón o

cerebro

Antipsicóticos atípicos

• Clozapina• Risperidona• Olanzapina• Quetiapina• Ziprasidona• Aripiprazol• Amisulprida• Antipsicóticos de acción

prolongada

clozapina risperidona

1. ABSORCION: rápida por vía oral

2. PICOS PLASMATICOS: máx. en 1-6 hrs ----- 95 % de prot plasmt se une

3. METABOLIZACION: hígado4. SEMIVIDA: 9-17 hrs5. DOSIS : 200-900 mg día6. INTOXICACION : mayor a

550 mg día asociado a convulsiones

1. ABSORCION: rápida por vía oral

2. PICOS PLASMATICOS: máx. en 1 hora

3. METABOLIZACION: hígado4. SEMIVIDA: 20 hrs5. DOSIS : 0,5-8mg día6. INTOXICACION : mayor a

6mg día reacciones extra piramidales en pacientes sensibles

7. PRESENTACION:tanto en inyectables y líquidos de acción prolongada

1. ABSORCION: rápida por vía oral

2. PICOS PLASMATICOS: 5hrs3. METABOLIZACION: hígado4. SEMIVIDA: 27 hrs5. DOSIS : 5-10 mg día asta 20

mg día( buena tolerancia)6. PRESENTACION:

oral ,disolucion,inyectables

OLANZAPINA QUETIAPINA1. ABSORCION: absorción oral 2. PICOS PLASMATICOS: 1 -2

horas 3. METABOLIZACION: 4. SEMIVIDA: 2-3.5 horas por

eso administrar en forma repetida

5. DOSIS : optima 400-800 mg día

6. INTOXICACION :

1. ABSORCION: vía oral2. PICOS PLASMATICOS: 6-8

hrs3. BIODISPONIBILIDAD: 100%

con alimentos y 60% sin alimentos

4. DOSIS : 80-160 mg día y pueden ser superiores

ziprasidona

1. ABSORCION: vía oral 2. PICOS PLASMATICOS: 3

horas 3. BIODISPONIBILIDAD:

87%4. DOSIS : 15-30 mg día

antes o después de comida

aripiprazol

amisulprida1. SEMIVIDA: 12 horas2. DOSIS : • 50 mg día en distimia • 400-800 mg día

esquizofrenia • en casos agudos 1200 mg

día

Antipsicóticos

de acción prolongada

Esquizofrénicos malos cumplidores de medicaciones por eso ay mucha recaída por

esa razón se buscaron los ``antipsicóticos de acción

prolongada``(depot)Se administran cada 15 a 30

días intramuscular El que aporta mayores ventajas son decanoato de zuclopentixol

Algunos DEPOT:

DEPOT• Decanoato de haloperidol• decanoato de zuclopentixol• Palmitatode pipotiacina

INTRAMUSCULARES

• clorpromacina• loxapina• zipracidona• olanzaprina

EFECTOS ADVERSOS

Antipsicoticos

• Sintomas extrapiramidales, incremento de prolactina

Clasicos:

• hipotension ortostatica, anticolinergico, incremento de peso y Diabetes

Atipicos:

Sintomatología Extrapiramidal

Relacionada con los movimientos

Frecuente en antipsicoticos clásicos

Mayor incidencia: Haloperidol y Flufenacina

Menor incidencia: Clorpromacinay Tioridacina

Factores de Riesgo: Edad, Sexo y Tiempo de Administración

Distonía Aguda

"Es un síndrome neurológico que se caracteriza por

contracciones musculares involuntarias, las cuales

causan movimientos espasmódicos o posturas

anormales".

Causado por el Bloqueo dopaminergico en ganglios

basales

Mayor incidencia: Varones jóvenes, mas aun con la

coexistencia de hipoparatiroidismo o

hipocalcemia

Acatisia

Definición: Sensación de inquietud tensión interna con

necesidad de moverse.

Ocurre con el bloque de 65-75% de receptores

D2, esto es incluso debajo de lo necesario

para producirse el efecto propio del farmaco (65-

75%).

Mal aceptado: intento suicida o agresividad

Parkinsonismo

Exacerbación de síntomas psiquiátricos, conductas violentas y riesgo suicida.

Expresado con síntomas motores, disminución de la espontaneidad en expresiones faciales, del habla y movimientos del cuerpo, ineptitud social, perdida de interés y aplanamiento afectivo.

Se confunde con síntomas negativos o depresión pospsicótica.

Definición de Enfermedad de Parkinson: Es una enfermedad neurológica que se asocia a rigidez muscular, dificultades para andar, temblor y alteraciones en la coordinación de movimientos.

Parkinsonismo (Continuación)

Mayor Incidencia: Mujeres mayores

Disminuye la concentración de calcio

ROMPE EQUILIBRIO CON: Glutamato, GABA, 5-HT, NA, Adrenalina, Histamina, CCK, Somatostatina, Oxitocina, Sustancia P, Dinorfina

Incremento de actividad colinérgica.

Ocurre cuando el bloqueo de receptores D2 en el cuerpo estriado supera el 75-80%.

Discinesia Tardia

Definición: Sindrome caracterizado por movimientos involuntarios por lo general bucolinguofaciales, que aparecen en pacientes que han tomado neurolepticos de forma cronica.

Tratamiento previo de al menos 3 meses y persistencia mínima de movimientos de 4 semanas.

Gravedad depende de intensidad de sintomas•Desde Alteraciones ligeras de los movimientos y tics orales.•Hasta problemas respiratorios graves y suicidio.

Factores de Riesgo: consumo de antipsicoticos, antiparkinsonianos y diabetes mellitus.

Síndrome Neuroléptico Maligno

Por bloque excesivo de dopaminergicos del cuerpo estriado, hipotálamo y medula espinal

Altera termogénesis dependiente de contraccion muscular, disipacion del calor y control vegetativo.

Alteración en funcion mitocondrial del endotelio vascular, anomalias en barrera hematoencefalica.

Causantes: Administracion de Clozapina en dosis elevadas (jóvenes) o con litio, flufenacina, haloperidol y otros antipsicóticos atipicos.

Hiperprolactinemia

Importantes consecuencias a largo plazo.

Ginecomastia, galactorrea, implicaciones en funcion

mentrual y sexual; los huesos, sist. Cardiovascular

y comportamiento.

Nuevos antipsicoticos causantes: risperidona

(parecido al haloperidol)

Amisulprida aumenta niveles mas que

haloperidol

Olanzapina: efectos moderados

Clozapina y Quetiapina: no producen

Consecuencias de Hiperprolactinemia

Función Menstrual

Anovulación

Amenorrea

Menstruacion Irregular e

Impredecible

Funcion Sexual

Disminución de la Libido

Disminución del orgasmo o anorgasmia

Impotencia

Mamas

Ginecomastia

Galactorrea

Huesos:

Disminucion de la densidad ósea por

deficiencia estrogenica

Sistema Cardiovascular

Aterosclerosis

Comportamiento

Hostilidad y ansiedad por

acción directa y secundaria a

hipoganadismo

Bloqueo Alpha-Adrenergico

Hipotension ortostatica, arritmias (repolarizacion), aumento de QT

ondas T invertidas, bifidas, aplanadas, ondas U, aumento de

PR y depresion de ST.

Trastornos de Erección (impotencia), acinesia (apatía por

psicolepsia)

• Fenotiacinas alifaticas: Clorpromacina y Levomepromacina• Piperdinicas: Tioridacina (retirada), palmitato de

pipotiacinaCausantes

Convulsiones

• Clozapina: disminuye el umbral compulsivo, solo 1,5 % de pacientes con dosis hasta 600 mg/dia convulsionaron

Efectos Hematologicos

• Efectos (agranulocitos) limitante para la clozapina (predisposicion genetica)

Diabetes II

• Asociado a la administración de los nuevos antipsicóticos (clozapina, olanzapina).

• 3 veces mas prevalencia en esquizofrenicos.

• Menos relacionado es la Risperidona.

Efectos Metabólicos

Aumento de peso asociado a todos los antipsicoticos.

Clozapina: se sugirio que mejoria esta relacionado con el

aumento de peso

Olanzapina y Clozapina producen mayor aumento de peso que la

quetiapina y la risperidona.

Otras alternativas: Acción antihistaminica,

antiserotoninergica, inducción de secreción de leptina.

Muchas GraciasDocente: Dr. Carmelo Vasquez Datzer.

Estudiantes: Freddy Banegas, Natalie Melgar, Rhanniel Villar, Valéria Vasquez, Verónica Ramirez.

23 de Marzo del 2012Santa Cruz de la Sierra - Bolivia