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Resistencia bacteriana a los antimicrobianos,Enterobacterias
Wilmer Corzo RodríguezResidente Medicina Interna
Universidad del Norte
Contenido
• Introducción • Mecanismos de resistencia• Interpretación del antibiograma• Resistencia antimicrobiana: bacterias GRAM -• Resistencia antimicrobiana: enterobacterias• Conclusiones
Introducción
• La variabilidad genética, es esencial para que ocurra la evolución microbiana.
• La versatilidad de un microorganismo depende de su capacidad de adaptarse a los cambios de sus condiciones ambientales
Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th Edition
Introducción
• Las infecciones causadas por bacterias gram-negativas provocan cuadros de singular problemática.
• Estos organismos tienen una elevada capacidad de adaptación o adquisición de genes que codifican los mecanismos de resistencia a los antibióticos, en especial ante la presión selectiva de los antibióticos.
• Por otra parte, tienen muchísimos mecanismos de resistencia, ya sea contra el mismo antibiótico o afectando a múltiples. Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012
Manual de actualización en resistencia bacteriana y normas clsi m100 – s20 Grupo para el control de la resistencia bacteriana de Bogotá
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
Introducción
• Agrava el problema de la resistencia a los antimicrobianos, la amenaza inmediata de una reducción en el descubrimiento y el desarrollo de antibióticos nuevos.
• Problema de Salud Pública• Inicialmente patógenos hospitalarios• Extensión a patógenos de la comunidad• Alto costo económicoPerformance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012
Manual de actualización en resistencia bacteriana y normas clsi m100 – s20 Grupo para el control de la resistencia bacteriana de Bogotá
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
Mecanismos de resistencia
• Al menos ocho mecanismos distintos de resistencia a los antibióticos se han descrito
• El fenómeno de resistencia tiene un sustrato genético intrínseco o adquirido que se expresa fenotípicamente por mecanismos bioquímicos
“Antibiograma… ver el DNA bacteriano.”
Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th Edition
Mecanismos de resistencia
• Resistencia natural: Mecanismos permanentes determinados
genéticamente, no correlacionables con el incremento de dosis del antibiótico.
• Resistencia adquirida : Aparece por cambios puntuales en el DNA
(mutación) o por la adquisición de éste (plásmidos, trasposones, integrones).
NaturalAdquirida
Mutación cromosómica
Transferencia genética
RESISTENCIA
Plásmidos
Transposones
Integrones
Inhibición enzimática
Beta lactamasasCromosómicas
PlásmidosTransposones
Clase A:
Prevalecen en Gram
negativos
Penicilinasas
Clase B:
Metaloenzimas
Carbapenems
Clase D:
Enzimas que hidrolizan
Oxacillín
Clase C:
Prevalecen en Gram
negativos
Cefalosporinas
Alteración de las membranas bacterianas
Membrana lipídica externa rodeando a la pared de peptidoglicano en bacterias Gram negativas
Porinas o canales de difusión para antibióticos hidrofílicos. Hay regulación del número y tamaño de
porinas en respuesta a la osmolaridad del medio
Ejemplos Samonella typhimurinum: resistente a múltiples cefalosporinas por
perdida de porinas específicasP. aeruginosa: resistente a Imipenem por actividad betalactamasas y
alteraciones en canales de entrada (D2 porina)
Flujo activo de antibióticos
Proceso dependiente de energía relacionada con proteína de membrana interna
Gen de resistencia transmitido por cromosomas y plásmidos e inducible por concentraciones
subinhibitorias de antibiótico
Ejemplos: Gram negativos: Resistentes a TetraciclinaE.coli y Shigella: Sistema de transporte de
membrana asociado a resistencia multidroga (Macrólidos y Quinolonas)
Alteración de los sitios de unión ribosomal
Proceso de dimetilación por enzimas metilasas en varios sitios de subunidades 30S-50S
Se altera la inhibición de la síntesis proteica
Ejemplos: Tetraciclinas: Micoplasma, Ureaplasma, Neisseria y
Campylobacter Macrólidos y Lincosamidas: S. aureus, B. fragilis,
C. perfringens Aminoglucósidos (Estreptomicina)
Alteración de los precursores de la pared celular
Vancomicina y Teicoplanina se unen a la terminación D alanina-D alanina del precursor del péptidoglicano
Gen VanA codifica una proteína que sintetiza terminación D alanina-D lactato lo que disminuye afinidad por el antibiótico con resistencia a Vancomicina y Teicoplanina
Ejemplos: Enterococos, S. pyogenes, L. monocytogenes y E. coli Desde 1987 reportes de resistencia a Vanco por S. aureus y S.
epidermidis
Mecanismo β-Lactam
Aminoglic. Cloramfenicol Macrolido Sulfonamida Tetraciclina Trimetoprim Quinolona GlicopeptidoLincosamida, Streptogramin
Rifampincina
Alteración enzimatica
+++ +++ +++ + (GN) − − − + − − −
Disminución de permeabilidad
+ (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) − + (GN) + (GN) + (GN) ++ (GN) + (GN) −
Bombas de eflujo + + + ++ − +++ − + − − −
Alteración del blanco
++ ++ − +++ +++ (H.
pylori)+++ +++ +++ +++ +++
Protección del blanco
− − − − − ++ − + − − −
Sobreproducción del blanco
− − − − ++ − ++ − + − −
Bypass del proceso de inhibición
− − − − + − + − − − −
“Vendar” el antibiotico
− − − − − − − − ++ − −
+++ mecanismo mas común; ++ comun; + menos comun; − ausente; GN, gram -.
EN LA PRACTICA COMO PODEMOS INFERIR LOS MECANISMOS DE RESISTENCIA?
F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
Interpretación del antibiograma
• La lectura interpretada realiza un análisis fenotípico de los resultados de las pruebas de sensibilidad y se fundamenta en el conocimiento de los mecanismos de resistencia y en su expresión fenotípica
• Su objetivo principal es evitar el posible fracaso terapéutico derivado del uso antimicrobiano cuando se expresan estos mecanismos de resistencia en la bacteria estudiada en el antibiograma
F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
Interpretación del antibiograma
Sensible: cuando un aislado bacteriano es inhibido invitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a una alta probabilidad con el éxito terapéutico.
Intermedio: cuando un aislado bacteriano es inhibido invitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a un efecto terapéutico incierto.
Resistente: cuando un aislado bacteria no es inhibido invitro por una concentración de un antimicrobiano que se asocia a una alta probabilidad con el fracaso terapéutico.
F. Navarro et al / Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
Interpretación del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada del antibiograma:
La aplicación de los principios básicos que rigen la lectura interpretada del antibiograma precisa de un conocimiento previo de los mecanismos de resistencia y de una valoración adecuada de su expresión fenotípica.
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Interpretación del antibiogramaRequisitos necesarios para la lectura interpretada del
antibiograma:
**Identificación del microorganismo estudiado:
Sin esta, la aplicación del conocimiento interpretativo puede llevar a conclusiones erróneas y a una utilización incorrecta de los antimicrobianos.
Esta identificación debe realizarse al nivel de especie, ya que con solo la identificación del genero el análisis fenotípico podría conducir a varias posibilidades.
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Interpretación del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada del antibiograma:
**Análisis del conjunto de los resultados de sensibilidad
Los resultados de sensibilidad deben considerarse en su conjunto y deben analizarse grupos de antibióticos pertenecientes a una misma familia o de diferentes familias, pero relacionados por un mismo mecanismo de resistencia.
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Interpretación del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada del antibiograma:
**Utilización de antibióticos marcadores o indicadores de la presencia de los mecanismos de resistencia
En ocasiones, los antibióticos utilizados como marcadores han dejado de tener vigencia en la clínica, pero son fundamentales para inferir los mecanismos de resistencia, ej: kanamicina.
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Interpretación del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada del antibiograma:
**Estudio de combinaciones entre antimicrobianos e inhibidores de mecanismos de resistencia
Acido clavulánico, que asociado a la ceftazidima o a la cefotaxima permite deducir la presencia de BLEE o el EDTA, que asociado al imipenem o a la ceftazidima facilita el reconocimiento de determinadas carbapenemasas en las entero- bacterias .
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Interpretación del antibiograma
Requisitos necesarios para la lectura interpretada del antibiograma:
**Estudio cuantitativo de sensibilidad con un amplio rango de concentraciones
**Estudio con inoculos elevados o sistemas que incrementan el valor de la concentración mínima inhibitoria
**Conocimiento de la epidemiología local de la resistencia a los antimicrobianos
**Disponibilidad de técnicas de referencia
…….
Mecanismos de resistencia GRAM -.
Resistencia antimicrobiana: bacterias GRAM -
• U.S. National Healthcare Safety Network: bacterias gram-negativas son responsables de más del 30% de las infecciones intrahospitalarias.
• Neumonía asociada a la ventilación mecánica (47%) y las infecciones del tracto urinario (45%).
• En las UCI de Estados Unidos, las bacterias gram-negativas son las responsables del 70% de las infecciones.
• Existe una amplia gama de organismos gram-negativos responsables, siendo las más comunes las de la familia Enterobacteriaceae.
Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012Manual de actualización en resistencia bacteriana y normas clsi m100 – s20
Grupo para el control de la resistencia bacteriana de BogotáEnferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
• La Familia Enterobacteriaceae incluye muchas especies de bacilos gram-negativos, no formadores de esporas y que pueden ser aeróbicos o anaeróbicos facultativos, están ampliamente distribuidas en las plantas, tierra, agua e intestino de humanos y animales.
• Actualmente se reconocen 29 géneros de Enterobacterias, que incluyen más de 100 especies diferentes. De 20 a 23 especies son las responsables del 50% de los microorganismos aislados a partir de muestras clínicas. Performance standars for antimicrobial susceptibility testing: twenty second informational supplement. 2012
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Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th Edition
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
• Entre los agentes bacterianos más frecuentes causantes de estas infecciones se encuentran principalmente, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli y Enterobacter spp.
• Sepsis, neumonía, infecciones del tracto respiratorio, gastrointestinal y abdominal.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Producción de enzimas, alteraciones de
permeabilidad, alteración de diana, expresión de bombas de expulsión.
B lactamasas: Resistencia natural, resistencia adquirida.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS:
Anexar cuadro de resistencia natural……
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida:
• Producción de penicilinasas (plasmídica clase A), TEM-1, TEM-2 y SHV-1 confieren resistencia a aminopenicilinas, carboxipenicilinas y disminución de sensibilidad a ureidopenicilinas
• Se mantiene sensibilidad a cefalosporinas, monobactámicos y carbapenémicos.
• Además hiperproducción puede llevar a resistencia a cefalosporinas de 1 y 2 gen. excepto cefoxitina (cefamicinas), y disminución de sensibilidad a amox,cla.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida:
• Producción de betalactamasa de espectro extendido (BLEE): derivadas de TEM1,TEM2, SHV1. Posteriormente aparece CTX-M (cromosómica).
• Capaces de inactivar en totalidad las cefalosporinas excepto cefamicinas, mantiene sensibilidad a inhibidores y carbapenémicos.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida:
• Producción de betalactamasa resistente a inhibidores derivadas de TEM1, TEM2, SHV1.
• Capaces de inactivar aminopenicilinas, carboxipenicilinas y ureidopenicilinas, no son sensibles a los inhibidores y no tiene actividad sobre otros b lactámicos.
• Se supone baja frecuencia, no hay estudios.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida:
• Hiperproducción de betalactamasa cromosómica clase C y AmpC plasmídica: se caracteriza por presentar fenotipos de resistencia a todos los b-lactámicos a excepción de carbapenémicos ademas son inhibidas por cloxacilina o acido borónico. Las cefalosporinas serán hidrolizadas mas o menos dependiendo del grado de hiperproducción.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida: Hiperproducción de betalactamasa cromosómica clase C y AmpC
plasmídica:
• 1. E. coli y Shigella betalactamasa cromosómica no inducible hiperproducida.
• 2. Enterobacter, Serratia, Providencia, M. morganii y C. freundii betalactamasa cromosómica inducible clase C.
• 3. Amp C cromosómicas difundiendo a traves de palsmicos a E. coli, K. neumoniae, P. mirabilis.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida:
• Producción de betalactamasas activos frente a carbapenémicos: hidrolizan la mayor parte de los b lactámicos incluidos los carbapenémicos. Incidencia baja en enterobacterias.
• Tres tipos: clase A (KPC), clase B (metalobetalactamasa) y clase D (OXA-48).
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida: • Producción de betalactamasas activos frente a
carbapenémicos:
• Clase A (KPC), suele ser sensible a a. clavulánico, menor actividad frente a meropenem que imipenem.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
BETALACTÁMICOS: Resistencia adquirida: • Producción de betalactamasas activos frente a
carbapenémicos:
• Clase B (metalobetalactamasa) no presentan actividad frente a aztreonam y su accion es inhibida con EDTA.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
AMINOGLUCÓSIDOS:
Resistencia Natural: son naturalmente sensibles a los aminoglucósidos excepto Providencia stuartii y Serratia marcescenscon genes que le confieren resistencia a gentamicina, tobramicina y neomicina.
Resistencia adquirida: la mas importante inactivación enzimática aunque tambien accion de metiltrasferasas.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
AMINOGLUCÓSIDOS:
Resistencia adquirida: Enzimas inactivantes: (AAC, APH, ANT)
Metiltrasnferasas: (ArmA, Rmt, Npm)
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
FLUOROQUINOLONAS:
Los principales mecanismos descritos son: 1. mutaciones de Adn girasa y topoisomerasa IV, 2. Mutaciones que afectan las porinas o el
lipopolisacarido y 3. Presencia de bombas de expulsión.
Resistencia antimicrobiana: Enterobacterias
FLUOROQUINOLONAS:
Especial atención de trasmisión de mecanismos de resistencia por plásmidos.
Resistencia a acido nalidíxico considerar resistencia a fluoroquinolonas.
Conclusiones:
• Tenemos actualmente un gran y creciente problema con la resistencia a los antibióticos
• El impacto negativo de la resistencia en el curso clínico de los enfermos es significativo
• No hay antimicrobianos en el horizonte cercano con actividad confiable contra los patógenos multi-resistentes
• Uso racional de antibioticos
………
Gracias