Reaccion adversa alergica a medicamentos

Dra. Nelva Lizbeth Guillén Rocha

Alergia e Inmunología Clínica

Bases Farmacológicas de la Terapeutica Goodman & Gillman 10° ed

FARMACO

Agente químico que modifica las funciones celulares dentro del organismo

Farmacocinética

Farmacodinamia

Estudia las dinámicas de absorción, distribución y eliminación de los fármacos

Estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos en sus

mecanismos de acción

Clinical & Experimental Allergy 2009; 39: 43–61

• Evento adverso inesperado producido por la toma de un medicamento, que no responde a sus efectos farmacológicos; que son impredecibles y que se reproducen con pequeñas cantidades del medicamento involucrado

REACCIÓN

ALERGICA


• Cualquier efecto indeseado, nocivo o perjudicial que ocurre al administrar un medicamento con objetivo terapéutico, preventivo o de diagnóstico

REACCIÓN ADVERSA


• Reacción que se produce de forma no intencional por error de prescripción o por uso indebido de medicamentos

EVENTO ADVERSO

Bases Farmacológicas de la Terapéutica, Goodman & Gillman 10° ed.

MEDICAMENTO

Agente químico que modifica las funciones celulares

dentro del organismo

FARMACOCINETICA

Absorción, distribución y

eliminación de los fármacos

FARMACODINAMIA

Efectos bioquímicos y fisiológicos de los

fármacos en su mecanismo de acción

Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61

J Allergy Clin Immunol 2006; 117:464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260

INCIDENCIA

Pacientes Hospitalizados

10-20%

15% de los Pacientes

Prologa su Estancia

3-6% Causa de Admisión

Hospitalaria

27% Motivo de Consulta Alergia

Población General

7%

0.32% Mortalidad

Am Fam Physician 2003;68:1781-90Allergology International 2006; 55: 27-33

Allergy 2008; 63: 616–619

ALERGICOS

* Atopia

* Polimorfismo genético en HLA (HLA-B 5701, HLA-B 5801)

* VIH

* Reacción previa

* LES

NO ALERGICOS

* Polifarmacia

* Enfermedad Preexistente

* Infecciones Virales

* Alcoholismo y Drogas

* Administración tópica

* Sexo femenino

* Adultos jóvenes

* Dosis frecuentes o prolongadas

* Intrínsecos al medicamento

TIPO A (predecible)

80%

Propiedades toxicas o

farmacológicas

TIPO B (impredecible)

10-15%

Sistema inmune

TIPO C

Uso prolongado

TIPO D

Efectos teratogénicos y carcinogénicos

Inmunol of Allergology Clin N Am 2009;29:405-418

J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61

PREDECIBLES

Dosis dependiente

Toxicidad

Efectos adversos inevitables

Acción farmacológica

Interacción con otras drogas

IMPREDECIBLES

Dosis independiente

Intolerancia

Idiosincrasia

Alergia

Pseudo-alergia

Med Clin N Am 2006, 90: 233–260

Sobredosis

Efecto Farmacológico

Cantidades excesivas del medicamentos por ingesta

accidental

Paracetamol

Necrosis Hepática

Interacción del medicamento con receptores biológicos no

deseados

Salbutamol

Temblor

Med Clin N Am 2006, 90: 233–260

Efecto Secundario

Interacción Medicamentosa

Efecto deseado del medicamento en sitios anatómicos sanos que

produce algún trastorno

Clindamicina

Colitis pseudo-membranosa

Producen efectos indeseables que administrados en forma independiente sería inocuos

Eritromicina - Quinidina

Torsade de Pointes

Med Clin N Am 2006, 90: 233–260

Intolerancia

Idiosincrasia

Disminución del umbral a la toxicidad de cualquier

medicamento a dosis habituales

Aspirina

Tinitus

Deficiencia enzimática que provoca la acumulación de

metabólitos tóxicos

Cloroquina

Anemia Hemolítica en pacientes con

déficit G6PD

Med Clin N Am 2006, 90: 233–260

Alergia

Pseudo-alergica

Formación de anticuerpos o activación de linfocitos T

Penicilina

Anafilaxia

Activación del complemento y/o degranulación de basófilos sin

producción de anticuerpos o activación del linfocito T

Medio de Contraste

Reacción anafilactoide

REACCIÓN MECANISMOMANIFESTACIONES

CLÍNICASINVESTIGAR

Tipo I IgEUrticaria, angioedema, anafilaxia, broncoespasmo

PC, RAST, provocación

Tipo II IgG/IgMAnemia, leucopenia, trombocitopenia

Coombs

Tipo III Inmunocomplejos

Vasculitis, linfadenopatia, fiebre, artropatía,exantemas, enfermedad del suero

C3, C4, ANA, ANCA, PFH, Rx, QS, biopsia

Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29:405-418

REACCIÓN MECANISMOMANIFESTACIONES

CLÍNICASINVESTIGAR

Tipo IVaTh1 Mn/Mc :vía IFN-γ , TNF-α

Dermatitis de contacto, exantema bulloso

Parche

Tipo IVbTh2 Eo: vía IL-5, IL-4, IL-13

Exantema maculopapular y bulloso

Parche

Tipo IVcLT CD4/CD8:via perforina, granzima B, FasL

Dermatitis de contacto, exantema maculopapular, pústular y bulloso

parche

Tipo IVdNeutrofilos: Vía GM-CSF

Exantema pústular parche

Inmunol of Allergology Clin N Am 2009, 29:405-418

Tipo EjemploHipersensibilidad Tipo I Anafilaxia por β-lactámico

Hipersensibilidad Tipo II Anemia Hemolítica por Penicilina

Hipersensibilidad Tipo IIIEnfermedad del Suero por

Globulina Anti-Timocito

Hipersensibilidad Tipo IVDermatitis por Contacto debido a

Antihistamínicos Tópicos

Activación de Linfocito TExantema Morbiliforme

por Sulfonamidas

Apoptosis inducida

por FAS ligando

Síndrome de Stevens-Johnson

Necrolisis Epidermica Tóxica

“Mal Definidas” Síndrome de Hipersensibilidad

Am Fam Physician 2003; 68:1781-90

PARÁMETRO INMEDIATA NO INMEDIATA

Tiempo entre la exposición y aparición de

síntomas

≤1 h ≥6 h

Tiempo de recuperación

Pocas horas Días a semanas

Manifestación Clínica

UrticariaAngioedema

Anafilaxia

Exantema maculopapularUrticaria

AngioedemaAlteración de células sanguíneas

Reacciones sistémicas



• Antibióticos: sulfas penicilina, quinolonas, macrólidos

• Látex

• Insulinas

• Hormonas

MEDIADAS POR IgE

• Opiáceos

• IECA

• AINE

• Expansores del plasma

• Medios de radio-contraste

• Relajantes musculares

NO MEDIADAS

POR IgE


¿Qué medicamento esta causando la

reacción?

¿Es en verdad una alergia a

medicamento?

J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Clinical and Experimental Allergy 2009;39:43–61

¿Sustancia activa involucrada?

¿Otra droga sospechosa?

¿Había ingerido anteriormente el medicamento?

¿Antes ha presentado la

reacción?

¿Naturaleza de la reacción?

¿Duración de síntomas?

¿Tiempo de aparición?

¿Qué enfermedades

padece?

¿Indicación del medicamento?

¿Condición que explicaría la

reacción?

¿Órganos involucrados?

¿Tiempo entre la ingesta del

medicamento e inicio de los síntomas?

¿Fondo genético?


Anemia hemolítica

Leucopenia Trombocitopenia

Enfermedad del suero

Lupus inducidopor drogas

Vasculitis

Exantema maculopapular

Erupción asociada a drogas

Exantema simétrico

intertriginoso y flexural

Exantema pustuloso agudo

generalizado

Síndrome de Steven-Johnson y

Necrosis Epidermica Toxica

DRESS

Inmunol of Allergology, clin N Am 2009, 29:405-418

TIPO DE REACCIÓN DROGA INVOLUCRADA

Anemia hemolítica Metildopa, levodopa, IFNα, ciclosporina, fludarabina

Leucopenia Dipirona, sulfas, sulfalazina

Trombocitopenia Heparina, quinina, quinidina,

Enfermedad del suero Betalactamicos

Lupus inducido por drogasHidralazina, procainamida, quinidina, minociclina, agentes antiTNF-α

Vasculitis Sulfas y diureticos

Exantema maculopapular Betalactamicos, sulfas, macrolidos, diureticos

Erupción asociada a drogas Fenitoina, sulfas, tetraciclinas, barbituricos

Exantema simétrico intertriginoso y flexural

Betalactamicos, mercurio

Exantema pustuloso agudo generalizado

Aminopenicilinas, cefalosporinas, macrolidos, sulfas, celecocib, diltiazem, quinolonas, corticoesteroides

Síndrome de Steven-Johnson y Necrosis Epidermica Toxica

Nevirapina, alopurinol, fenitoina, lamotrigina, sulfas, barbituricos, AINE´s, sertralina, pantoprazol, tramadol

DRESSCarbamazepina, fenitoina, lamotrigina, minociclina, alopurinol, dapsona, sulfasalazina, sulfas, abacavir

Sintomatología corresponde con una reacción inmunológica a medicamentos

Existe una relación en tiempo entre la administración del fármaco y la presencia de síntomas

Se han excluido otras causas de los síntomas (efectos tóxicos, adversos, sobre dosificación, etc.)

Pruebas de laboratorio que apoyan el mecanismo inmunológico ha sido positivas

Am Fam Physician 2003;68:1781-90

Inmediata

Retardada

Vivo

Vitro

Vivo

Vitro

• Intradermoreacciones• Prick

• IgE especifica• Citometría de Flujo• Degranulación de Basófilos

• Prueba de Parche• Provocación con el medicamento

• Transformación de Linfocitos

Curr Opin Allergy Clin Immunol 7:299-303

Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61

• Reacciones mediadas por IgE

• Agentes de alto y bajo peso molecularPRICK

• (+) Sensible (–) especifica que Prick

• Diferenciar entre irritación y prueba positiva

• Mayor 48 hrs reacción tardía INTRADERMICA

• Lectura a las 48-96 hrs

• Falsos negativos frecuentes

• Mayor posibilidad con exantema Maculo-papular

• Baja sensibilidad en SJS/TEN

PARCHE

Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:503-516

Enfermedades autoinmunes inducidas por drogas* DRESS * SJS * NET

Síndromes vasculiticos severos* Penfigo * LES

Reacciones cutáneas exfoliativasseveras

Prick (+): pápula >3mm

Intradérmica diluir 1:100

Concentración mínima irritativa

6 semanas-6 meses

Evitar fármacos que modifiquen respuesta

Β-lactamicosBloqueadores

neuromusculares

Anestésicos locales

Contrastes ionizados


ESTANDARIZADOS

Falsos +

• Baja afinidad

• Por degranulación espontanea

• Muy concentrado

• Reacción a diluyente

• Carecer de control

Falsos -• Escaso antígeno

• Insuficiente penetración

• Uso de medicamentos y lectura errónea

• Prueba realizada tempranamente


En reacciones tardías

Pocos efectos sistémicos

Sensibilidad baja: 10.8- 37.5%

Asthma and Clinical Immunology 2008; 4:66-74

Prueba Sensibilidad Especificidad

Prick ? ?

Intradérmicas antibioticos

70% 100%

Parche 10.8- 37.5%

Pseudoalergia e hipersensibilidad tipo I

CD69 y CD203c

2 semanas - 6 meses

Sensibilidad 42-64%Especificidad 89-100%

Curr OpinAllergy Clin Immunol 2009;9:298-304Imunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 555-566

↑ sensibilidad 65.7 a 85%con Inmunoensayo

Bloqueadores neuromusculares.

Beta-lactámicos

Medio de contraste iodado

Almidón

Carboximetil-celulosa

Corticoesteroides

Heparinas

Omeprazol

Ciclosporina

Clorfeniramina

Povidona yodada

Hialuronidasa

Clorhexidina

Curr OpinAllergy Clin Immunol 2009;9:298-304Imunol Allergy Clin N Am 2009; 29: 555-566

VALIDADA

Evitar hasta agotar otras posibilidad

Dx aun en duda

Falsos negativos

Incluir placebo

Inmunol of Allergology, Clin N Am 2009;29;405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61

J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260

Dosis gradual medicamento sospechoso

Iniciar 0.1-0.01 (dosis plena)

Incrementar 3-5 veces cada 30-60 min

Positiva: cualquier reacción alérgica

Inmunol of Allergology Clin N Am 2009;29;405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61

J Allergy Clin Immunol 2006;117:464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260

Reacciones retardadas, inmediatas y contraste

Proliferación y expansión de LT

Índice de estimulación: >2 min y >3 min en β-lactámicos


S: 60-70% E: 85%

Medición de citocinas

IgE especifica

Prueba liberación de histamina

Activación linfocitos

CD69

Citotoxicidad (CD107a)


Después de 3 semanas y antes de los 3-6 meses

Suspender la droga

Tratar la reacción

Identificar y evitar reacciones cruzadas

Alternativas de Tx seguras

Desensibilización

Inmunol of Allergology Clin N Am 2009; 29;405-418Clinical and Experimental Allergy 2009; 39: 43–61

J Allergy Clin Immunol 2006;117: 464-70Med Clin N Am 2006; 90: 233–260

RECOMENDACIONES

Solo recomendable en reacciones mediadas en IgE

Ultimo recurso en caso de no existir alguna otra terapéutica

Solo debe ser realizada por un especialista en Alergias

Totalmente contraindicada en reacciones graves o severas

Drug HypersensitivityMed Clin N Am 90 (2006) 233–260

“Reto graduado a droga”

Re-administración de un fármaco responsable de episodios previos de Hipersensibilidad

Periodo corto dosis progresivas y crecientes hasta la dosis terapéutica Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606

Farm Hosp 2006;30:254-259J Allergy Clin Inmunolol 2008;122:581-582

Disminución de señales de transducción

Para mantener desensibilización: Ag permanente

En reacciones de hipersensibilidad mediadas por IgE y pseudoalergicas

Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606Farm Hosp 2006;30:254-259

J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-582

Fármacos que no pueden ser sustituidos

Ausencia de alternativas

diagnosticas para confirmar

intolerancia (PC)

QT en Ca recurrenteAlternativa

terapéutica menos efectiva

Uso de Ac monoclonales y

quiméricos

J Allergy Clin Inmunol 2008;121:826-32Farm Hsp; 2006: 30: 254-59

J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-82J Allergy Clin Inmunol 2008;122:574-80

Hospitalización

Consentimiento informado

Vigilancia estrecha

Personal calificado

Medicamentos para anafilaxia

Oxigeno Soluciones

Vía permeable

Suspender β-bloqueadores

J Allergy Clin Inmunol 2008;121:826-32Farm Hsp; 2006: 30: 254-59

J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-82J Allergy Clin Inmunol 2008;122:574-80

Exitosa al administrar y mantener la dosis terapéutica o profiláctica hasta finalizar el Tx sin reacciones de hipersensibilidad

Immunol Allergy Clin N Am 2009; 29:585-606Farm Hosp 2006;30:254-259

J Allergy Clin Inmunol 2008;122:581-582

Health & Medicine

Reaccion adversa alergica a medicamentos