Résistances aux hormones thyroïdiennes

Les syndromes de résistance aux hormones thyroïdiennes

P. Rodien-Endocrinologie

-Centre de référence des maladies de la réceptivité hormonale,

-INSERM U1083,

- CHU d’Angers

http://maladies-endocriniennes.fr/[email protected]

http://maladies-endocriniennes.fr/

mailto:[email protected]

Resistance aux hormones thyroïdiennes

Refetoff S, De Wind LT, De Groot LT 1967. Familial syndrome combining deaf mutism, stippled epiphyses, goiter and abnormally high PBI: possible target organ refractoriness to thyroid hormone. JCEM 27:279-294

RTH

Le syndromeLes mécanismes de la résistance

Les questionsQuel traitement?

Les grossesses

Les nouveaux syndromes

RTH

La définition biologique!

T4l, et T3l élevées

TSH inappropriée, le plus souvent normale

Conduite à tenir?

Traquer l’artéfact

RTHArtéfacts

Protéine de liaison anormale (quant et qualit)

Ac anti T4, T3

Ac anti-TSH, anti-souris, facteur rhumatoïde……….

Substance circulante interférant dans le dosage.

Conduite à tenir?

Redoser dans une autre trousse,Labos de référence

RTH

Le syndrome clinique

Goitre (75%)

Tachycardie (effort), Fibrillation atriale

Retard statural (18%), osseux (29%)

Hypoacousie (21%), Tr langage (24%)

Infections ORL

Hyperactivité, Tr Attention (75%/20%/5%)

Faible QI (38% <85)

RTH/ Adénome à TSH

TEST RTH Adénome

Freinage T3 Pos 90 % Neg 75%

α SU/TSH N élevé

SHBG N ou élevée élevée

Test TRH Pos Neg 60 %

Freinage par SMS

Echappement Efficace

Imagerie Normale ou incidentalome

Adénome ou normale

RTH



Les grossesses


RTH

Maladie familiale (85%) autosomique dominante.

Mutations de TR β dans 85% des cas.Mutations perte de fonction qui s’expriment

à l’état hétérozygote

Effet dominant négatif du mutant sur le sauvage

RTH



Les grossesses


RTH, quel traitement?

Freiner la synthèse de T4/T3?

Freiner la sécrétion de TSH?Ça ne marche pas

Interférer avec l’action des HTs?Agonistes β /antagonistes α

β bloqueurs/T3

X

Antagonistes

Des antagonistes de TRα permettraient de limiter les effets osseux, cardiaques,…. De l’hyperthyroxinémie, ……….mais le cerveau?

RTH



Les grossesses


Les grossesses

Faut il traiter?Avec T4

Avec TRIAC

Avec ATS?

Ne pas traiter?

Les familles de résistance aux hormones thyrodïennes

Anselmo. J 2004

RTH and pregnancyPatrice Rodien, Hélène Bony,

Frédérique Savagner, Alain Margotat and the GRT

And F. Illouz

Données néonatales

Les enfants atteints nés de mère atteinte ont un poids et une taille plus faible que les enfants non atteints (inattendu)

Le poids est corrélé négativement à la T4L de la mère, essentiellement pour les enfants sains

r=-0.57p=0.01

Corrélation inverse entre la T4L maternelle et le poids de naissance de l’enfant à terme

PN

% T4L > normale

Anselmo. J 2004

Les familles de résistance aux hormones thyrodïennes

Faut-il dépister et traiter?

Surveillance systématique pdt la grossesse– Pour développer des outils d’évaluation non

invasifs

Dépister à la naissance– Prise en charge orthophonique– Soutien psychologique

PHRC national: EDIEMHYPER

Evaluation du devenir intellectuel entre 6 et 9 ans des enfants nés de

mères hyperthyroïdiennes

RTH



Les grossesses


Les nouveaux syndromes de RTH

Anomalies de transporteurs membranaires de T3 et retard

mental lié au Chr X

Mutations de MCT8

Refetoff S et al

Mutations de MCT8

T4T3

DIOD2T4

T3

MCT8

OATPC1

DIOD3

T2←T3

Neurone

Astrocyte?

Vaisseau cérébral

T4T3

TSH

_T4 ?

?

Le phénotype hormonal MCT8

XFriesema

Di CosmoTrajkovic Arsic

MCT8: Un traitement?

Wemeau JL Di Cosmo C

Les nouveaux syndromes de RTH

Anomalies des désiodases

Anomalie de désiodase de type 2

Dumitrescu et al

43 3

Actvité désiodase 2 (c), messager de désiodase 2 (d)

Dumitrescu et al

La traduction des messagers des sélénoprotéines

Dumitrescu et al

Les anomalies de SBP2

Résistance élective à la T4

Retard de croissance

Retard intellectuel

Hypoacousie

Cyphoscoliose

Brachymétacarpie

Les anomalies des autres Sélénoprotéines

Azoospermie Myopathie type SEPN1

Photosensibilisation

Schoenmakers E


Jamais de mutation du récepteur α (Trα) identifiée

Léthal?

Phénotype différent? (le récepteur α intervient peu dans le rétrocontrôle)

Quel phénotype attendu?

D’après le phénotype des souris Trα KO

Maigreur

Thermogenèse défaillante

Anxiété

Retard de croissance

Première mutation de TR α

E403X de novo (exome séquencing)

Déficits cognitifs, mvts fins, écriture, marche, parole lente et monocorde

Bochukova, NEJM 14 dec 2011

Retard de suture crânienneRetard de dentition

Bradycardie

TA basse

Variations hormonales

Effet dominant négatif E403X

Répartition tissulaire des TRs nucléaires

TRα Cerveau

Cœur

Os

Intestin (développement?)

Hématopoïèse

TR β Hypothalamo-

hypophyse

Foie

Os

Coeur

TR α muté: le phénotype hormonal

TR alpha participe à la régulation des désiodases

Régulation négative de D2

Régulation positive de D3

Les syndromes de résistance aux HT

Ratio T4/T3 bas

N

N↓

N↑

rT3 ↓

RTHLe syndromeLes mécanismes de la résistanceLes questions

Quel traitement?Les grossesses


Les complications cardiaquesLes effets osseuxL’impact sur le développement intellectuelLes RTH sans cause retrouvée

Notre répertoire= 369 « dossiers »

Données à la fois rétrospectives et prospectives, basées sur le volontariat des médecins référents.

Concerne tous les patients avec RTH génétiquement ⊕ ou Ө.

Recueil d’informations sur les données cliniques, biologiques et morphologiques des patients RTH.

Fusion récente avec le répertoire de Marseille (A Margotat)

Notre population de RTH ⊕ (n=145)

Sexe - femme - homme

%6238

Age au diagnostic - médiane (ans) 24 [0-78]

TSH - normale - élevéeT4L- normale - élevéeT3L- normale - élevée AC antithyroïdien

73.826.2

4.995.1

10.889.226.7

Données descriptivesCaractéristiques (n=145) Fréquence (%) Références

Goitre (n=75) 73 66-95

CV - tachycardie/palpitations (n=65) - AC/FA (n=50) - anomalie échocardiographique (n=19)

50.726

26.3

33-755

Système nerveux - nervosité (n=51) - hyperactivité (n=48) - déficit sensoriel auditif (n=45) - sueurs (n=18) - diarrhée (n=19)

5129.213.355.621.1

40-6010-22

Infections ORL répétées (n=45) 17.7 55

Croissance et développement - taille des adultes (cm) (n=62) - poids des adultes (kg) (n=56)

161.059.3

Petite taille 18-25

Refetoff, BPRCEM 07; Bruker-Davis, Ann Inter Med 95; Beck-Peccoz, Thyroid 94

Remerciements

ANDRIEU

ARCHAMBAUD

ARNAULT

ATTALI

AURENGO

BARRANDE

BECKERS

BERTHERAT

BONY-TRIFUNOVIC

BORDIER

BOUHOURS-NOUET

BOURNAUD

BOURZON CHAZOT

BRICART

CAREL

CARON

CARRIER

CHABRE

CHABRIER

CHANSON

CHIRAZ-BOUZID

COMBE

COUDERC

COUTANT

DAHAN

DAVID

DE BOYSSON

DELEMER

DO CAO

DU BOULAY

LECOMTE

LEENHARDT

LEROUX

MAIONE

MANSILLA

MOLLET

MOREAU

MURAT

NICOLINO

OLIVIER PETIT

RAFFIN-SAMSON

RAVEROT

RAYNAUD-RAVNI

RONZE

SAVAGNER

SCHLETZER MARI

SCHLIENGER

SOSKIN

SOUTO

STEVENIN

STRAUCH

THAUVIN

THOMAS

VERGES

WAEBER

WAHL

WEMEAU

DUPUY

DUQUENNE

ESTOUR

GAILLARD

GOICHOT

GONDE

GUILHEM

HADJADJ

HAMON

HASSAIM

HECART

HEINRICHS

HERMANS

HOULBERT

LABOUREAU


P. Rodien-Endocrinologie

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Les grossesses

Mère RTH+

Fœtus RTH+

1. Mère RTH+

Fœtus RTH-

Mère RTH-

Fœtus RTH+

Mère RTH-

Fœtus RTH-Père RTH+

Père RTH+

Pas de TTT

Pas de TTT

TTT par T4?Mais comment?

TTT par ATS?Mais comment?

RTH: Traitement

Le ligand induit un changement de conformation des NR

LE TR α muté E403X

K in du mutant PVeffet dominant négatif

Kaneshige et al

Bochukova, NEJM 14 dec 2011

Health & Medicine

Résistances aux hormones thyroïdiennes