PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGIA

CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA – FACULTAD DE MEDICINA – U.N.N.E.

2008

Principios de Endocrinología

Hormonas - Receptores

h t t p : / / m e d . u n n e . e d u . a r / c a t e d r a s / b i o q u i m i c a /

Brandan, Nora

Profesora Titular. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Llanos, Cristina

Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Miño, Claudia

Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ragazzoli, Maximiliano A.

Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ruiz Díaz, Daniel A. N.

Ayudante Alumno por Concurso. Cátedra de Bioquímica. Facultad de Medicina. UNNE.

PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA CÁTEDRA DE BIOQUÍMICA

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INTRODUCCIÓN A LA ENDOCRINOLOGÍA .............................................................................................. 1

HORMONAS ............................................................................................................................................ 2

NATURALEZA QUIMICA ................................................................................................................... 2 PROPIEDADES GENERALES .............................................................................................................. 3 TIPOS DE ACCIONES PROMOVIDAS POR HORMONAS .................................................................... 3 SECRECIÓN HORMONAL .................................................................................................................. 4 CIRCULACIÓN Y TRANSPORTE HORMONAL .................................................................................... 5 REGULACION DE LA SECRECIÓN HORMONAL ................................................................................. 5

RECEPTORES ........................................................................................................................................... 6

CLASIFICACIÓN ................................................................................................................................ 7 Receptores Nucleares (RN) ......................................................................................................... 7 Receptores de Membrana ........................................................................................................ 12

RECEPTOR DE TIROSINA QUINASA ......................................................................................... 14 RECEPTOR SERINA QUINASA ................................................................................................. 15 RECEPTOR GUANILATO CICLASA ............................................................................................ 16 RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G (GPCR) ................................................................. 17 RECEPTORES DE CITOQUINAS (receptores asociados a TQ extrínseca) ................................ 19

SISTEMAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES CORRIENTE ABAJO ...................................................... 20

Sistema Ras-quinasa y MAP-quinasa ....................................................................................... 20 Sistema de la Proteína-Quinasa A ............................................................................................ 21 Sistema de la Proteína-Quinasa C............................................................................................. 22 Sistema de la Proteína-Quinasa G. ........................................................................................... 23

COMUNICACIÓN CRUZADA (CROSS-TALK) ....................................................................................... 24

BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................................................................... 24

INTRODUCCIÓN A LA ENDOCRINOLOGÍA La especialidad de la endocrinología abarca el estudio de las glándulas y de las hormonas que éstas

producen, en sus diferentes aspectos fisiológicos y patológicos. El término “endócrino” fue acuñado

por Starling para marcar el contraste entre las hormonas de secreción interna (endócrinas) y las de

secreción externa (exócrinas) o secretadas hacia una luz como por ejemplo las del aparato digestivo.

Su nombre proviene del griego, y significa “ciencia de las secreciones internas”.

El sistema endócrino (SE) comprende el conjunto de órganos y tejidos que forman hormonas. El

sistema endócrino y nervioso regulan casi todas las actividades metabólicas y homeostáticas del

organismo, determinan el ritmo del crecimiento y desarrollo, influyen sobre muchas formas de

conducta y controlan la reproducción. Un tercer sistema que media la comunicación intercelular es el

sistema inmunológico, éste se halla sujeto a una modulación nerviosa y hormonal, y las citoquinas

producidas por los linfocitos pueden modificar la función endócrina.

Glándula endócrina es todo órgano o tejido con cierta individualidad anatómica que secreta una o

varias hormonas. El término hormona proviene también del griego y significa "poner en movimiento"

y describe las acciones dinámicas de estas sustancias circulantes que despiertan respuestas celulares

y regulan los procesos fisiológicos a través de mecanismos de retroalimentación o “feedback”.


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No existe relación anatómica entre las diversas glándulas endócrinas, pero entre algunas existen

ciertas relaciones hormonales de interdependencia, control o servomecanismos, por lo que

hablamos de “ejes endocrinos”, por ej.: eje sistema nervioso central (SNC)-hipotálamo-hipófisis-

gónada. La histología de las glándulas endócrinas es muy diversa pero, por lo general, poseen

características parecidas.

HORMONAS Las hormonas son auténticos “mensajeros químicos”, y se considera a cualquier sustancia

de un organismo que actúe como una señal capaz de producir un cambio a nivel celular.

Las “hormonas endócrinas” se originan en una glándula y realizan un trayecto considerable

a través de la sangre para alcanzar la célula blanco (target cell).

Las hormonas funcionan como un sistema mayor de comunicación entre diferentes órganos

y tejidos (comunicación intercelular), permitiendo a las células, responder en forma

coordinada a los cambios en los ambientes interno y externo. En las últimas décadas, la

consideración de hormona como mensajero químico de acción distante ha sobrepasado su

concepto clásico, surgiendo las siguientes definiciones:

• Endocrinia: proceso por el cual una hormona es liberada desde un órgano endócrino,

vertida a la circulación y alcanza luego la célula blanco, a distancia de su origen.

• Paracrinia: proceso por el cual la hormona, luego de ser liberada, ejerce su acción en

células o tejidos vecinos.

• Autocrinia: proceso por el cual la hormona, post-liberación actúa como ligando de receptores a nivel de la misma célula que le dio origen.

• Neuroendocrinia: Síntesis hormonal a nivel neuronal con posterior acción a distancia

vía sanguínea.

• Neurocrinia: síntesis hormonal a nivel neuronal con posterior acción parácrina.

• Neurotransmisión: Señalización intercelular a nivel neuronal.

• Ferocrinia: síntesis hormonal con posterior liberación al medio ambiente y efecto

sobre organismos ajenos.

Dado que los factores parácrinos y las hormonas pueden compartir la maquinaria de

señalización, no debe sorprender que las hormonas puedan, en algunos escenarios, actuar

como factores parácrinos.

NATURALEZA QUIMICA De acuerdo a ésto pueden clasificarse las hormonas en 5 categorías:

1. Estereoides: derivan del colesterol. A este grupo pertenecen los glucocorticoides, aldosterona y andrógenos de la corteza suprarrenal, estrógeno y progesterona del ovario, testosterona del testículo, y 1,25-dihidroxi-D3. (metabolito activo de la vitamina D3). Debido a su carácter poco polar, estas hormonas atraviesan con facilidad (difusión simple) las membranas celulares.

2. Derivados de aminoácidos: adrenalina o epinefrina y noradrenalina o norepinefrina (catecolaminas) de la médula suprarrenal, tiroxina y triiodotironina de tiroides son derivados de tirosina y la melatonina de la glándula pineal es producida a partir de triptófano. No penetran en las células blanco.


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3. Derivados de ácidos grasos: prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, llamados genéricamente eicosanoides, se originan de ácidos grasos poliinsaturados. El ácido araquidónico es el precursor más importante. Sus acciones primarias son de tipo autócrino o parácrino.

4. Péptidos: en esta categoría se incluyen los factores reguladores y las hormonas antidiurética y oxitocina del hipotálamo, adrenocorticotrofina y hormona melanocito estimulante, glucagón del páncreas, gastrina, secretina, pancreozimina y otras hormonas del tracto gastrointestinal y calcitonina de la glándula tiroides.

5. Proteínas: hormonas paratiroidea, insulina, prolactina, foliculoestimulante, luteinizante, hormona de crecimiento y tirotrófica de adenohipófisis son de naturaleza proteica. Todas estas poseen un peso molecular igual o superior a 6000 Daltons o un número de residuos aminoacídicos igual o superior a 50 aminoácidos.

PROPIEDADES GENERALES Actividad: actúan en concentraciones muy pequeñas dado que una ínfima cantidad es

capaz de generar respuestas notablemente intensas. Los niveles de hormonas circulantes en

sangre suelen ser muy bajos.

Vida media: es el tiempo en que la concentración de la hormona desciende a la mitad.

Debido a su actividad biológica las hormonas deben ser degradadas y convertidas en

productos inactivos, pues su acumulación en el organismo tiene efectos perniciosos. El

tiempo promedio de duración de las hormonas en sangre varía de una a otra y puede oscilar

desde segundos hasta días. Será más corta cuanto más rápidamente sea metabolizada y

más prolongada si su metabolismo es lento.

Velocidad y ritmo de secreción: la secreción hormonal se produce de forma pulsátil, con

períodos de secreción (pulsos) y otros de reposo. Frecuentemente responden a estímulos del

ambiente y del medio interno. Por ejemplo la secreción de insulina es promovida por el

incremento de la glucosa en sangre.

Especificidad: una de las propiedades más notables de las hormonas es su gran

especificidad de acción. Una hormona determinada solo actúa sobre las células que

constituyen su blanco, objetivo o diana. La hormona es vertida a la circulación general y

alcanza a todos los tejidos, sin embargo, su acción se ejerce únicamente a nivel de un

número limitado de células en las cuales provoca un tipo definido de respuesta. Esta

propiedad indica la existencia de un mecanismo por el cual la hormona reconoce a sus

células efectoras y las distingue de las demás.

TIPOS DE ACCIONES PROMOVIDAS POR HORMONAS La función hormonal se desarrolla en 4 ámbitos generales: reproducción; crecimiento y

desarrollo; mantenimiento del medio interno; y producción, utilización y almacenamiento de

energía.

Los efectos de las hormonas son complejos. Una sola hormona puede tener efectos distintos

en diferentes tejidos, e inclusive en un mismo tejido en momentos distintos de la vida, y del

mismo modo, ciertos procesos biológicos son regidos por una única hormona, mientras que

otros requieren interacciones complejas entre varias de ellas. Por ejemplo la testosterona

promueve la formación de eritropoyetina y ésta a su vez estimula la eritropoyesis y origina

las diferencias que existen en los niveles de hemoglobina entre los hombres y las mujeres.

Los distintos procesos metabólicos que se hallan bajo regulación endócrina son influidos

por más de una hormona, un ejemplo clásico es el mantenimiento de los niveles de glucosa

dentro de determinados límites

del sistema nervioso central, pero lo bastante bajo

Esta regulación (control) no se podría cumplir con exactitud por influencia de una sola

hormona por potente que fuera

Por lo tanto, podemos decir que la presencia de estos complejos mecanismos de control

tiene 2 implicancias fundamentales: primero, permite un extraordinario grado de regulación

fina, como en el caso de la glucosa sanguínea, que puede mantene

normales en condiciones nutricionales variadas; segundo, pueden proveer un amplio

margen de seguridad, en la medida en que otros mecanismos alternativos entren en acción

cuando la hormona de la serie es deficitaria (sistema de autopro

Las acciones hormonales se pueden agrupar en 3 categorías relacionadas y

excluyentes entre sí y se asocian con:

� Mecanismo de trasporte en membranas celularesflujo de metabolitos o iones a través de membtrasporte o canales iónicos.

� Modificación de la actividad enzimáticaenzimas regulatorias cuya actividad es aumentada o disminuida por modificación covalente.

� Modificación sobre lasíntesis de enzimas y otras proteínas, actúan predominantemente a nivel del ADN nuclear, regulando el proceso de transcripción génica. Esta acción requiere más tiempo para manifestarse que la anterior y ti

SECRECIÓN HORMONAL La secreción hormonal no tiene lugar de forma

continua y uniforme, sino

períodos de secreción (pulsos) y otros de

reposo. En los pulsos se distingue un pico, un

nadir, una amplitud y una frecuen

Las características de los pulsos pueden variar

a lo largo del día o en diversas circunstancias

fisiológicas o patológicas. Cuando la secreción

varía ostensiblemente a lo largo del día se

habla de ritmo circadiano, que puede presentar

su punto máximo en uno u otro momento del

día (Fig. 2). Cuando el período es mayor a 28 horas, se habla de ritmo

PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGÍA CÁTEDRA DE

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dentro de determinados límites: lo suficientemente altos como para prevenir la disfunción

del sistema nervioso central, pero lo bastante bajos como para evitar los efectos nocivos.

no se podría cumplir con exactitud por influencia de una sola

te que fuera.



fina, como en el caso de la glucosa sanguínea, que puede mantenerse dentro de límites



cuando la hormona de la serie es deficitaria (sistema de autoprotección).

Las acciones hormonales se pueden agrupar en 3 categorías relacionadas y

y se asocian con:

Mecanismo de trasporte en membranas celulares: algunas hormonas modifican el flujo de metabolitos o iones a través de membranas por su acción sobre sistemas de trasporte o canales iónicos. Modificación de la actividad enzimática: se ejerce principalmente a nivel de enzimas regulatorias cuya actividad es aumentada o disminuida por modificación

Modificación sobre la síntesis de proteínas: muchas hormonas modulan la síntesis de enzimas y otras proteínas, actúan predominantemente a nivel del ADN nuclear, regulando el proceso de transcripción génica. Esta acción requiere más tiempo para manifestarse que la anterior y tiene efectos más sostenidos.

La secreción hormonal no tiene lugar de forma

continua y uniforme, sino pulsátil, con

períodos de secreción (pulsos) y otros de

reposo. En los pulsos se distingue un pico, un

, una amplitud y una frecuencia (Fig. 1).

Las características de los pulsos pueden variar

a lo largo del día o en diversas circunstancias

fisiológicas o patológicas. Cuando la secreción

varía ostensiblemente a lo largo del día se

, que puede presentar

punto máximo en uno u otro momento del

. Cuando el período es mayor a 28 horas, se habla de ritmo infradiano

los ciclos ocurren varias veces en un día, con

períodos menores a 19 horas se habla de ritmo

ultradiano.

Conocer que las hormonas tienen distintos

ritmos de secreción es importante para realizar

una correcta determinación hormonal dado que

estos ritmos determinarán el momento

ÁTEDRA DE BIOQUÍMICA



: lo suficientemente altos como para prevenir la disfunción

como para evitar los efectos nocivos.

no se podría cumplir con exactitud por influencia de una sola



rse dentro de límites



Las acciones hormonales se pueden agrupar en 3 categorías relacionadas y que no son

: algunas hormonas modifican el ranas por su acción sobre sistemas de

: se ejerce principalmente a nivel de enzimas regulatorias cuya actividad es aumentada o disminuida por modificación

: muchas hormonas modulan la síntesis de enzimas y otras proteínas, actúan predominantemente a nivel del ADN nuclear, regulando el proceso de transcripción génica. Esta acción requiere más

ene efectos más sostenidos.

infradiano y cuando

los ciclos ocurren varias veces en un día, con

períodos menores a 19 horas se habla de ritmo

nas tienen distintos

ritmos de secreción es importante para realizar

una correcta determinación hormonal dado que

estos ritmos determinarán el momento

adecuado para la toma de muestra. No obstante, debemos aclarar que algunas hormonas

cuyos ritmos son pulsátiles, muchas veces es necesario hacer pruebas de estimulación o

inhibición dado que una determinación aislada no aporta ningún dato clínico de valor.

CIRCULACIÓN Y TRANSPORTE HORMONALPor lo general, las hormonas peptídicas pueden circular libremente po

débilmente unidas a la albúmina, mientras que las hormonas esteroideas, por ser

hidrofóbicas, necesitan proteínas transportadoras que facilitan su circulación en el medio

acuoso que es el plasma sanguíneo. Algunas hormonas peptídicas utilizan

proteínas transportadoras, así la GH (grow hormone) se une a la GH

protein). El transporte también impide su pronta metabolización o su rápida filtración renal

aumentando así su vida media plasmática

Generalmente una pequeña fracción de la hormona circula en

auténtica hormona funcionalmente activa

REGULACION DE LA SECRECIÓN HORMONALRegulación por el SNC-SE

fundamentalmente del SNC. Es

hipotálamo, pero también mediante el aporte sanguíneo a las glándulas endócrinas

mediante la regulación nerviosa de la presión arterial.

través de la inervación directa de diversas glándulas endócrinas, ya que las terminaciones

nerviosas liberan neurotransmisores que influyen modulando las mismas; estimulando o

inhibiendo a las secreciones endócrinas.

Regulación por hormonas tróficas

crecimiento y función de las glándulas endócrinas periféricas relacionadas, estas hormonas

tróficas son controladas a su vez por las propias hormonas cuya secreción regulan

Este mecanismo es conocido como “sistemas de servomecanismo”, “retrocontrol”,

“retroalimentación” o “Feed Back”; y puede clasificarse en:

� Directo: entre glándula periférica (ej. glándula tiroides) e hipófisis.� Indirecto o largo: con la glándula periférica y el hipotálamo.� Corto: entre hormonas

hipofisiarias e hipotalámicas � Ultracorto: entre hormonas

hipotalámicas y el propio hipotálamo

� Hipotálamo-SNC.

Habitualmente, los servomecanismos

suelen ser negativos. Cuando una

hormona periférica aumenta, induce la

disminución de la hormona

hipotalámica, y ésta de la hipofisiaria,

provocando una menor producción de

la hormona periférica regulando el

sistema. Lo contrario ocurre si ésta

disminuye. En ocasiones, el

servomecanismo es positivo, como

cuando el estradiol aumenta al final del


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átiles, muchas veces es necesario hacer pruebas de estimulación o


CIRCULACIÓN Y TRANSPORTE HORMONAL Por lo general, las hormonas peptídicas pueden circular libremente po



acuoso que es el plasma sanguíneo. Algunas hormonas peptídicas utilizan

proteínas transportadoras, así la GH (grow hormone) se une a la GH


aumentando así su vida media plasmática (t1/2).

Generalmente una pequeña fracción de la hormona circula en forma libre

funcionalmente activa.

REGULACION DE LA SECRECIÓN HORMONAL SE: una multitud de factores influyen en el SE a través

Estas relaciones se establecen principalmente entre el SNC y el


mediante la regulación nerviosa de la presión arterial. Otra forma de regulación se realiza a

s de la inervación directa de diversas glándulas endócrinas, ya que las terminaciones


inhibiendo a las secreciones endócrinas.

Regulación por hormonas tróficas: Las hormonas tróficas son aquellas que controlan el


tróficas son controladas a su vez por las propias hormonas cuya secreción regulan

nocido como “sistemas de servomecanismo”, “retrocontrol”,

ack”; y puede clasificarse en:

Directo: entre glándula periférica (ej. glándula tiroides) e hipófisis. Indirecto o largo: con la glándula periférica y el hipotálamo.

rto: entre hormonas hipofisiarias e hipotalámicas Ultracorto: entre hormonas hipotalámicas y el propio

Habitualmente, los servomecanismos

suelen ser negativos. Cuando una

umenta, induce la

disminución de la hormona

hipotalámica, y ésta de la hipofisiaria,

provocando una menor producción de

la hormona periférica regulando el

Lo contrario ocurre si ésta

En ocasiones, el

servomecanismo es positivo, como

ndo el estradiol aumenta al final del Figura 3. Mecanismo de Feed Bac



átiles, muchas veces es necesario hacer pruebas de estimulación o


Por lo general, las hormonas peptídicas pueden circular libremente por el plasma o



acuoso que es el plasma sanguíneo. Algunas hormonas peptídicas utilizan también

proteínas transportadoras, así la GH (grow hormone) se une a la GH-BP (GH-binding


forma libre, siendo ésta la

: una multitud de factores influyen en el SE a través

as relaciones se establecen principalmente entre el SNC y el


forma de regulación se realiza a

s de la inervación directa de diversas glándulas endócrinas, ya que las terminaciones


Las hormonas tróficas son aquellas que controlan el


tróficas son controladas a su vez por las propias hormonas cuya secreción regulan (Fig. 3). nocido como “sistemas de servomecanismo”, “retrocontrol”,

Mecanismo de Feed Back


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período folicular e induce un estímulo de la secreción de la LH que provocará la ovulación.

Así sucede con los diferentes sistemas hipotálamo-hipofisario-glándula periférica.

Regulación por metabolitos: Existen hormonas cuya regulación principal tiene lugar por

vías diferentes a los servomecanismos mencionados. Así sucede con las hormonas que

intervienen en el metabolismo del Ca2+: parathormona (PTH), calcitonina y vitamina D.

También ocurre con la insulina y glucagón respecto a la glucemia.

Para que la respuesta endócrina sea efectiva es necesario adecuar el proceso de síntesis

proteica a las necesidades del organismo. Este acoplamiento dependerá, entre otras cosas,

de la cantidad de hormona almacenada por la célula, y de la intensidad y frecuencia de la

demanda. Por ejemplo, la regulación de la síntesis de la proinsulina tiene lugar

fundamentalmente a nivel de la traducción del ARNm de insulina, que en unos minutos se

incrementa cinco o diez veces, cuando aumentan los niveles de glucosa en sangre.

Sin embargo, la liberación de PTH permanece prácticamente constante a lo largo del tiempo,

reflejando la necesidad del organismo de mantener constantes los niveles de Ca2+, dentro de

un intervalo muy estrecho.

Existen mecanismos de regulación en cada uno de los pasos que participan en la

transmisión de la información genética.

El objetivo de la regulación es que las hormonas disponibles en cada momento sean las

adecuadas a cada estímulo a los que se enfrenta el organismo. La regulación fisiológica de la

expresión de los genes que codifican las hormonas está mediada por dos grandes grupos de

macromoléculas: las proteínas susceptibles de fosforilación y los receptores de hormonas

esteroides, que son los intermediarios de las hormonas peptídicas y de las hormonas

esteroides, respectivamente.

RECEPTORES Son macromoléculas o asociaciones macromoleculares, responsables del reconocimiento de

la hormona, ya que proveen el sitio de fijación para la misma, de manera selectiva en virtud

de una estrecha adaptación conformacional o complementariedad estructural. La

especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar sus células efectoras es

posible gracias a la presencia de receptores.

No solo es necesario que la hormona sea reconocida sino que la combinación de la hormona

con el receptor tiene que iniciar una serie de acontecimientos bioquímicos (transducción de

señal) que conduzcan a una acción biológica.

La hormona (H) y su receptor (R) forman un complejo (H-R), que presenta las siguientes

características:

1. Adaptación inducida: la fijación de la hormona al receptor implica una adaptación estructural recíproca de ambas moléculas, similar a lo que sucede a la unión sustrato enzima.


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2. Saturabilidad: el número de receptores existentes en una célula es limitado; si se representa en un sistema de coordenadas la cantidad de hormona fijada a receptores en una porción determinada de tejido en función de la concentración de hormona, se obtiene una curva hiperbólica.

3. Reversibilidad. La unión hormona-receptor es reversible.

4. Afinidad. Es la capacidad de fijación de un ligando al receptor, que es determinada

por las propiedades moleculares del receptor.

Los tejidos diana o blanco son aquellos que contienen los receptores específicos y resultan

afectados por una hormona. El carácter y naturaleza de la respuesta dependen de la

especialización funcional de la célula blanco. A veces una misma hormona desencadena

respuestas diferentes en células distintas. Por ejemplo, la adrenalina produce activación de

la glucogenólisis en músculo esquelético y estimula la lipólisis en adipocitos.

Se denominan agonistas a los compuestos de estructura semejante a la del agente

fisiológico (hormona, neurotransmisor) con capacidad para unirse al receptor y provocar

una respuesta. Esta puede ser de igual, mayor, o menor intensidad que la inducida por el

agente natural. Los antagonistas se fijan al receptor, pero no producen respuesta,

comportándose como inhibidores competitivos.

No es necesario que la totalidad de los receptores de la célula esté unida a hormona para

obtener una respuesta máxima. Comúnmente esto ocurre cuando alrededor del 20% de los

receptores está ocupado por hormona. El resto corresponde a los llamados “receptores de

reserva”.

La membrana no es un dispositivo rígido sino que dotado de un alto grado de fluidez,

gracias a la cual las proteínas asociadas a la membrana tienen libertad para desplazarse en

todas direcciones, por ello se habla de “receptores móviles”. El número de receptores de un

tipo determinado en la superficie de una célula puede variar entre 10.000 y 20.000. La

cantidad de receptores intracelulares es generalmente mucho menor.

CLASIFICACIÓN Algunos receptores están localizados dentro de la célula y éstos funcionan como factores de

transcripción (por ejemplo receptores para hormonas esteroides), actuando a nivel nuclear

regulando la expresión génica. Otros receptores están localizados sobre la superficie celular

y funcionan primariamente para transportar los ligandos dentro de la célula por un proceso

llamado endocitosis mediada por receptor, que también actúan a nivel nuclear regulando la

expresión génica. También en la superficie celular se localizan receptores que desencadenan

caminos de señalización intracelular (transducción de señal) mediante la formación de

segundos mensajeros.

Receptores Nucleares (RN) Son receptores intracelulares que funcionan en el núcleo de la célula blanco para regular la

expresión génica (independientemente de su ubicación original que puede ser nuclear,

citoplasmática o incluso mitocondrial, como es el caso de un subtipo de receptores de

hormonas tiroideas).


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CARACTERISTICAS GENERALES

Todos los ligandos de receptores nucleares son pequeños, lipofílicos siendo posible su

entrada a la célula a través de un mecanismo pasivo, pero en algunos casos se necesita una

proteína transportadora de membrana, como sucede en el transporte de hormonas tiroideas

al interior de la célula.

SUBCLASE DE LIGANDOS DE RN

Hormonas clásicas: las clásicas hormonas que utilizan receptores nucleares son las

hormonas tiroideas y esteroideas. Estas últimas incluyen al cortisol, aldosterona,

estradiol, progesterona, y testosterona.

Vitaminas: las vitaminas A y D (liposolubles) son importantes moléculas de

señalización que funcionan como ligandos de receptores nucleares.

La vitamina A es activada a ácido trans-retinoico, que tiene alta afinidad por los

Receptores del Acido Retinoico (RARs). Este ligando es convertido a su isómero 9-cis,

el cual es ligando para otro receptor nuclear llamado “Receptor Retinoide X (RXR).

Estos retinoides son esenciales para el desarrollo de múltiples órganos y tejidos.

Metabolitos intermedios y productos: ciertos ácidos grasos poliinsaturados sirven

de ligando, activando a receptores denominados Receptores Activados para la

Proliferación de los Peroxisomas (PPAR). Es posible que estos receptores funcionen

como integradores de la concentración de un cierto número de ácidos grasos. En la

biosíntesis del colesterol los intermediarios oxiesteroles son ligandos de otro receptor

nuclear denominado Receptor Hepático X (LXR). La falta del mismo trae aparejado la

incapacidad para metabolizar el colesterol.

Receptores huérfanos: las hormonas y vitaminas recién descriptas aportan a la

función de sólo una fracción del total de receptores nucleares. El resto han sido

designados como “receptores huérfanos”, porque sus ligandos no son conocidos.

Está claro que muchos de estos receptores se requieren para la vida y el desarrollo

de órganos específicos, desde el núcleo cerebral hasta las glándulas endócrinas. Es

probable que en un futuro se descubran funciones adicionales como receptores para

ligandos fisiológicos, farmacológicos y ambientales.

ESTRUCTURA

Los receptores nucleares son proteínas, en algunos casos hay múltiples genes que codifican

para múltiples receptores. Además hay múltiples receptores para una misma hormona que

pueden derivar de un solo gen, ya sea por utilización de un promotor alternativo o por

“splicing” (corte y empalme) alternativo.

Finalmente, algunos receptores pueden mediar la señal de más de una hormona, por

ejemplo, el receptor de mineralocorticoides (aldosterona) tiene igual afinidad por el cortisol y

probablemente funciona como receptor de glucocorticoides en algunos tejidos, como el

cerebro.

Los receptores nucleares, que poseen una serie común de dominios funcionales

denominados de la A a la F

comparar los receptores pero no muestra el rol de los plegamientos proteicos y de la

estructura terciaria que median la función de varios receptores.

Dominio A/B: posee una función activadora independiente del ligando, lo que le confiere

una cierta autonomía, esta región se denomina también AF

Dominio C: es el dominio de unión al ADN, contiene una estructura denominada dedos

de zinc, consiste en una cadena polipeptídica que contiene cuatro

átomo de zinc y contiene la información necesaria para el reconocimiento de las

secuencias específicas en el ADN

uno es determinante de la espe

funcionalidad. También aquí se encuentra un subdominio denominado “caja P” que se

une a secuencias hexaméricas de nucleótidos del ADN llamados “half

de los factores determinantes de la especificidad de la unión. Por último,

contiene parte de la señal de localización nuclear (NLS

Dominio D: representa la región bisagra. Contiene además el resto de la NLS.

Dominio E: representa el dominio de unión al ligando (LBD

como la función activadora de la transcripción dependiente de ligando AF

function-2), y una función represora.

Dominio F: es un centro de interacción con proteínas coactivadoras.

El transporte

del RN al

núcleo depende

de la NLS

situada entre

los dominios C

y D. La mayoría

de los RN

residen siempre

en el núcleo en

presencia o en

ausencia del

ligando. Un

caso diferente

es el receptor de glucocorticoide

conjunto de chaperonas formando un complejo en el citosol

MECANISMO DE SEÑALIZACION

Los receptores nucleares son proteínas multifuncionales que transducen las señales de sus

respectivos ligandos. Todos estos receptores actúan facilitando o dificultando la

de los genes, algunos residen fundamentalmente en el citoplasma, mientras que otros están

siempre en el núcleo. Se hallan formando complejos con proteínas de shock térmico (

shock protein; Hsp90, Hsp70, del tipo de las chaperonas) que los

inactivo.


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denominados de la A a la F (Fig. 4). Esta representación lineal es útil para describir y

rar los receptores pero no muestra el rol de los plegamientos proteicos y de la

estructura terciaria que median la función de varios receptores.

: posee una función activadora independiente del ligando, lo que le confiere

sta región se denomina también AF-1 (activation function

: es el dominio de unión al ADN, contiene una estructura denominada dedos

de zinc, consiste en una cadena polipeptídica que contiene cuatro cisteínas unidas a un


secuencias específicas en el ADN. Los receptores nucleares poseen dos dedos de zinc

de la especificidad de unión, y el otro es determ


une a secuencias hexaméricas de nucleótidos del ADN llamados “half

de los factores determinantes de la especificidad de la unión. Por último,

contiene parte de la señal de localización nuclear (NLS; nuclear localization signal

representa la región bisagra. Contiene además el resto de la NLS.

representa el dominio de unión al ligando (LBD; ligand binding

como la función activadora de la transcripción dependiente de ligando AF

2), y una función represora.

es un centro de interacción con proteínas coactivadoras.

es el receptor de glucocorticoides (GR) que en ausencia de la hormona se asocia a un

ormando un complejo en el citosol.

SEÑALIZACION DE LOS RN


respectivos ligandos. Todos estos receptores actúan facilitando o dificultando la


siempre en el núcleo. Se hallan formando complejos con proteínas de shock térmico (

Hsp90, Hsp70, del tipo de las chaperonas) que los mantienen en estado

Figura 4.Estructura receptores nucleares



. Esta representación lineal es útil para describir y

rar los receptores pero no muestra el rol de los plegamientos proteicos y de la

: posee una función activadora independiente del ligando, lo que le confiere

1 (activation function-1).

: es el dominio de unión al ADN, contiene una estructura denominada dedos

cisteínas unidas a un


os receptores nucleares poseen dos dedos de zinc,

es determinante de la


une a secuencias hexaméricas de nucleótidos del ADN llamados “half-sites”, que es otro

de los factores determinantes de la especificidad de la unión. Por último, este dominio

nuclear localization signal).

representa la región bisagra. Contiene además el resto de la NLS.

ligand binding domain), así

como la función activadora de la transcripción dependiente de ligando AF-2 (activation

(GR) que en ausencia de la hormona se asocia a un


respectivos ligandos. Todos estos receptores actúan facilitando o dificultando la trascripción


siempre en el núcleo. Se hallan formando complejos con proteínas de shock térmico (heat

mantienen en estado

Figura 4. Estructura receptores nucleares

Primero y principal, el ligando y el

receptor nuclear deben alcanzar el

núcleo. El receptor debe unirse a su

ligando con alta afinidad. Debido a que

la función mayor del receptor es regular

selectivamente la transcripción génica,

debe reconocer y ligar a los elementos

del promotor en genes diana apropiados.

Un mecanismo discriminatorio es la

dimerización del receptor con una

segunda copia de sí mismo o con otro

receptor nuclear (homo o

heterodimerización respectivamente). El

receptor unido al ADN debe traba

también en el contexto de la cromatina

para señalizar la maquinaria basal de

transcripción para incrementar o

disminuir la transcripción del gen diana.

Secuencia del mecanismo de acción

� Ingreso de la hormona al interior celular.� Unión de la hormona a su receptor específico (en citosol o núcleo), con

desplazamiento de las H� Cambio conformacional del receptor con formación de dímeros (homo o

heterodímeros). � Traslocación del complejo H� Unión del complejo H-

de Respuesta a Hormona” (

corrientes arriba del promotor del gen blanco. � Interacción del complejo H� Esta unión influye sobre el complejo de iniciación para ubicar correctamente a la

ARN Polimerasa II. � Iniciación o represión

REGULACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN DE GENES

1) El reclutamiento de enzimas que modifican la estructura de la cromatina: las más importantes son las Transferase), ya que la acetilación de las histonas “abre y desenreda” la estructur

cromatínica.

2) Interacciones con cofactores de la transcripción: que son un grupo de proteínas; las cuales pueden ser de acción positiva denominándose negativa llamándose entonces

3) Modificación de la actividad de la ARN polimerasa II: a través del reclutamiento de los Factores de Transcripción Generales (GTF), inducido por la unión del complejo HR al gen diana. En este caso, la unión del ligando al receptor incrementatrascripción de genes. La trascripción de genes es mediado por un complejo de factores (factores de trascripción basal) que en última instancia regulan la actividad de la ARN polimerasa II (enzima encargada de la síntesis de ARN mensajero). Esta enzima utiliza un grupo de GTF, incluidos factores de la transcripción basal.


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Primero y principal, el ligando y el

receptor nuclear deben alcanzar el

núcleo. El receptor debe unirse a su

ligando con alta afinidad. Debido a que

la función mayor del receptor es regular

selectivamente la transcripción génica,

os elementos

del promotor en genes diana apropiados.

Un mecanismo discriminatorio es la

eceptor con una

segunda copia de sí mismo o con otro

receptor nuclear (homo o

heterodimerización respectivamente). El

receptor unido al ADN debe trabajar

también en el contexto de la cromatina

para señalizar la maquinaria basal de

transcripción para incrementar o

disminuir la transcripción del gen diana.

cuencia del mecanismo de acción (Fig. 5):

Ingreso de la hormona al interior celular. hormona a su receptor específico (en citosol o núcleo), con de las Hsp: formación del complejo Hormona-Receptor

Cambio conformacional del receptor con formación de dímeros (homo o

Traslocación del complejo H-R al núcleo (si antes se hallaba en citosol).-R a secuencias específicas del ADN denominadas “Elementos

de Respuesta a Hormona” (HRE; hormon receptor element), generalmente ubicados

corrientes arriba del promotor del gen blanco. l complejo H-R con factores de transcripción unidos al sitio promotor.

Esta unión influye sobre el complejo de iniciación para ubicar correctamente a la

o represión de la trascripción del gen blanco.

PCIÓN DE GENES

El reclutamiento de enzimas que modifican la estructura de la cromatina: las más importantes son las Acetil-transfererasas de Histonas (HAT

), ya que la acetilación de las histonas “abre y desenreda” la estructur

Interacciones con cofactores de la transcripción: que son un grupo de proteínas; las cuales pueden ser de acción positiva denominándose coactivadoresnegativa llamándose entonces correpresores.

Modificación de la actividad de la ARN polimerasa II: a través del reclutamiento de los Factores de Transcripción Generales (GTF), inducido por la unión del complejo HR al gen diana. En este caso, la unión del ligando al receptor incrementatrascripción de genes. La trascripción de genes es mediado por un complejo de factores (factores de trascripción basal) que en última instancia regulan la actividad de la ARN polimerasa II (enzima encargada de la síntesis de ARN mensajero). Esta

utiliza un grupo de GTF, incluidos factores de la transcripción basal.

Figura 5. Mecanismo señalización


hormona a su receptor específico (en citosol o núcleo), con Receptor (H-R).

Cambio conformacional del receptor con formación de dímeros (homo o

eo (si antes se hallaba en citosol). a secuencias específicas del ADN denominadas “Elementos

), generalmente ubicados

con factores de transcripción unidos al sitio promotor. Esta unión influye sobre el complejo de iniciación para ubicar correctamente a la

El reclutamiento de enzimas que modifican la estructura de la cromatina: las más (HATs, Histone Acetyl

), ya que la acetilación de las histonas “abre y desenreda” la estructura

Interacciones con cofactores de la transcripción: que son un grupo de proteínas; las coactivadores o de acción

Modificación de la actividad de la ARN polimerasa II: a través del reclutamiento de los Factores de Transcripción Generales (GTF), inducido por la unión del complejo H-R al gen diana. En este caso, la unión del ligando al receptor incrementa la trascripción de genes. La trascripción de genes es mediado por un complejo de factores (factores de trascripción basal) que en última instancia regulan la actividad de la ARN polimerasa II (enzima encargada de la síntesis de ARN mensajero). Esta

utiliza un grupo de GTF, incluidos factores de la transcripción basal.

Mecanismo señalización RN

Activación de la expresión génica dependiente del ligando: unión al ADN y reclutamiento de

El complejo H-R se encuentra unido al ADN activándose la transcractivación se reclutan proteínas coactivadoras (CBP y p300 especialmente). Las proteínas coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados origina la acetilación de las histonque la cromatina adopte una conformación desenrollada. En este modelo, entonces, el mecanismo es la activación de las enzimas HATs, responsables de dicha acetilación.

Represión de la expresión génica independiente del ligando: unión al ADN y reclutamiento de

Algunos RN están unidos al ADN en ausencia de la hormona reprimiendo negativamente la transcripción del gen diana. Esta represión no solo “anula” al gen diana, sino que también amplifica la magnitud de la posterior activación del gen al unirse la hormona. recluta a cofactores de acción negativa, llamados correpresores hacia el gen diana, como ser el NCoR (Correpresor del Receptor Nuclear) y el SMRT (Mediador para silenciar a los receptores de retinoides y de hormona tiroidea; principalmente. El mecanismo de acción es la inhibición de la actividad de la enzima HAT, mediante el reclutamiento de enzimas Desacetilasas de Histonas (HDACs), llevando a la compactación de la cromatina.

Regulación negativa de la expresión génica dependiente del ligando (Transrepresión): unión al ADN

y reclutamiento de correpresores o coactivadoras.

Es la represión de la transcripción en presencia de hormona ligada a su receptor. Uno de los mecanismos incluye la unión del RN a sitios del ADN que revierten la activación llamados “elementos de respuesta negativa” (NRE; Negative Response Elements

correpresores y HDACs a estos sitios.


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Activación de la expresión génica dependiente del ligando: unión al ADN y reclutamiento de coactivadores. (Fig. 6)

R se encuentra unido al ADN activándose la transcripción del gen diana. Para esta activación se reclutan proteínas coactivadoras (CBP y p300 especialmente). Las proteínas coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados origina la acetilación de las histonas en los residuos de lisina y facilita la transcripción génica, al hacer que la cromatina adopte una conformación desenrollada. En este modelo, entonces, el mecanismo es la activación de las enzimas HATs, responsables de dicha acetilación.


correpresores. (Fig. 7)

Algunos RN están unidos al ADN en ausencia de la hormona reprimiendo negativamente la transcripción del gen diana. Esta represión no solo “anula” al gen diana, sino que también amplifica la magnitud de la posterior activación del gen al unirse la hormona. El RN no unido a la hormona recluta a cofactores de acción negativa, llamados correpresores hacia el gen diana, como ser el NCoR (Correpresor del Receptor Nuclear) y el SMRT (Mediador para silenciar a los receptores de retinoides y de hormona tiroidea; Silencing Mediator for Retinoid and Tiroid receptors

principalmente. El mecanismo de acción es la inhibición de la actividad de la enzima HAT, mediante el reclutamiento de enzimas Desacetilasas de Histonas (HDACs), llevando a la compactación de la


y reclutamiento de correpresores o coactivadoras.

Es la represión de la transcripción en presencia de hormona ligada a su receptor. Uno de los incluye la unión del RN a sitios del ADN que revierten la activación llamados “elementos

Negative Response Elements), en este caso el complejo Hcorrepresores y HDACs a estos sitios.

Figura 6. Reclutamiento de


Activación de la expresión génica dependiente del ligando: unión al ADN y reclutamiento de

ipción del gen diana. Para esta activación se reclutan proteínas coactivadoras (CBP y p300 especialmente). Las proteínas coactivadoras poseen actividad acetilasa, por lo que su reclutamiento por los receptores activados

as en los residuos de lisina y facilita la transcripción génica, al hacer que la cromatina adopte una conformación desenrollada. En este modelo, entonces, el mecanismo


Algunos RN están unidos al ADN en ausencia de la hormona reprimiendo negativamente la transcripción del gen diana. Esta represión no solo “anula” al gen diana, sino que también amplifica

El RN no unido a la hormona recluta a cofactores de acción negativa, llamados correpresores hacia el gen diana, como ser el N-CoR (Correpresor del Receptor Nuclear) y el SMRT (Mediador para silenciar a los receptores de

lencing Mediator for Retinoid and Tiroid receptors) principalmente. El mecanismo de acción es la inhibición de la actividad de la enzima HAT, mediante el reclutamiento de enzimas Desacetilasas de Histonas (HDACs), llevando a la compactación de la


Es la represión de la transcripción en presencia de hormona ligada a su receptor. Uno de los incluye la unión del RN a sitios del ADN que revierten la activación llamados “elementos

), en este caso el complejo H-R recluta

Reclutamiento de coactivadores

Receptores de Membrana Son receptores localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para transportar

sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien

cascadas de señalización intracelular

REGULACIÓN DE LA SENSIBILIDAD A

Se realiza por diversos mecanismos:

� Sobre el número de Rvaría en distintos estados fisiológicos. Generalmente la concentración de hormona presente regula la cantidad de receptores específiblanco. Un aumento sostenido del nivel de hormona provoca disminución del número de receptores disponibles o su denominado regulación "hacia abajo" ("

fenómeno contrario, aumento del número de receptores en la membrana externa, regulación "hacia arriba" o "

ligando específico. Las variaciones en número de los receptores se producen ya sea por exocitosis o bien endocitosis mediada por receptor; en tanto que la activación o inactivación puede mediarse por modificaciones covalentes (como fosforilaciones o desfosforilaciones) que alteran su conformación.

La disminución absoluta o relativa de la acti

a causas patológicas, ya sean alteraciones genéticas (mutacio

proteína del receptor o de al

de señales más allá del receptor, o a procesos auto

producen anticuerpos contra un receptor determinado.

Figura 7. Reclutamiento de correpresores


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Son receptores localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para transportar

sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien

cascadas de señalización intracelular, desde su ubicación en la membrana plasmática.

IBILIDAD A HORMONA:

Se realiza por diversos mecanismos:

Sobre el número de R: la cantidad de receptores para un determinadistintos estados fisiológicos. Generalmente la concentración de

sente regula la cantidad de receptores específiblanco. Un aumento sostenido del nivel de hormona provoca disminución del número de receptores disponibles o su inactivación. Este fenómedenominado regulación "hacia abajo" ("down regulation") o "desensibilización". El

fenómeno contrario, aumento del número de receptores en la membrana externa, regulación "hacia arriba" o "up regulation", se produce cuando h

ligando específico. Las variaciones en número de los receptores se producen ya sea por exocitosis o bien endocitosis mediada por receptor; en tanto que la activación o inactivación puede mediarse por modificaciones covalentes (como

rilaciones o desfosforilaciones) que alteran su conformación.

La disminución absoluta o relativa de la actividad de receptores puede obedecer

lógicas, ya sean alteraciones genéticas (mutacio

proteína del receptor o de algunos de los eslabones del sistema de

de señales más allá del receptor, o a procesos autoinmunes en los cuales se

producen anticuerpos contra un receptor determinado.

rrepresores


Son receptores localizados en la superficie celular que funcionan ya sea para transportar

sus ligandos al interior celular (endocitosis mediada por receptor) o bien “gatillando” vías o

desde su ubicación en la membrana plasmática.

a cantidad de receptores para un determinado ligando distintos estados fisiológicos. Generalmente la concentración de

sente regula la cantidad de receptores específicos en las células blanco. Un aumento sostenido del nivel de hormona provoca disminución del

inactivación. Este fenómeno es ") o "desensibilización". El

fenómeno contrario, aumento del número de receptores en la membrana externa, do hay deficiencia del

ligando específico. Las variaciones en número de los receptores se producen ya sea por exocitosis o bien endocitosis mediada por receptor; en tanto que la activación o inactivación puede mediarse por modificaciones covalentes (como

rilaciones o desfosforilaciones) que alteran su conformación.

vidad de receptores puede obedecer

nes) que afectan la

gunos de los eslabones del sistema de transducción

inmunes en los cuales se


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� Modificaciones post-traduccionales del R: que aumentan o disminuyen la eficacia de la unión.

� Modificaciones de los mecanismos post R: que modifican la vía final común y la respuesta celular.

La transducción de señal es el conjunto de procesos o etapas que ocurren de forma

encadenada por el que una célula convierte una determinada señal o estímulo exterior, en

otra señal o respuesta específica. Este mecanismo es detonado cuando algún ligando se une

a su receptor presente en la membrana plasmática de la célula produciéndose la activación

del receptor que es transmitida a modo de cascada corriente abajo.

En el proceso de transducción de señal; mediante una cadena de pasos (cascada de señalización), están implicados cada vez más un número mayor de sustancias y enzimas (segundos mensajeros y proteínas señales) cuyo resultado es la amplificación de la señal, es decir, que un pequeño estímulo provoca una gran respuesta celular.

La señal de transducción que se desarrolla corriente abajo en el interior celular es llevada a cabo en gran parte por moléculas denominadas “segundos mensajeros”, siendo el primer mensajero, la propia hormona que desencadenó este proceso. Estas moléculas se caracterizan por poseer un bajo peso molecular y por su facilidad para variar en un rango de concentraciones amplio, dependiendo de la presencia o no de señales que estimulen su presencia, hasta inducir un cambio fisiológico en un efector, como, por ejemplo, una quinasa o un factor de transcripción. Los segundos mensajeros más usuales son: el 3',5'-AMP cíclico (AMPc), 3',5'-GMP cíclico (GMPc), 1,2-diacilglicerol (DAG) e inositol 1,4,5-trifosfato (IP3), el calcio (Ca2+) y diversos fosfolípidos denominados fosfoinosítidos, presentes en las membranas celulares.

Las “proteínas señales” son proteínas que se encuentran en el citosol de la célula y se

encargan de llevar la información desde la superficie de la célula hasta el núcleo.

Una proteína señal activa a otra, y así sucesivamente hasta llegar a activar proteínas

reguladoras de genes en el núcleo (llamadas factores de transcripción) y así provocar la

transcripción del ADN a ARNm, con la consiguiente síntesis de proteínas. La activación de la

proteína señal es mediante fosforilación en distintos aminoácidos, generalmente tirosina,

serina o treonina (proteína-quinasa).

Una “proteína-quinasa” es una enzima que modifica a otras proteínas (sustratos), mediante

fosforilación, y por tanto activándolas o desactivándolas. Unas dependen de AMPc, otras de

GMPc, de DAG, de Ca2+ y de receptores tirosina quinasa. Mediante las proteínas quinasas se

produce modificaciones covalentes de enzimas y otras proteínas de variada naturaleza y

funciones. La fosforilación juega un papel importante en la regulación de sistemas de

transporte de membranas, en la multiplicación celular, en la modulación de la actividad de

la síntesis de nucleótidos y proteínas. Por lo tanto, las proteínas quinasas ocupan un lugar

central en la transducción de señal: sirven de puente entre un segundo mensajero, y las

respuestas celulares al estímulo (activación o desactivación de factores de transcripción, por

ejemplo). Del mismo modo las “proteínas fosfatasas” son reconocidas como componentes

esenciales en los sistemas de transducción de señales; a través de su acción de

desfosforilación ocupan un lugar de igual importancia que el de las fosforilaciones en

procesos de activación-inactivación covalente de proteínas.


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Las proteínas señales más destacadas son algunas MAP Quinasas: ERK1/2, p38 y JNK. Las

MAP quinasas son “proteínas quinasa activadas por mitógenos”.

Un mitógeno es un inductor de proliferación y diferenciación celular, como por ejemplo la

insulina, o factores de crecimiento como IGF-1, y otras proteínas señal como AMP quinasa,

Akt, GSK3 y p70S6K. Estas MAP quinasas, son activadas por una gran variedad de señales

(insulina, factores de crecimiento, factores de stress ambiental) y transmiten estas señales

fosforilando numerosos substratos, obteniéndose como resultante varios efectos biológicos.

Algunos de ellos son inducción de proliferación, diferenciación celular, hipertrofia,

inflamación, apoptosis, metabolismo de carbohidratos y transcripción de genes. La

activación de estas proteínas, es mediada por receptores del tipo tirosina quinasa, como el

receptor de insulina.

CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA

Los receptores de superficie celular pueden ser clasificados en:

1- Canales Iónicos Dependientes de Ligando. 2- Receptor Tirosina-Quinasa. 3- Receptor Serina-Treonina-Quinasa. 4- Receptor Guanilato Ciclasa. 5- Receptor Acoplado a Proteína G (GPCR; G Protein Coupled Receptor)

6- Receptores de Citoquinas.

Los receptores de la clases 1 a 4 son moléculas bifuncionales que unen hormona y sirven a

su vez como efectores al actuar como canales iónicos o enzimas. En cambio, los receptores 5

y 6 ligan hormona pero deben reclutar otra molécula para catalizar su función.

RECEPTOR DE TIROSINA QUINASA

Estructuralmente están constituidos por una cadena polipeptídica cuyo extremo N-terminal

posee el sitio de unión del ligando; sigue una hélice α transmembrana y la porción citosólica

correspondiente al extremo C-terminal donde se encuentra el sitio activo de función

catalítica de Tirosin-Quinasa (TQ). El receptor de insulina, que pertenece a esta

clasificación, es algo más complejo; está formado por dos heterodímeros α y β unidos entre

sí por puentes disulfuro.

La fijación del ligando al dominio extracelular de estos receptores, produce un cambio

conformacional que induce dimerización (excepto en el de insulina, formado por dos

heterodímeros) y activación de la TQ del dominio citosólico. Se produce fosforilación cruzada

de una cadena a otra en varios restos de tirosina de este dominio; se habla de

autofosforilación del receptor. Como resultado de estas fosforilaciones, aumenta la actividad

de la quinasa y se crean sitios a los cuales pueden unirse otras proteínas señales que

actúan como eslabones en la cadena de transmisión de la señal corriente abajo, como lo son

las que constituyen los sistema Ras y MAP Quinasa (ver más adelante).

Existen por lo menos dos mecanismos donde la fosforilación de tirosina regula la función

proteica.

a) Induciendo un cambio conformacional en la proteína. b) Regulando las interacciones proteína-proteína (mecanismo indirecto).

Algunos de los sustratos proteicos fosforilados por este receptor son:

a) IRS (sustrato del receptor de insulina

b) Dominios SH2 (consisten en una secueque ligan residuos de tirosina. Los dominios SH2 varían con respecto a su ligando específico, por ejemplo: PI3K (fosfatidilbinding 2, ligando 2 de factores de crecimiento)

c) Dominios SH3 (que consisten en una secuencia de aproximadamente 50 aminoácidos que ligan secuencias ricas en prolina).

Por lo tanto, a modo de ejemplo, las IRS sirven como “proteínas de anclaje”, muelle o

docking que en general ligan dominios SH2, y ent

desencadena múltiples vías de señalización corriente abajo, de las cuales algunas de las

más importantes son la cascada Ras

partiendo corrientes abajo a partir de Ras.

tirosina-quinasas para promover el crecimiento celular y regular la expresión de varios

genes.

Los ligandos que utilizan este tipo de receptor son los siguientes:

epidérmico (EGF), Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),

crecimiento derivado de gliomas (GDGF),

e IGF II) y la Insulina.

Para la activación de la función TQ de estos receptores es importante el pap

dimerización. Hay tres mecanismos:

1) Por ligando dimérico: cada subunidad del ligando se une a un R, por un lado y por otro lado a otra subunidad del mismo ligando. En total se ligan dos R. (Figizquierda).

2) Dos sitios de unión dentro de un mismo ligandoR, cada uno de los cuales se

3) Dímero de R preexistente: El R en este caso ya está dimerizado, aún en ausencia de ligando, pero dispuesto y orientado de tal forma que no puede activarse antes de unión con el ligando, ej R de insulina. (Fig. 9).

RECEPTOR SERINA QUINASA


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Algunos de los sustratos proteicos fosforilados por este receptor son:

IRS (sustrato del receptor de insulina, Insulin Receptor Substrate) 1,2,3 y 4.

Dominios SH2 (consisten en una secuencia de aproximadamente 100 aminoácidos que ligan residuos de tirosina. Los dominios SH2 varían con respecto a su ligando específico, por ejemplo: PI3K (fosfatidil-inositol 3 quinasa) y Grb

ligando 2 de factores de crecimiento).

Dominios SH3 (que consisten en una secuencia de aproximadamente 50 aminoácidos que ligan secuencias ricas en prolina).


que en general ligan dominios SH2, y entre estos, a PI3K y Grb


cascada Ras, JAK-STAT, MEK y MAP-quinasa, encadenadas entre sí,

partiendo corrientes abajo a partir de Ras. Estas cascadas contribuyen a la habilidad de las

quinasas para promover el crecimiento celular y regular la expresión de varios

Los ligandos que utilizan este tipo de receptor son los siguientes: Factor de crecimiento

tor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),

recimiento derivado de gliomas (GDGF), Factor de crecimiento similar a insulina I y II

Para la activación de la función TQ de estos receptores es importante el pap

. Hay tres mecanismos:

Por ligando dimérico: cada subunidad del ligando se une a un R, por un lado y por otro lado a otra subunidad del

o. En total se (Fig. 8;

Dos sitios de unión al R dentro de un mismo ligando: El ligando posee en su estructura dos sitios de unión al R, cada uno de los cuales se une a un R. Ej Tyr-quinasa y GH. (Fig

Dímero de R preexistente: El R en este caso ya está dimerizado, aún en ausencia de ligando, pero dispuesto y orientado de tal forma que no puede activarse antes de unión con el ligando, ej R de

QUINASA

Figura 8. Receptores Tirosina Quinasa.

Activación por Dimerización.

Figura 9. Receptor

de Insulina


) 1,2,3 y 4.

ncia de aproximadamente 100 aminoácidos que ligan residuos de tirosina. Los dominios SH2 varían con respecto a su ligando

inositol 3 quinasa) y Grb-2 (Growth factors

Dominios SH3 (que consisten en una secuencia de aproximadamente 50


re estos, a PI3K y Grb-2. Esta unión


, encadenadas entre sí,

Estas cascadas contribuyen a la habilidad de las

quinasas para promover el crecimiento celular y regular la expresión de varios

Factor de crecimiento

tor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), Factor de

insulina I y II (IGF I

Para la activación de la función TQ de estos receptores es importante el papel que juega la

: El ligando posee en su estructura dos sitios de unión al (Fig. 8; derecha).

Receptores Tirosina Quinasa.

Activación por Dimerización.

acciones biológicas de la familia de

familia de citoquinas MIS/BMP (Müllerian Inhibitory Substance

Protein).

Estos receptores contienen actividad serina

y forman heterodímeros para ser activados. El receptor tipo II tiene una actividad serina

treonina quinasa constitutiva, no modulada por la unión a su ligando. Sin embargo, la

unión del ligando al receptor tipo II es reconocida por el receptor tipo I, uniéndose a

para formar un complejo. A continuación el receptor tipo I es fosforilado por el II. Esta

fosforilación activa la proteína

factores de transcripción Smad. Estas proteínas fosforiladas se unen a ot

familia Smad y como resultado, se produce su translocación al núcleo para finalmente

regular la expresión génica. (Fig

RECEPTOR GUANILATO CICLASA

Estos receptores están constituidos por una cadena

polipeptídica con un dominio extracelular al cual se une el

ligando, una hélice α transmembrana y un dominio

citosólico con actividad enzimática.

polipeptídica proporciona el sitio de

dominio transmembrana y la actividad guanilato ciclasa

(Fig. 11). Esta enzima cataliza la formación de GMPc a

partir de GTP. La fijación del ligando estimula la ciclasa y

genera en el citosol GMPc que actúa como segundo

mensajero. A esta clase de receptores pertenecen los de

péptidos natriuréticos atriales.

Existe un tipo de guanilato ciclasa solubles (que no son

receptores de membrana) citosólicas que son activadas por

pequeñas moléculas que atraviesan las membranas como

Figura

Mecanismo de Acción.


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Estructuralmente estos

receptores poseen un

dominio N

extracelular, donde se

une el ligando; un simple

dominio transmembrana

y un dominio C

intracelular que

posee actividad quinasa.

Estos receptores

fosforilan residuos d

serina y treonina en sus

proteínas sustrato. Hay 2

tipos de receptores serina

quinasa: tipo I y tipo II.

El receptor de serina

quinasa media las

acciones biológicas de la familia de ligandos del TGF (transforming growth factor)

familia de citoquinas MIS/BMP (Müllerian Inhibitory Substance /Bone Morphogenic

Estos receptores contienen actividad serina-treonina quinasa en su dominio citoplasmático

os para ser activados. El receptor tipo II tiene una actividad serina


unión del ligando al receptor tipo II es reconocida por el receptor tipo I, uniéndose a

formar un complejo. A continuación el receptor tipo I es fosforilado por el II. Esta

proteína-quinasa del receptor I, lo que conduce a la fosforilación de los

factores de transcripción Smad. Estas proteínas fosforiladas se unen a ot


(Fig. 10).

RECEPTOR GUANILATO CICLASA

Estos receptores están constituidos por una cadena

polipeptídica con un dominio extracelular al cual se une el

transmembrana y un dominio

citosólico con actividad enzimática. Así, una sola cadena

polipeptídica proporciona el sitio de unión de hormona, el

dominio transmembrana y la actividad guanilato ciclasa.

Esta enzima cataliza la formación de GMPc a

partir de GTP. La fijación del ligando estimula la ciclasa y

genera en el citosol GMPc que actúa como segundo

sta clase de receptores pertenecen los de

péptidos natriuréticos atriales.

Existe un tipo de guanilato ciclasa solubles (que no son

receptores de membrana) citosólicas que son activadas por

raviesan las membranas como

Figura 10. Receptores Serina-Treonina Quinasa.

Mecanismo de Acción.

Figura 11.

Receptor

Guanilato

Ciclasa


Estructuralmente estos

receptores poseen un

dominio N-terminal

extracelular, donde se

une el ligando; un simple

dominio transmembrana

y un dominio C-terminal

intracelular que es la que

posee actividad quinasa.

Estos receptores

fosforilan residuos de

serina y treonina en sus

proteínas sustrato. Hay 2

tipos de receptores serina

quinasa: tipo I y tipo II.

El receptor de serina

quinasa media las

ligandos del TGF (transforming growth factor)-β y de la

/Bone Morphogenic

treonina quinasa en su dominio citoplasmático

os para ser activados. El receptor tipo II tiene una actividad serina


unión del ligando al receptor tipo II es reconocida por el receptor tipo I, uniéndose a aquél

formar un complejo. A continuación el receptor tipo I es fosforilado por el II. Esta

del receptor I, lo que conduce a la fosforilación de los

factores de transcripción Smad. Estas proteínas fosforiladas se unen a otro miembro de la



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el óxido nítrico (NO) y el monóxido de carbono (CO).

RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G (GPCR)

Es una numerosa familia de receptores de superficie, que presentan siete hélice α

transmembranas. El extremo N-terminal, extracelular, posee varias cadenas de

oligosacáridos; la hormona se une a un nicho formado por los extremos externos de varias

de las hélices α transmembrana; el extremo C-terminal se encuentra en el lado citosólico e

interaccionan, cuando el receptor es activado por la hormona, con proteínas G ubicadas en

la cara interna de la membrana plasmática.

Las Proteínas G, así llamadas por su propiedad de unirse a nucleótidos de guanina (GDP o

GTP), juegan un papel esencial en sistemas de transducción de señales. Sirven de nexo

entre los receptores y proteínas efectoras dentro de la célula.

Las proteínas G constan de tres tipos de subunidades: α, β y γ. Este heterotrímero está

anclado a la cara interna de la membrana plasmática, a través de uniones covalentes con

los fosfolípidos. La subunidad α es el componente de fijación del nucleótido de guanina, las

subunidades βγ forman un conjunto estrechamente asociado que funciona como una

unidad (dímero βγ).

Figura 12. Activación de GPCR


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Las arrestinas son una familia de proteínas que son importantes para regular la transducción de señal dentro de la célula. Son parte de un mecanismo de 2 pasos para regular la actividad de GPCR. En respuesta a un estimulo, el GPCR activa a una proteína G, para desactivar esta respuesta o adaptarse a un estimulo constante, los receptores activados necesitan ser bloqueados. El primer paso consiste en una fosforilación por una clase de serina-treonina quinasa llamada GRK (G protein

Receptor Kinase). Esta fosforilación marca específicamente al receptor activado para que pueda ligar a la arrestina. Una vez que la arrestina ha sido ligada el receptor es incapaz de continuar transduciendo la señal.

La subunidad α fija con alta afinidad nucleótidos de guanina (GDP o GTP). Mientras está

unido a GDP se mantiene firmemente asociada al dímero βγ para integrar el heterotrímero

que es inactivo. La unión de la hormona al receptor de membrana produce en éste un

cambio conformacional que determina su interacción con la proteína G inactiva, se produce

entonces la liberación del GDP e ingreso del GTP a la subunidad α. El complejo α-GTP se

disocia del dímero βγ y adquiere actividad moduladora sobre la proteína efectora (ej:

adenilato ciclasa, fosfolipasas) que le sigue en el sistema de señales, en donde en general se

forman segundos mensajeros.

Además, la subunidad α tiene actividad GTPasa; es decir que es capaz de hidrolizar el GTP

fijado para dar GDP + Pi libre. Este complejo subunidad α-GDP vuelve a fijarse al dímero βγ y reconstituye el heterotrímero inactivo. (Fig. 12).

En realidad existen varias formas de la subunidad α, dos de ellas designadas αs

(estimuladora, stimulating) y αi (inhibidora), ambas actúan con la adenilato ciclasa, y una

tercera, denominada αq, involucrada en la acción de la Fosfolipasa C, que mencionaremos

más adelante.

Mecanismo de Activación de los GPCR

Paso 1: La hormona se une al receptor en la membrana.

Paso 2: se produce un cambio conformacional en el receptor que deja expuesto un sitio para

la fijación del dímero βγ.

Paso 3: la subunidad α intercambia el GDP unido por

GTP

Paso 4: la disociación de GDP provoca la separación

de la subunidad α del dímero βγ.

Paso 5: en la superficie del complejo subunidad α-

GTP se origina un sitio de unión para la interacción

con la Proteína Efectora que sigue en el sistema de

transmisión de señal.

Paso 6: el GTP se hidroliza a GDP por la actividad

GTPasa de la subunidad α, devolviéndola a su

conformación original y permitiendo de nuevo su

interacción con el dímero βγ retornando el sistema al

estado no estimulado en espera de otro ciclo de

actividad.

En el caso en que una proteína G inhibidora se

acople al receptor, los fenómenos son similares, pero

la inhibición de la actividad de la proteína efectora

puede producirse aquí por interacción directa de la

subunidad α inhibidora con la misma, o alterna-

tivamente la subunidad α inhibidora puede

interaccionar directamente con la subunidad α

estimuladora del otro lado y evitar así indirectamente

la estimulación de la actividad de la proteína efectora.

Diversos experimentos han permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican

las subunidades α en mamíferos. También parece existir diversidad entre las formas

mamíferos. Se han descripto al menos 4 ADNc de subunidades

número igual en las γ.

RECEPTORES DE CITOQUINAS (receptores asociados a

Son semejantes en estructura a los receptores

componen generalmente de 2 o má

presentan en su dominio citosólico la función catalítica, sino que tienen la capacidad para

asociarse a proteínas TQ citoplasmáticas.

Hay más de 25 ligandos conocidos incluyendo: hormona de crecimiento, prolactina, leptina,

eritropoyetina, la mayoría de las interleuquinas e interferones

Cuando el ligando se fija al dominio extracelular, se produce dimerización y la porción

citosólica interacciona con TQ

Familia Janus de Tirosinas Quinasas (JAKs

conocidos: JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2. En la mayoría de los casos las JAKs se asocian al

receptor incrementando su actividad, su afinidad por el ligando o ambas. Un vez activadas

al complejo receptor de citoquina

tirosina quinasa antes descripta (IRS, Grb2; que llevan a la activación de la cascada Ras

MAP quinasa, fosfolipasa C e IP3

Sin embargo existe una familia de proteínas señales importantes para la f

citoquinas, denominadas STATs (

STATs son factores de trascripción citoplasmáticos latentes que se unen a través de sus

dominios SH2 a una o más fosfotirosinas del Complejo Receptor Citoqui

Luego, las STATs se autofosforilan y se disocian de este complejo y se dimerizan con otras

STATs, traslocándose al núcleo y uniéndose a elementos del promotor dentro de los

de respuesta a citoquinas. (Fig


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imentos han permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican

en mamíferos. También parece existir diversidad entre las formas

mamíferos. Se han descripto al menos 4 ADNc de subunidades β y probablemente un

TORES DE CITOQUINAS (receptores asociados a TQ extrínseca)

Son semejantes en estructura a los receptores TQ descriptos, sin embargo estos se

componen generalmente de 2 o más subunidades, con un máximo

inio citosólico la función catalítica, sino que tienen la capacidad para

citoplasmáticas.


eritropoyetina, la mayoría de las interleuquinas e interferones α, β y γ.


TQ citoplasmáticas, que pertenecen a una familia

Familia Janus de Tirosinas Quinasas (JAKs; Just Another Kinase). Existen 4 miemb



las JAKs estas se

fosforilan a si

mismas y al

receptor en

múltiples tirosina

constituyendo el

complejo Receptor

de Citoquina

esto genera sitios de

unión para diversas

proteínas señales

que contienen

dominios de unión a

fosfotirosinas como

por ejemplo los

SH2. Las proteínas

señales reclutadas

al complejo receptor de citoquinas-JAK son generalmente las mismas que para la vía de la

tirosina quinasa antes descripta (IRS, Grb2; que llevan a la activación de la cascada Ras

MAP quinasa, fosfolipasa C e IP3-K).

Sin embargo existe una familia de proteínas señales importantes para la f

citoquinas, denominadas STATs (Signal Transducers and Activators of Trascription


dominios SH2 a una o más fosfotirosinas del Complejo Receptor Citoqui


STATs, traslocándose al núcleo y uniéndose a elementos del promotor dentro de los

(Fig. 13).

Figura 13. Receptor de citoquinas.


imentos han permitido identificar al menos 15 genes distintos que codifican

en mamíferos. También parece existir diversidad entre las formas β y γ de

y probablemente un

extrínseca)

descriptos, sin embargo estos se

de 6. Aunque no

inio citosólico la función catalítica, sino que tienen la capacidad para



, que pertenecen a una familia denominada

xisten 4 miembros



las JAKs estas se

fosforilan a si

mismas y al

receptor en

múltiples tirosinas

constituyendo el

complejo Receptor

de Citoquina-JAK,

esto genera sitios de

unión para diversas

proteínas señales

que contienen

dominios de unión a

fosfotirosinas como

por ejemplo los

SH2. Las proteínas

señales reclutadas

JAK son generalmente las mismas que para la vía de la

tirosina quinasa antes descripta (IRS, Grb2; que llevan a la activación de la cascada Ras-

Sin embargo existe una familia de proteínas señales importantes para la función de

Signal Transducers and Activators of Trascription), estas


dominios SH2 a una o más fosfotirosinas del Complejo Receptor Citoquina-JAK activado.


STATs, traslocándose al núcleo y uniéndose a elementos del promotor dentro de los genes

Las proteínas SOCSs (Suppressors Of Cytokine

terminación de la señal de las citoquinas a través de un bucle de feed

generalmente sintetizadas en respuesta a las citoquinas, y se unen a través de su dominio

SH2 a las fosfotirosinas del complejos receptor citoquina

señalización.

SISTEMAS DE TCORRIENTE ABAJO

Sistema Ras-quinasa y MAP-quinasaEsta vía de transducción de señales pone en acción una cascada de proteínas quinasas muy

importantes en la regulación de numerosas funciones celulares. Todos sus componentes

son proteínas, no se generan segundos mensajeros de molécula pequeña.

Las proteínas Ras forman una familia de unos 50 miembros. Son proteínas pequeñas que

unen nucleótidos de guanina, integrantes de sistema de transmisión de señales relacionado

con la modulación de la multiplicación y desarrollo celular. A esta familia pertenecen

también las proteínas ARF y Rab, vinculadas a la regulación del tránsito vesicular de

proteínas, las Ran, relacionadas con la importación de proteínas en el núcleo y las Rho,

involucradas en la organización del citoesqueleto.

En realidad, existen diversas vías

por Ras-GTP de la proteína Raf (MAPKKK), la que a su vez fosforila y estimula a MEK

(MAPKK), esta última a restos ser

la familia de quinasa reguladas por señales extracelulares, denominadas ERK (MAPK).Estas

quinasas fosforilan una variedad de proteínas blanco que incluyen otras proteínas quinasa y

factores de transcripción en el núcleo, modulando la actividad génica.


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(Suppressors Of Cytokine-Signaling) juegan un rol importante en la

terminación de la señal de las citoquinas a través de un bucle de feed-back negativo. Son


fosfotirosinas del complejos receptor citoquina-JAK inhibiendo la posterior

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES

BAJO

quinasa Esta vía de transducción de señales pone en acción una cascada de proteínas quinasas muy



forman una familia de unos 50 miembros. Son proteínas pequeñas que



én las proteínas ARF y Rab, vinculadas a la regulación del tránsito vesicular de


involucradas en la organización del citoesqueleto.

En realidad, existen diversas vías activadas por Ras, una de ellas comienza con la activación

GTP de la proteína Raf (MAPKKK), la que a su vez fosforila y estimula a MEK

(MAPKK), esta última a restos serina-treonina y también tirosina, activando a miembros de

reguladas por señales extracelulares, denominadas ERK (MAPK).Estas


factores de transcripción en el núcleo, modulando la actividad génica. (Fig

Figura 14. Sistema RAS Quinasa y

MAP Quinasa.


Signaling) juegan un rol importante en la

back negativo. Son


JAK inhibiendo la posterior

EÑALES

Esta vía de transducción de señales pone en acción una cascada de proteínas quinasas muy



forman una familia de unos 50 miembros. Son proteínas pequeñas que



én las proteínas ARF y Rab, vinculadas a la regulación del tránsito vesicular de


activadas por Ras, una de ellas comienza con la activación

GTP de la proteína Raf (MAPKKK), la que a su vez fosforila y estimula a MEK

y también tirosina, activando a miembros de

reguladas por señales extracelulares, denominadas ERK (MAPK).Estas


(Fig. 14).

Sistema RAS Quinasa y

MAP Quinasa.

Sistema de la Proteína-QuinaEste sistema es gatillado a partir de la unión de un ligando a un GPCR, donde el complejo

subunidad α-GTP formado actúa sobre la proteína efectora llamada

activándola. Esta ultima es una enzima, proteína integral de mem

citosólico de esta enzima posee el sitio catalítico. La adenilato ciclasa activada cataliza la

formación de AMPc a partir del ATP y eleva la concentración de ese segundo mensajero en la

célula.

La formación de AMPc en la célula normalment

denomina ruta de la proteína

proteína-quinasa A en ausencia de AMPc se encuentra inactiva, formando un tetrámero

constituido por 2 subunidades catalíticas (C) y 2 subunidades reguladoras (R). Cuando

aumenta el nivel de AMPc en la célula, dos moléculas de nucleótido se fijan a sitios de unión

específicos en cada una de las subunidades reguladoras, se produce un cambio

conformacional que las obliga a desprenderse de las catalíticas. Las subunidades catalíticas

de proteína-quinasa A liberadas son capaces de transferir fosfatos desde el ATP para

fosforilar proteínas y producir un efecto celular.

covalente) promovida por la

constituye un importante mecanismo regulador del funcionamiento de vías metabólicas.

También intervienen como modulador de la actividad de sistemas de transporte de

membrana. A nivel nuclear puede influir sobre la transcripción; en efecto, existen

secuencias específicas en el ADN, llamadas CRE (

quinasa A también fosforila a u

Protein) que entonces se une a las mencionadas secuencias CRE y activa la transcripción de

genes. Fig. 15.


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asa A Este sistema es gatillado a partir de la unión de un ligando a un GPCR, donde el complejo

GTP formado actúa sobre la proteína efectora llamada Adenilato Ciclasaactivándola. Esta ultima es una enzima, proteína integral de membrana; el segmento



La formación de AMPc en la célula normalmente activa la Proteína-Quinasa A

proteína-quinasa A. El mecanismo de activación es el siguiente: la

A en ausencia de AMPc se encuentra inactiva, formando un tetrámero



cos en cada una de las subunidades reguladoras, se produce un cambio


quinasa A liberadas son capaces de transferir fosfatos desde el ATP para

nas y producir un efecto celular. La fosforilación de enzimas (modificación

covalente) promovida por la proteína-quinasa A produce, estimulación o inhibición y


mbién intervienen como modulador de la actividad de sistemas de transporte de


secuencias específicas en el ADN, llamadas CRE (cAMP response elements

también fosforila a una proteína llamada CREB (cAMP Response Element Binding

) que entonces se une a las mencionadas secuencias CRE y activa la transcripción de

Figura 15. Sistema Proteína

Regulación de Transcripción Génica.


Este sistema es gatillado a partir de la unión de un ligando a un GPCR, donde el complejo

Adenilato Ciclasa,

brana; el segmento



Quinasa A, lo que se

. El mecanismo de activación es el siguiente: la

A en ausencia de AMPc se encuentra inactiva, formando un tetrámero



cos en cada una de las subunidades reguladoras, se produce un cambio


quinasa A liberadas son capaces de transferir fosfatos desde el ATP para

La fosforilación de enzimas (modificación

A produce, estimulación o inhibición y


mbién intervienen como modulador de la actividad de sistemas de transporte de


cAMP response elements). La proteína-

cAMP Response Element Binding

) que entonces se une a las mencionadas secuencias CRE y activa la transcripción de

Sistema Proteína-Quinasa A.

Regulación de Transcripción Génica.


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Sistema de la Proteína-Quinasa C Este sistema es también gatillado a partir de la unión de un ligando a un GPCR, donde el

complejo subunidad αq-GTP formado actúa sobre la proteína efectora llamada Fosfolipasa C, activándola. Esta última es una enzima, proteína integral de membrana; el segmento

citosólico de esta enzima posee el sitio catalítico. En realidad, se distinguen 2 tipos

principales de Fosfolipasa C. Una forma β y una forma γ. La forma γ se asocia a receptores

de TQ, y no será tratada aquí.

La forma β cataliza la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) para formar dos

segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trisfosfato (IP3).

El IP3 difunde hacia el citoplasma y se une a un receptor de IP3 en la membrana de un

depósito de Ca2+, que puede estar separado del retículo endoplasmático, o bien formar parte

del mismo. Esta unión da como resultado la liberación de Ca2+, que contribuye a un gran

incremento del Ca2+ citoplasmático. Los niveles de Ca2+ citosólicos pueden modificarse tanto

por ingreso del Ca2+ extracelular como por la liberación desde su deposito.

Por otro lado, el IP3 se metaboliza por eliminación progresiva de grupos fosfato hasta formar

inositol que se combina con ácido fosfatídico (PA) para formar fosfatidilinositol (PI) en la

membrana celular. Este último es fosforilado doblemente por una quinasa para formar PIP2,

que bajo estímulo hormonal ya puede entrar en otra ronda de hidrólisis y formación de

segundos mensajeros (DAG e IP3). Si el receptor todavía está ocupado por una hormona,

pueden producirse varias rondas del ciclo antes de que se disocie el complejo hormona-

receptor. Por último, es importante destacar que no todo el IP3 es desfosforilado durante la

estimulación hormonal. Parte del IP3 es fosforilado mediante la IP3 quinasa para dar lugar a

inositol 1,3,4,5-tetrafosfato (IP4), que puede mediar en algunas de las respuestas

hormonales más lentas o prolongadas (a través de la activación de cascadas de

quinasas/fosfatasas) con la modificación final de la expresión génica.

El DAG activa una importante proteína-quinasa de serina/treonina denominada Proteína-

Quinasa C por su dependencia de Ca2+. El aumento inicial del Ca2+ citoplasmático

inducido por IP3 parece alterar de algún modo la proteína-quinasa C, de modo que ésta es

translocada desde el citoplasma hacia la cara citoplasmática de la membrana plasmática.

Una vez translocada, es activada por una combinación de Ca2+, DAG y el fosfolípido

negativo de la membrana, fosfatidilserina. Tras su activación, la proteína-quinasa C fosforila

proteínas específicas en el citosol o, en ocasiones, en la membrana plasmática. (Fig. 16).

Estas proteínas fosforiladas llevan a cabo funciones específicas que no pueden realizar en el

estado desfosforilado. Por ejemplo, una proteína fosforilada podría migrar hasta el núcleo e

incrementar la mitosis y el crecimiento. Además, el sitema IP3-DAG puede modificar la

actividad de una familia de enzimas llamadas genéricamente fosfodiesterasas, de las cuales

es más abundante la fosfodiesterasa 1, cuya activación permite la destrucción de moléculas

de AMPc. De este modo, hormonas cuyo segundo mensajero es el IP3 pueden reducir los

niveles de AMPc en forma indirecta.El descubrimiento del regulador de la actividad de la

fosfodiesterasa dependiente de Ca2+ proporcionó la base para comprender la manera en que

el Ca2+ y el AMPc interactúan dentro de la célula. El término con el que se conoce ahora a

la proteína reguladora dependiente del Ca2+ es calmodulina, una proteína de 17 KDa.

La calmodulina tiene cuatro sitios para fijación del Ca

conduce a un cambio notable de la conformación, de modo que la mayor parte de la

molécula asume una estructura de hélice

confiere a la calmodulina la propiedad para activar o inactivar enzimas (por ejemplo,

adenilato ciclasa, fosfolipasa A

piruvato dashidrogenasa, proteína

interacción de Ca2+ con la calmodulina (con el cambio resultante de actividad de

es conceptualmente análoga a la f

subsiguiente de esta molécula. Con frecuencia, la calmodulina es una de las subunidades

reguladoras de proteínas oligómeras, entre ellas varias quinasas y

el metabolismo de combustibles como en la generación y degradación de nucleótidos cíclicos

y el transporte de iones. Además de estos efectos, el complejo Ca

actividad de numerosos elementos estructurales e

actina-miosina del músculo

mediados por microfilamentos en las células no

contráctiles inclusive la movilidad de la propia

célula, los cambios conformaciona

la liberación de gránulos y la endocitosis.

Sistema de la Proteína-Quinasa G.Este sistema es activado por el aumento de GMPc

citoplasmático. Este segundo mensajero biológico

es sintetizado por la guanilato ciclasa a partir de

GTP. Una sola cadena polipeptídica proporciona

el sitio de unión de hormona, el dominio

transmembrana y la actividad guanilato ciclasa.

El GMPc producido activa una

G, que posteriormente

Figura 16. Sistema Proteína-Quinasa C.


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La calmodulina tiene cuatro sitios para fijación del Ca2+ y la ocupación total de estos sitios

duce a un cambio notable de la conformación, de modo que la mayor parte de la

molécula asume una estructura de hélice α. Se presume que este cambio de conformación


ciclasa, fosfolipasa A2, glicerol-3 fosfato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa,

proteína-quinasa dependiente Ca2+/fosfolípido entre otras). La

con la calmodulina (con el cambio resultante de actividad de

es conceptualmente análoga a la fijación del AMPc a la proteína-quinasa A


reguladoras de proteínas oligómeras, entre ellas varias quinasas y enzimas,


Además de estos efectos, el complejo Ca2+/calmodulina regula la

actividad de numerosos elementos estructurales en las células. Entre otros el complejo

miosina del músculo liso, que está bajo control β adrenérgico, y varios procesos

mediados por microfilamentos en las células no

contráctiles inclusive la movilidad de la propia

célula, los cambios conformacionales, la mitosis,

la liberación de gránulos y la endocitosis.

Quinasa G. el aumento de GMPc

ste segundo mensajero biológico

es sintetizado por la guanilato ciclasa a partir de

na sola cadena polipeptídica proporciona

el sitio de unión de hormona, el dominio

transmembrana y la actividad guanilato ciclasa.

El GMPc producido activa una Proteína-Quinasa

fosforila proteínas

Figura 17. Sistema Proteína

Quinasa C.


y la ocupación total de estos sitios

duce a un cambio notable de la conformación, de modo que la mayor parte de la

. Se presume que este cambio de conformación


3 fosfato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa,

/fosfolípido entre otras). La

con la calmodulina (con el cambio resultante de actividad de la última)

quinasa A y la activación


enzimas, participando en


/calmodulina regula la

n las células. Entre otros el complejo

adrenérgico, y varios procesos

Sistema Proteína-Quinasa G.


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celulares para que se expresen muchas de las acciones de esta ruta. Una de las formas de

inactivación de este sistema es a través de la hidrólisis del GMPc, mediante la enzima

fosfodiesterasa 5, transformándose el segundo mensajero en GMP-5´. (Fig. 17). Es necesario

conocer más datos acerca de la proteína-quinasa G.

Otras moléculas capaces de activar la ruta de la proteín-quinasa G es el oxido nítrico,

producido por ejemplo, por las células endoteliales; o también las moléculas de monóxido de

carbono. El GMPc también es el mediador de la respuesta a la luz en los procesos de la

visión. Aunque en estos casos no se trata de señales del sistema endocrino.

COMUNICACIÓN CRUZADA (CROSS-TALK) Este concepto, de mucha importancia, se refiere a la forma en que diferentes hormonas

activan varias vías de transducción de la señal. Involucran tanto a receptores nucleares

como de membrana, interrelacionando dichas vías entre sí. De esta forma, se logra la

coordinación de las vías de transducción corriente abajo, a través de conexiones entre los

distintos sistemas, asegurando así su intercomunicación e integración. A modo de ejemplo,

las quinasas pueden también fosforilar receptores nucleares, llevando a cambios

conformacionales que regulan su función. La fosforilación, mediada por las cascadas de

receptores de membrana, puede asimismo llevar a cambios en la capacidad de unión al ADN

de los receptores nucleares, o de unión al ligando, o de unión a los coactivadores.

BIBLIOGRAFÍA

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Health & Medicine

PRINCIPIOS DE ENDOCRINOLOGIA