REACCIONES DEL REACCIONES DEL ORGANISMO A LA ORGANISMO A LA

AGRESIÓNAGRESIÓN

REACCIONES DEL REACCIONES DEL ORGANISMO A LA ORGANISMO A LA

AGRESIÓNAGRESIÓN

UNIVERSIDAD NACIONAL DEL LITORAL FACULTAD DE BIOQUÍMICA Y CIENCIAS

BIOLÓGICASCÁTEDRA DE FISIOLOGIA HUMANA

TIPOS DE REACCIÓNTIPOS DE REACCIÓN

1 REACCIÓN INESPECÍFICA:REACCIÓN INESPECÍFICA:

• Celular:Celular: - ADAPTACIONES CELULARES - ADAPTACIONES CELULARES

• Tisular:Tisular: - INFLAMACIÓN - INFLAMACIÓN

• General:General: - - REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS)REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS)

- RESPUESTA FEBRIL- RESPUESTA FEBRIL

- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA

(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)

2 REACCIÓN ESPECÍFICA:REACCIÓN ESPECÍFICA: - RESPUESTA INMUNE - RESPUESTA INMUNE

ESTRÉSESTRÉS

““SÍNDROME GENERAL DE SELYE”SÍNDROME GENERAL DE SELYE” (1936): CONJUNTO DE (1936): CONJUNTO DE CAMBIOS ORIGINADOS COMO RESPUESTA DEL ORGANISMO CAMBIOS ORIGINADOS COMO RESPUESTA DEL ORGANISMO ANTE UNA VARIEDAD DE ESTÍMULOS NOCIVOSANTE UNA VARIEDAD DE ESTÍMULOS NOCIVOS

““RESPUESTA INESPECÍFICARESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA (NOXA) A LA QUE SE LO SOMETE”CUALQUIER DEMANDA (NOXA) A LA QUE SE LO SOMETE”

AGENTE NOCIVOAGENTE NOCIVO: ESTRESANTE O ESTRESOR: ESTRESANTE O ESTRESOR

““LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO”BIOLÓGICO”

REACCIÓN (ESTRÉS)REACCIÓN (ESTRÉS)

Síndrome general de adaptación al estrés: Síndrome general de adaptación al estrés: ALERTA GENERALALERTA GENERAL

La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y La respuesta de estrés incluye una serie de cambios fisiológicos y de comportamientos que aumentan la probabilidad de de comportamientos que aumentan la probabilidad de supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una supervivencia del individuo cuando debe hacer frente a una amenaza a su homeostasis amenaza a su homeostasis

Privilegia sistemas de supervivenciaPrivilegia sistemas de supervivencia

A veces es perjudicial: A veces es perjudicial:

- puede favorecer enfermedades muy comunes- puede favorecer enfermedades muy comunes

Respuesta psico-neuro-inmuno-endocrinaRespuesta psico-neuro-inmuno-endocrina

FACTORES ESTRESANTES

ESTÍMULOS AMBIENTALES CUYA PERCEPCIÓN POR EL SN NO COINCIDE CON LA REPRESENTACIÓN NEURAL DE EXPERIENCIAS PREVIAS Y ANTE LAS CUALES UN CAMBIO DE ESTRATEGIA NO TIENE ÉXITO.

SECUENCIA DE FENÓMENOS FRENTE A UNA SITUACIÓN NUEVA

ESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓNESTRÉS COMO SINÓNIMO DE AGRESIÓN

Cualquier estímulo agresivo: - biológicoCualquier estímulo agresivo: - biológico - físico- físico - químico- químico - psicosocial- psicosocial

Que amenace alterar el equilibrio fisiológicoQue amenace alterar el equilibrio fisiológico

Conceptos de: - homeostasis (Conceptos de: - homeostasis (CannonCannon)) - alostasis (- alostasis (Mc EwenMc Ewen))

ALOSTASIS

Respuestas ante situaciones de agresión que llevan a alterar el equilibrio homeostático

para responder a la demanda externa.Comprende mecanismos para desencadenar la respuesta de defensa con activación de una compleja vía adaptativa así como para detener la respuesta cuando la amenaza desaparece.El tipo de respuesta varía entre individuos.Procesos que conducen a la adaptación o a la patologia.

REACCIONESREACCIONES BIOLÓGICASBIOLÓGICAS ANTE ANTE LA AGRESIÓNLA AGRESIÓN

• AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZAAMENAZA

ESTÍMULO REALESTÍMULO REAL • REACCIÓN REACCIÓN ESTRÉSESTRÉS

ADAPTACIÓN (ADAPTACIÓN (ALOSTASISALOSTASIS): respuesta ): respuesta fisiológica adaptativa fisiológica adaptativa

DISTRÉS (DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICACARGA ALOSTÁTICA): ): efectos efectos desfavorables debidos a la desfavorables debidos a la

persistenciapersistencia inadecuada de la respuesta inadecuada de la respuesta inicial intensainicial intensa

• AGRESIÓN AGRESIÓN AMENAZAAMENAZA

ESTÍMULO REALESTÍMULO REAL • REACCIÓN REACCIÓN ESTRÉSESTRÉS

ADAPTACIÓN (ADAPTACIÓN (ALOSTASISALOSTASIS): respuesta ): respuesta fisiológica adaptativa fisiológica adaptativa

DISTRÉS (DISTRÉS (CARGA ALOSTÁTICACARGA ALOSTÁTICA): ): efectos efectos desfavorables debidos a la desfavorables debidos a la

persistenciapersistencia inadecuada de la respuesta inadecuada de la respuesta inicial intensainicial intensa

CARGA ALOSTÁTICA “Precio que paga el organismo” por

estar forzado a adaptarse a situaciones psicosociales o físicas adversas.

“Costo” de la acomodación.

Desgaste acumulativo que resulta de la hiperactividad crónica para adaptarse a las demandas constantes.

ESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICAESTRÉS, ADAPTACIÓN Y CARGA ALOSTÁTICA

Estresores ambientales(trabajo, hogar, vecindario)

Acontecimientos importantes de la vida

Trauma, abuso

Diferenciasindividuales

(genes, género, experiencia)

Estrés percibido

(Amenaza,desamparo,vigilancia) Respuestas

conductuales

(lucha o huída;conducta personal- dieta,fumar, beber, ejercicio)

Respuestasfisiológicas

Alostasis Adaptación

Carga alostática

RESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉSRESPUESTA CORPORAL AL ESTRÉS

PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA ( (ALOSTÁTICAALOSTÁTICA))

PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA AMENAZA HA PASADOAMENAZA HA PASADO

RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL RESPUESTAS BIOLÓGICAS AL ESTRÉSESTRÉS

RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICORESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSÍQUICO SNCSNC SNASNA CONDUCTUALESCONDUCTUALES

RESPUESTAS NEUROENDOCRINASRESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

RESPUESTAS INMUNITARIASRESPUESTAS INMUNITARIAS

La Respuesta al Estrés está mediada por el La Respuesta al Estrés está mediada por el Hipotálamo y el Sistema Nervioso AutónomoHipotálamo y el Sistema Nervioso Autónomo

HIPOTÁLAMOContiene programas complejos de Contiene programas complejos de reacciones homeostáticas con sus reacciones homeostáticas con sus

componentes autonómicos, componentes autonómicos, neuroendócrinos y conductualesneuroendócrinos y conductuales

Funciones neuroendócrinas

Regulación autonómica

Regulación de conductas

Control de ritmos biológicos

CONDUCTAS HIPOTALÁMICAS

Conducta defensaConducta nutritivaConducta termorreguladoraConducta sexual

TODAS IMPLICAN MECANISMOS TODAS IMPLICAN MECANISMOS NEUROVEGETATIVOS, NEUROVEGETATIVOS,

NEUROENDOCRINOS, SOMÁTICOS Y NEUROENDOCRINOS, SOMÁTICOS Y MOTIVACIONALESMOTIVACIONALES

CONDUCTA DE DEFENSACONDUCTA DE DEFENSA

Neurona comando en la reacción de defensa: componente parvicelular (CRH) del NPV

Proyecta:

Eminencia Media. (Respuesta Endocrina)

NTS, NA, Columna intermedio-lateral de médula espinal (Respuesta Vegetativa)

Áreas límbicas (Respuesta Conductual)

REGIONES DEL CEREBRO INVOLUCRADAS EN LA REGIONES DEL CEREBRO INVOLUCRADAS EN LA PERCEPCION Y RESPUESTA AL ESTRÉSPERCEPCION Y RESPUESTA AL ESTRÉS

RESPUESTA RESPUESTA ENDOCRINA AL ENDOCRINA AL

ESTRÉSESTRÉS

EJE HIPOTALAMO - EJE HIPOTALAMO - HIPÓFISIS - ADRENALHIPÓFISIS - ADRENAL

PÉPTIDO CORTICOLIBERINA (CRH) Y SUS PÉPTIDO CORTICOLIBERINA (CRH) Y SUS RECEPTORESRECEPTORES

CRH: amplia expresión en SNC y algunos tejidos CRH: amplia expresión en SNC y algunos tejidos periféricosperiféricos

CRH - R1: altos niveles de expresión en cerebro y CRH - R1: altos niveles de expresión en cerebro y en hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades en hipófisis anterior. Principal mediador de propiedades

NE de CRHNE de CRH

CRH - R2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos, CRH - R2: altos niveles de expresión en tejidos periféricos, disminuye los niveles de ACTH. Participa en la conducta disminuye los niveles de ACTH. Participa en la conducta alimentariaalimentaria

CRH liga con mayor afinidad a CRHR1CRH liga con mayor afinidad a CRHR1

EFECTOS FUNCIONALES DE CRHEFECTOS FUNCIONALES DE CRH

Neuronas del NPV se proyectan aNeuronas del NPV se proyectan a::

Eminencia Media:Eminencia Media: secretan CRH en circulación portal secretan CRH en circulación portalcon activación eje HHAcon activación eje HHA

Tronco EncefálicoTronco Encefálico : control de las respuestas : control de las respuestas autonómicasautonómicas

AmígdalaAmígdala: estimula conductas relacionadas con : estimula conductas relacionadas con miedomiedo

Corteza prefrontalCorteza prefrontal: reduce expectativas de : reduce expectativas de recompensarecompensa

EFECTOS FUNCIONALES DEL CRHEFECTOS FUNCIONALES DEL CRH

CRH-R1CRH-R1: promoverían respuestas de ansiedad y estarían : promoverían respuestas de ansiedad y estarían vinculados a la fase de la respuesta aguda al estrésvinculados a la fase de la respuesta aguda al estrés

CRH-R2CRH-R2: promoverían respuestas ansiolíticas y estarían : promoverían respuestas ansiolíticas y estarían vinculados a la etapa final de recuperaciónvinculados a la etapa final de recuperación

Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría Estrés intenso en primeras etapas de la vida produciría persistente de actividad CRH cerebralpersistente de actividad CRH cerebral- intensa contribución a - intensa contribución a carga alostáticacarga alostática psicobiológica psicobiológica- - resistencia psicobiológicaresistencia psicobiológica se relacionaría con la se relacionaría con la capacidad de contener la respuesta temprana de CRH al capacidad de contener la respuesta temprana de CRH al estrés intensoestrés intenso

Neuronas CRH del NPV controlan las distintas Neuronas CRH del NPV controlan las distintas manifestaciones de la conducta de defensamanifestaciones de la conducta de defensa

RESPUESTA AL ESTRÉS

Metabolismo. Glucogenolisis

Lipolisis

PalidezSudoración

Taquicardia Aumento GC y PA

AlertaMidriasis

Broncodilatación Frec. Resp

Aumento flujo muscular Motilidad y

secreción gástrica. Flujo sanguíneo

esplácnicoFlujo urinario

Cierre esfínteres

VASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORESVASOPRESINA (AVP) Y SUS RECEPTORES

Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo.Alta expresión en núcleos PV, SO y SQ del hipotálamo. Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al Neuronas magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al

lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan lóbulo posterior, sintetizan y liberan AVP: regulan homeostasis osmótica.homeostasis osmótica.

Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP Neuronas parvocelulares del NPV sintetizan y liberan AVP en la circulación portal hipotálamo-hipófisisen la circulación portal hipotálamo-hipófisis- potencia los efectos de CRH sobre la liberación de ACTH- potencia los efectos de CRH sobre la liberación de ACTH

- efecto mediado por receptores V- efecto mediado por receptores V1b1b en células corticotropas en células corticotropas hipofisariashipofisariasExpresión de AVP en neuronas parvocelulares y la Expresión de AVP en neuronas parvocelulares y la densidad de receptores Vdensidad de receptores V1b1b en células corticotropas en células corticotropas hipofisarias hipofisarias significativamente en el estrés crónico significativamente en el estrés crónico

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS

NeurotransmisoresNeurotransmisores HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO (NPV) (NPV)

CRHCRH

HIPÓFISIS HIPÓFISIS Proopiomelanocortina Proopiomelanocortina AVPAVP - - ACTH ACTH esteroides esteroides - - endorfina endorfina

- melanocortinas - melanocortinas GH y PRLGH y PRL TRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNATRONCO ENCEFÁLICO: núcleos del SNA catecolaminas catecolaminas

ACTH Y CORTISOLACTH Y CORTISOL

ACTHACTH: induce esteroidogénesis: induce esteroidogénesis- activa receptores MC2-R en células parenquimatosas - activa receptores MC2-R en células parenquimatosas de de zona fasciculada de corteza adrenal.zona fasciculada de corteza adrenal.

CORTISOLCORTISOL: regula procesos metabólicos, CV, inmunes y : regula procesos metabólicos, CV, inmunes y conductuales.conductuales.- - activación, vigilancia, focalización de atención, activación, vigilancia, focalización de atención, configuración de memoria relacionada con emocionesconfiguración de memoria relacionada con emociones- efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza - efectos reguladores sobre hipocampo, amígdala y corteza prefrontalprefrontal

RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE RECEPTOR GLUCOCORTICOIDE (GR): proteína citosólica / (GR): proteína citosólica / nuclear de amplia distribución en cerebro y tejidos periféricosnuclear de amplia distribución en cerebro y tejidos periféricos

Fundamental que el Fundamental que el de cortisol inducido por el de cortisol inducido por el

estrés se controle por un sistema de estrés se controle por un sistema de autorregulación negativoautorregulación negativo

REACCIÓNREACCIÓN“NORMAL” AL “NORMAL” AL

ESTRÉSESTRÉS

Mc EwenMc Ewen (1998) (1998)

REACCIÓNREACCIÓN“NORMAL” AL “NORMAL” AL

ESTRÉSESTRÉS

Mc EwenMc Ewen (1998) (1998)

++

REGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHAREGULACIÓN ENDOCRINA DEL HHA

Papel prominente de glucocorticoides (GC): dos Papel prominente de glucocorticoides (GC): dos mecanismosmecanismos

1) 1) Sistema lentoSistema lento que incluye modificaciones que incluye modificaciones genómicasgenómicas - regulado por GRs localizados en regiones - regulado por GRs localizados en regiones cerebrales que responden al estrés: neuronas cerebrales que responden al estrés: neuronas hipofisotropas del NPV y del hipocampohipofisotropas del NPV y del hipocampo

2) 2) Sistema rápidoSistema rápido (no genómico) (no genómico)

Regulación independiente de GC: proteínas ligantes Regulación independiente de GC: proteínas ligantes de CRH (en hipófisis y circulación sistémica) que de CRH (en hipófisis y circulación sistémica) que modulan efectos NE de CRHmodulan efectos NE de CRH

FUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHAFUNCIÓN NORMAL DEL EJE HHA

HipotálamoHipotálamo

CRHCRH

++

HipófisisHipófisis

ACTHACTH

++

SuprarrenalSuprarrenal

Unión del cortisol a Unión del cortisol a globulina transportadoraglobulina transportadora

Acción normal en los tejidosAcción normal en los tejidos

——

Feedback normalFeedback normal

——

CortisolCortisol

FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTEESTRÉS PERSISTENTE

FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE FUNCIÓN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE ESTRÉS PERSISTENTEESTRÉS PERSISTENTE

++ Hipotálamo Hipotálamo

CRHCRH

++ ++

HipófisisHipófisis

ACTHACTH

++ ++

SuprarrenalSuprarrenal

cortisol libre circulantecortisol libre circulante cortisol libre circulantecortisol libre circulante

Acción aumentada en los tejidosAcción aumentada en los tejidos

——

——

EstrésEstrés CitocinasCitocinas

Feedback reducidoFeedback reducido

Citocinas, activación local deCitocinas, activación local decorticosteroides +corticosteroides +

REGULACIÓN NEURAL DEL HHAREGULACIÓN NEURAL DEL HHASISTEMAS AMINERGICOS DEL TRONCO SISTEMAS AMINERGICOS DEL TRONCO

ENCEFÁLICOENCEFÁLICO

REGULACIÓN NEURAL DEL HHAREGULACIÓN NEURAL DEL HHANeuronas hipofisotropas del NPVNeuronas hipofisotropas del NPV (CRH – AVP) reciben (CRH – AVP) reciben

aferencias de 4 regiones cerebrales:aferencias de 4 regiones cerebrales:

1) Centros del tallo cerebral (1) Centros del tallo cerebral (locus coeruleuslocus coeruleus-NA-NA): papel ): papel importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión importante en control excitatorio del eje HHA; induce expresión CRH.CRH.2) 2) Lámina terminalisLámina terminalis: neuronas osmorreceptoras : neuronas osmorreceptoras →→

sinapsis sinapsis →→ neuronas secretoras de Angiotensina neuronas secretoras de Angiotensina →→ promueven síntesis y secreción de CRH.promueven síntesis y secreción de CRH.3) Hipotálamo: neuronas GABA son activadas por estresores3) Hipotálamo: neuronas GABA son activadas por estresores4) Sistema límbico: 4) Sistema límbico:

hipocampo, corteza prefrontal y amígdalahipocampo, corteza prefrontal y amígdala

sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas sustrato anatómico para formación de la memoria y respuestas emocionalesemocionales

SISTEMA LÍMBICOSISTEMA LÍMBICO

Constituye un poderoso inhibidor de los deseos y necesidades relacionados con la supervivencia del individuo, en función de las condiciones del medio interno y del mundo exterior, y por lo tanto es el principal regulador de las respuestas alostáticas.

Es fundamental en la emocionalidad, la motivación, el aprendizaje y la memoria (que implica una alto contenido afectivo).

Realiza la evaluación de la información sensorial en el contexto afectivo.

Conexiones entre los elementos básicos del SISTEMA LÍMBICO

CONEXIONES DELCOMPLEJO AMIGDALINO

Amígdala

Hipotálamo

Hipófisis

Tronco encefálico

Hipocampo

Ganglios basales

Corteza asociación

Tálamo

Bulbo olfatorio

AMIGDALAAMIGDALANucleo CorticomedialNucleo Corticomedial: vinculado a la regulación

del hipotálamoNúcleo CentralNúcleo Central: se proyecta sobre tronco

encefálico y modula respuestas autónomas y somáticas

Núcleo BasolateralNúcleo Basolateral: conexiones con corteza de asociación y participación en procesos de asociación sensorial y conductual

Participa en el proceso de aprendizaje cuando se trata de la asociación de un estímulo con una respuesta afectiva

CONEXIONES DE LA AMÍGDALACONEXIONES DE LA AMÍGDALA

Proyecciones Efecto

•Hipotálamo Lateral Actividad SNS

•NDV y NA Actividad SNPS

•Núcleos Tronco Encefálico Hipertonía, hiperreflexia

•NPV Liberación de CRH

•Motoneuronas facial y

trigémino

Cambios en la expresión facial

MEMORIAMEMORIA

Implica registro, fijación y consolidación de conductas aprendidas.

La memoria es el resultado del aprendizaje.

Memoria declarativa implica mecanismos cognitivos por los cuales se recuerda un acontecimiento pasado.

Circuitos Cognitivos y Emocionales

CognitivosCognitivos basados en el hipocampo comprenden la “memoria”

EmocionalesEmocionales (basados en la amígdala) implican conductas instintivas aprendidas o congénitas que protegen la vida

Memoria Memoria declarativadeclarativa

Hipocampo

Memoria Memoria emocionalemocional

Amígdala

Memoria declarativa Memoria emocional

Expresión cognitiva Emoción

El circuito emocional se desencadena antes El circuito emocional se desencadena antes del circuito cognitivodel circuito cognitivo

Amígdala

Tálamo Tálamo somatosensorialsomatosensorial

Corteza somatosensorial

Tálamo auditivoTálamo auditivo

Corteza auditivaCorteza auditiva

Miedo P. Sanguínea Hormonas

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAPOR EL SISTEMA LÍMBICOPOR EL SISTEMA LÍMBICO

• HIPOCAMPOHIPOCAMPO: importante rol en : importante rol en finalizarfinalizar a a respuesta al estrésrespuesta al estrés

- estimulación: - estimulación: actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC actividad neuronal de NPV e inhibe secreción de GC

efecto mediado por proyecciones GABAefecto mediado por proyecciones GABA

• CORTEZA PREFRONTALCORTEZA PREFRONTAL: efectos : efectos inhibitoriosinhibitorios sobre eje HHAsobre eje HHA

- estresores activan neuronas que atenúan liberación ACTH y GC- estresores activan neuronas que atenúan liberación ACTH y GC

• AMÍGDALAAMÍGDALA: : activaactiva al eje HHAal eje HHA

- estimulación: - estimulación: síntesis y liberación de GC síntesis y liberación de GC

- GC - GC expresión CRH en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a expresión CRH en núcleos amigdalinos y potencian respuesta a estresores estresores

- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA- núcleos medial (AMe) y central (ACe): rol clave en actividad HHA

responden a modalidades de estrés diferentes:responden a modalidades de estrés diferentes:

. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales. Neuronas AMe activadas por estresores emocionales

. Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos . Neuronas ACe activadas por estresores fisiológicos

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAPOR EL SISTEMA POR EL SISTEMA LOCUS COERULEUS LOCUS COERULEUS - - NANA

Activado por estresores externos e internosActivado por estresores externos e internos Estimula al eje HHA y al SNSEstimula al eje HHA y al SNS Inhibe SNPS y funciones vegetativasInhibe SNPS y funciones vegetativas Proyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdalaProyecta al hipocampo, corteza prefrontal y amígdala Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS) Comparte efectos estimulantes (sobre eje HHA y SNS)

e inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdalae inhibitorios (sobre corteza prefrontal) con amígdala- posibilita codificación de recuerdos cargados de - posibilita codificación de recuerdos cargados de emociones negativasemociones negativas- si no es controlado favorece ansiedad crónica, - si no es controlado favorece ansiedad crónica, miedo, recuerdos desagradables y enfermedades CVmiedo, recuerdos desagradables y enfermedades CV

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(NEUROPÉPTIDOS)(NEUROPÉPTIDOS)

• Neuropéptido Y, GalaninaNeuropéptido Y, Galanina::

- efectos contrarreguladores sobre sistemas CRH y - efectos contrarreguladores sobre sistemas CRH y locus coeruleuslocus coeruleus - NA - NA

(galanina se relaciona más con sistema (galanina se relaciona más con sistema locus locus coeruleuscoeruleus - NA) - NA)

- - efectos ansiolíticos: afectan memoria del miedoefectos ansiolíticos: afectan memoria del miedo

Respuesta conductual final a la hiperactividad NA Respuesta conductual final a la hiperactividad NA causada por el estrés dependería del equilibrio entre causada por el estrés dependería del equilibrio entre

neurotransmisión NAneurotransmisión NA neuropéptido Y/galaninaneuropéptido Y/galanina

CRH

Balance entre la liberación de sustancias Balance entre la liberación de sustancias ansiogénicas y ansiolíticas endógenas a ansiogénicas y ansiolíticas endógenas a

nivel de amígdalanivel de amígdala

CRH

NPY

REGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHAREGULACIÓN NEURAL DEL EJE HHA(DOPAMINA, SEROTONINA)(DOPAMINA, SEROTONINA)

• DOPAMINADOPAMINA: estrés persistente activa liberación DA en corteza : estrés persistente activa liberación DA en corteza prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. prefrontal y la inhibe a nivel subcortical (n. accumbensaccumbens))- niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales - niveles altos de DA cortical prefrontal y bajos subcorticales favorecen favorecen disfunción cognitiva y depresióndisfunción cognitiva y depresión- niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y - niveles bajos de DA cortical prefrontal favorecen ansiedad y miedomiedo

• SEROTONINASEROTONINA: estrés intenso produce : estrés intenso produce metabolismo y efectos metabolismo y efectos mixtosmixtos- estimulación de receptores 5-HT- estimulación de receptores 5-HT2A2A es ansiógena es ansiógena- estimulación de receptores 5-HT- estimulación de receptores 5-HT1A1A es ansiolítica es ansiolítica- la expresión de los receptores 5-HT- la expresión de los receptores 5-HT1A 1A puede ser inhibida por puede ser inhibida por GCGC

Estrés temprano Estrés temprano niveles CRH/cortisol y niveles CRH/cortisol y receptores receptores 5-HT5-HT1A 1A favoreciendo ansiedad y depresiónfavoreciendo ansiedad y depresión

Perfiles neuroendócrinos de la conducta de defensaPerfiles neuroendócrinos de la conducta de defensa

DIFERENTES DIFERENTES TIPOS DE TIPOS DE

CARGA CARGA ALOSTÁTICAALOSTÁTICA

Mc Ewen, (1998)Mc Ewen, (1998)

DIFERENTES DIFERENTES TIPOS DE TIPOS DE

CARGA CARGA ALOSTÁTICAALOSTÁTICA

Mc Ewen, (1998)Mc Ewen, (1998)

Normal

Estrés

Actividad Recuperación

Tiempo

Carga alostática

“Golpes” repetidos

Respuesta normal repetida en tiempo Adaptación normal

Tiempo

Falta de adaptación

Tiempo

Respuesta prolongada Respuesta inadecuada

No recuperación

Tiempo Tiempo

Res

pu

esta

F

isio

lóg

ica

Res

pu

esta

Fis

ioló

gic

a

Res

pu

e sta

Fis

ioló

gi c

a

Res

pu

est a

Fis

i oló

gi c

a

Res

pu

est a

Fis

i oló

gic

a

Consecuencias de carga alostática por Consecuencias de carga alostática por distintas situaciones de estrésdistintas situaciones de estrés

FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉSESTRÉS

CAMBIOS CONDUCTUALESCAMBIOS CONDUCTUALES

- Ansiedad, alerta (- Ansiedad, alerta ( tono simpático) tono simpático)

- Aumenta capacidad cognitiva- Aumenta capacidad cognitiva

- Euforia- Euforia - Analgesia (- Analgesia ( opioides endógenos) opioides endógenos) - Depresión (- Depresión ( serotonina) serotonina)

INHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVASINHIBICIÓN FUNCIONES VEGETATIVAS: alimentación, : alimentación, reproducción, crecimiento, inmunidad reproducción, crecimiento, inmunidad

- - conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, conductas alimentaria y sexual: anorexia, fiebre, cambios en el patrón de sueñocambios en el patrón de sueño

CAMBIOS CARDIOVASCULARESCAMBIOS CARDIOVASCULARES - Respuesta autónoma simpático- adrenérgica- Respuesta autónoma simpático- adrenérgica - - FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular FC, GC, RP, PA. Vasodilatación muscular

- - F Respiratoria y metabolismo intermediario F Respiratoria y metabolismo intermediario

FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉSESTRÉS

CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALESCAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES - Aumento de hormonas contrainsulares- Aumento de hormonas contrainsulares - - GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al músculomúsculo

• • actividad anti-inflamatoriaactividad anti-inflamatoria - Depresión gonadotropa- Depresión gonadotropa

- - ADH (Sindrome SIADH) ADH (Sindrome SIADH) - Activación SRAA - Activación SRAA

ACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADAACTIVACIÓN DE SISTEMAS BIOLÓGICOS EN CASCADA

- - Complemento, coagulación, fibrinólisis, citocinasComplemento, coagulación, fibrinólisis, citocinas

EFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉSEFECTOS PERJUDICIALES DEL ESTRÉS

• ENFERMEDADES CARDIOVASCULARESENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Hipertensión arterial, infarto de miocardio- Hipertensión arterial, infarto de miocardio

• ENFERMEDADES DIGESTIVASENFERMEDADES DIGESTIVAS

- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal- Dispepsias funcionales, úlcera gastroduodenal - Colon irritable, colitis ulcerosa- Colon irritable, colitis ulcerosa

• ENFERMEDADES INFECCIOSASENFERMEDADES INFECCIOSAS - Reactivación de infecciones - Reactivación de infecciones

• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICASENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS - Ansiedad, angustia, depresión- Ansiedad, angustia, depresión - Adicciones- Adicciones - Síndrome de estrés postraumático- Síndrome de estrés postraumático

EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBROEL CEREBRO

LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS LAS HORMONAS DE ESTRÉS INDUCEN CAMBIOS

ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONASESTRUCTURALES Y FUNCIONALES EN LAS NEURONAS

APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE

ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO

- Pérdida de neuronas piramidales- Pérdida de neuronas piramidales- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales - Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales

Mecanismos calcio-dependientes mediados por GC yMecanismos calcio-dependientes mediados por GC y AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en AAE: los iones de calcio juegan un rol clave tanto en

los procesos plásticos como en los destructivos de laslos procesos plásticos como en los destructivos de las

neuronas hipocámpicasneuronas hipocámpicas

EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPOSOBRE EL HIPOCAMPO

CAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉSCAMBIOS ADAPTATIVOS EN RESPUESTA AL ESTRÉS

REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)REEMPLAZO DE NEURONAS (NEUROGÉNESIS)

- favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- - favorecido por: ejercicio, estradiol, IGF-1, anti- depresivos, aprendizaje depresivos, aprendizaje

- muchos estresores crónicos pueden suprimirla- muchos estresores crónicos pueden suprimirla

REMODELACIÓN DE DENDRITASREMODELACIÓN DE DENDRITAS - mediada por esteroides adrenales y AAE- mediada por esteroides adrenales y AAE

NEUROGÉNESIS EN EL CEREBRONEUROGÉNESIS EN EL CEREBRO

En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis En el SNC de los mamíferos, la neurogénesis no termina después del nacimiento como se no termina después del nacimiento como se creía hasta hace poco tiempocreía hasta hace poco tiempo

Existen células progenitoras neurales, tanto en Existen células progenitoras neurales, tanto en el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de el SNC en desarrollo como en el SNC adulto, de todos los mamíferos, incluyendo a los humanostodos los mamíferos, incluyendo a los humanos

EN EL CEREBRO ADULTO LAS EN EL CEREBRO ADULTO LAS NEURONAS NUEVAS SE GENERAN NEURONAS NUEVAS SE GENERAN

PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:PRIMARIAMENTE EN DOS REGIONES:

Zona subventricularZona subventricular

Zona subgranular del gyrus dentado delZona subgranular del gyrus dentado del hipocampohipocampo

EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL HIPOCAMPOEL HIPOCAMPO

• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPOAFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO- La neurogénesis está afectada por la exposición crónica al - La neurogénesis está afectada por la exposición crónica al cortisol.cortisol.

- Produce alteraciones en la memoria episódica, declarativa y - Produce alteraciones en la memoria episódica, declarativa y espacialespacial

- La disfunción hipocámpica exacerba el estrés al prevenir el - La disfunción hipocámpica exacerba el estrés al prevenir el acceso de información.acceso de información.

• MECANISMOSMECANISMOS- - Alta concentración de receptores de cortisol- Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lóbulo

temporal que contribuyen a memoria de corto plazo- Atrofia de dendritas de células piramidales mediada por GC y AAE- Efectos reversibles si el estrés es breve. Pueden causar

muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrés se prolonga durante meses

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPOEFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL HIPOCAMPO

CONDICIONADOS CONDICIONADOS POR - POR - GRADO GRADO DE ESTRÉS DE ESTRÉS

- - DURACIÓN DURACIÓN DEL ESTRÉS DEL ESTRÉS

NIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LONIVELES PROGRESIVOS DESDE LO FISIOLÓGICO A LO

PATOLÓGICOPATOLÓGICO::

- Motivación, Vigilia, Emoción- Motivación, Vigilia, Emoción

- LTP, Modificaciones plásticas- LTP, Modificaciones plásticas

- Cambios morfológicos reversibles- Cambios morfológicos reversibles

- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis- Neurotoxicidad, Bloqueo de neurogénesis

EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBROEFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO

ESTRÉSESTRÉS

CortisolCortisol

Tono Excitatorio Tono Excitatorio Factores de Factores de Factores de Factores de Crecimiento TranscripciónCrecimiento Transcripción____________________________________________________________________________________________________

Radicales Libres Radicales Libres Neurogénesis Neurogénesis Toxicidad del Ca Gyrus DentadoToxicidad del Ca Gyrus Dentado Disfunción Mitocondrial Disfunción Mitocondrial Placas seniles, Atrofia, ApoptosisPlacas seniles, Atrofia, Apoptosis

PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS: PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS: EFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNEEFECTOS SOBRE SISTEMA INMUNE

LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN (corticoesteroides, catecolaminas, opiodes) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOREFECTO INMUNODEPRESOR

LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-INMUNE (IL-1, IL-6, TNF-) ACTIVAN LA LIBERACIÓN ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTHHIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH

PSICONEUROINMUNOLOGÍAPSICONEUROINMUNOLOGÍA

El SN inerva órganos linfoidesEl SN inerva órganos linfoides

Citocinas liberadas por células inmunes tienen Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SNacciones sobre el SN

Células inmunes producen péptidos neuroendocrinosCélulas inmunes producen péptidos neuroendocrinos

Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunesactividad de células inmunes

Comunicación entre el Sistema Neuroendócrino y el Inmunitario

…mientras que las conductas “R”: resentimiento, rabia, rencor, reproche, resistencias, represión, facilitan la

secreción de coRtisol, una hormona coRRosiva para las células, que acelera el envejecimiento.

Las conductas “S”: serenidad, silencio, sabiduría, sabor, sexo, sueño, sonrisa, promueven secreción de Serotonina,