VHC,VHB : femme enceinte et transmission

mère-enfantFrançoise ROUDOT-THORAVAL

Santé Publique, Hôpital Henri MondorCréteil.

VHC : femme enceinte et enfant

• Femme enceinte– prévalence de l’infection– Faut-il faire un dépistage

systématique ?– relation VHC et grossesse

• Enfant– transmission mère-enfant

• incidence• facteurs de transmission• moment de la transmission

– problème de l’allaitement

Prévalence de l’infection à VHC chez la femme enceinte

• Similaire à celle de la population générale– dépendant du pays d’origine– de l’existence de facteurs de risque (UDIV)

• Prévalence chez les femmes en 2003-2004 :– 1,02 % tous âges confondus– augmente avec l’âge

• Prévalence d’une virémie positive : recherche d’ARN par PCR = 65 %

Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

• Recommandations actuelles : ANAES 2001= Dépistage ciblé chez les femmes ayant des

facteurs de risque • Rationnel du dépistage ciblé chez la femme

enceinte :– Prévalence similaire à celle de la population générale– Pas de bénéfice d’un dépistage pendant la grossesse :

• Pas de bilan lésionnel • Pas de traitement antiviral possible• Pas de mesure préventive efficace de la transmission mère-enfant• Pas d’incidence sur la possibilité d’allaiter

Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

Quelques arguments pour un dépistage plus systématique

• La qualité du dépistage ciblée est inégale• La grossesse représente une période privilégiée :

– médicalisation chez une femme jeune – Peut faciliter la prise en charge de problèmes autres : IVDU,

infection VHC

• Le dépistage des enfants nés de mère VHC + est recommandé (taux > 2 %) prise en charge précoce adaptée

• Certaines maternités le pratiquent déjà

Faut-il dépister le VHC chez la femme enceinte ?

• Avant la pratique de certaines procédures invasives potentiellement à risque de transmission au fœtus ou au nouveau-né :– Amniocentèse, biopsie des villosités chorioniques :

• liquide amniotique parfois + ( 1/16 : Delamare 1999; 2/34 : Nie 2002)

• Meilleure discussion du rapport bénéfice/risque• Risque théorique : aucune preuve de transmission

• Recommandations d’un groupe européen* : éviter au maximum de traverser le placenta; pas de dépistage systématique avant amniocentèse

– Monitorage instrumental de l’accouchement : éviter +

* European pediatric HCV network, J Hepatol 2005

Relation VHC - grossesse

• Influence du VHC sur le déroulement de la grossesse

• Influence de la grossesse sur

l’infection à VHC

Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse

Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés en présence d’hépatite C :

• pas de relation entre issue de la grossesse et présence d’anticorps anti-VHC. Ainsi FCS/GEU :

6,7% des femmes VHC+ vs 8,8% des femmes VHC-

• accouchement normal

• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale quelque soit le statut VHC du bébé

– Âge gestationnel et poids de naissance comparables

Influence du VHC sur le déroulementde la grossesse

• Femmes enceintes, état de Washington, 2003-2005 :– 506 VHC + (dont 124 UDIV+), 2022 VHC- et 1439 UDIV+ VHC-– Augmentation de la morbidité maternelle chez les femmes VHC+

• Diabète en cas de prise excessive de poids (10%) : OR = 2,51 (1,04-6,03)• Tendance à rupture prématurée des membranes (8%): OR =1,66 (0,93-2,96)

– Augmentation de la morbidité des nouveaux-nés de mère VHC +• Poids de naissance < 2.500g ( 13%): OR = 2,17 (1,24-3,80)• Hypotrophie (poids<âge) (16%): OR = 1,46 (1,0-2,13)• Admission en USI néonatale (19%)2,91 : OR = (1,86-4,55) • Besoin de ventilation assistée (14%) : OR = 2,37 (1,46-3,85)• Tendance NS pour prématurité < 37 s et APGAR < 7 à 5 min

– Mêmes résultats dans le sous-groupe des VHC+ non UDIV

– Pas de différences entre UDIV VHC + ou – sauf pour USI et ventilation

Mécanismes d’action ? VHC marqueur de risque ? VIH ?SA Pergam et al, AJOG 2008

Influence du traitement du VHC sur le déroulement de la grossesse

• Aucune étude épidémiologique de l’éventuel effet tératogène • Plusieurs articles sur « risque en rapport avec l’utilisation

paternelle de ribavirine avant ou au moment de la conception »– 4 cases reports = 18 cas de grossesse

• 12 enfants bien portants (1 paire de jumeaux)• 5 fausses-couches• 2 avortements thérapeutiques• Aucun cas de malformation congénitale

• Risque en rapport avec la prise de ribavirine par la mère avant ou après la conception : ??? – 1 cas de ribavirine IV 1er trimestre (SRAS) : BB bien portant– 1 cas de grossessse 3 mois après fin de ttt : BB bien portant– ~ 100 grossesses déclarées sous ribavirine : devenir ?????

• Dans le doute : rappeler la nécessité d’une contraception : « contrat traitement – contraception »

Influence de la grossesse sur l’infection

à VHC

• Sur le taux des transaminases ALAT– diminution au cours de la grossesse

taux normal au 3ème trimestre chez 80 à 90 %

des femmes

– réascension dans les 3 à 6 mois après l’accouchement

• Sur la virémie– augmentation de l’ARN du VHC au 3ème trimestre

– phénomène de tolérance immunitaire

Evolution des ALAT et de la virémie C

au cours de la grossesse

0

100

200

300

0

1

2

3

4

5ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)

Avant la grossesse

Premiertrimestre

Secondtrimestre

Troisièmetrimestre

< 3 mois après la grossesse

GROSSESSE

Influence de la grossesse sur l’infection

à VHC• Sur les lésions histologiques

– Etude cas-témoins, avant-après grossesse

cas témoins (n=12) (n=12)

Knodell 1ère biopsie 4,8 1,3 5,3 2,04,3 3,2 ans

Knodell 2ème biopsie 8,4 3,6 5,3 3,3 p=0,016

en moyenne 1,6 ans après accouchement

- Etude rétrospective sur femmes VHC + : association entre ATCD de grossesses et vitesse de progression de la fibrose plus faible

H. Fontaine et al, Lancet 2000; V. Di Martino et al, Hepatology 2004

74

19 21 21

158

140

111

0

20

40

60

80

100

120

140

160ALAT UI/l

Réponse virologique prolongée après une grossesse

Grossesse

12/98

04/99

12/99

09/00

01/01

06/01

09/01

10/01

02/02

PBH : A1F0Knodell : 3

PBH : A2F1Knodell : 11

ARN-VHC + + + + + - - - -

Génotype 4

Virémie : 6,12 logUI/ml

ALAT N

C. Barrault et al

4,26 logUI/ml PCR(50UI) - - -

Transmission mère-enfant du VHC

• Fréquence– Estimée à partir de 77 cohortes et 5798 paires M-E :

(LTF Yeung et al, Hepatology 2001)

Global femmes ARN +taux brut(DS) 5,6 % (0,3 %) 8,1 % (0,5 %)

taux pondéré(DS) 1,7 % (0,2 %) 4,3 % (0,3 %)

– Estimée à partir d’une étude prospective européenne(EPHN) de 1479 paires M-E : (L Pembrey et al, J Hepatol 2005)

• 6,2 % [ IC 95 % : 5,0 – 7,5 %) enfants PCR + au moins une fois• 4,5 % [3,5 – 5,7 %] en excluant les enfants qui acquièrent une PCR

-

Transmission mère-enfant du VHC

• Moment de la transmission :– Classiquement périnatal : PCR + > 1 mois

• Après rupture des membranes ou passage dans la filière

– In utero :• Cas rapportés de variants différents chez l’enfant à la naissance• Étude européenne de 54 enfants infectés nés de mère VHC + :

(J Mok et al, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005)

31 % [19 – 46 %] avaient une PCR + dès le 3ème jourpas de facteur de risque évident

• Expliquerait l’inefficacité de la césarienne

Facteurs de transmission virologiques

La charge virale chez la mère :– Relation entre importance de la CV et risque de

transmission

4010 0

10 1

10 2

10 3

10 4

10 5

10 6

10 7

Mères avec enfants non infectés

Titr

e de

l'A

RN

du

VH

C (

/ml)

Mères avec enfants infectésd'après Otho et al, N Engl J Med 1994

Rôle de la charge viraledans la transmission verticale du VHC

E.E. Mast et al, JID 2005

Facteurs de transmission virologiquesLa charge virale chez la mère :

– Relation entre importance de la CV et risque de transmission

• À partir de CV > 6 Meq /ml (Otho et al, NEJM 1994)• CV moyenne à 6,9 vs 6,3 log copies/ml (EE Masr et al, JID 2005)

– Pas de seuil standardisé (UI) établi pour définir haut risque vs bas risque

• Techniques différentes dans les études multicentriques• Dates de détermination hétérogènes

Facteurs de transmission virologiquesLa charge virale chez la mère :

– Relation entre importance de la CV et risque de transmission• À partir de CV > 6 Meq /ml (Otho et al, NEJM 1994)• CV moyenne à 6,9 vs 6,3 log copies/ml (EE Masr et al, JID 2005)

– Pas de seuil standardisé (UI) établi pour définir haut risque vs bas risque

• Techniques différentes dans les études multicentriques• Dates de détermination hétérogènes

• Le génotype : – Même fréquence chez enfants infectés que dans la

population– moindre hétérogénéité, évolution des quasiespèces + lente

que chez la mère

Caractéristiques maternelles• Mères utilisatrices de drogue IV

– taux pondéré = 8,6 % vs 3,4 % chez non UDIV (Yeung et al)(VIH ? Charge virale ? Génotype ? )

– Non retrouvé dans l ’étude européenne

• Co-infection de la mère par le VIH Taux de transmissionFemmes enceintes Yeung et al EPHN* ALHICE

femmes VIH + 19,4 % 8,7 %10,9 %

femmes VIH - 3,5 % 5,5 % 3,8 %

* 83 % des femmes VIH + étaient traitées (dont 44 % par HAART) Yeung et al, Hepatology 2001; EPHN, JID 2005; Mariné-Barjoan, AIDS 2007

Circonstances de l’accouchement

• Durée d’ouverture des membranes– Plus longue en cas de transmission

(accouchement voie basse ou césarienne en urgence) : • 4,5 h vs 2,6 h dans l’étude européenne• > 6h associé à OR = 9,3

• Monitorage foetal interne : OR = 6,7

E.E. Mast et al, JID 2005

Circonstances de l’accouchement• Durée d’ouverture des membranes

• Monitorage foetal interne • Mode d’accouchement

Transmission VHC (IC 95 %)UK EPNH ALHICE

Vaginal 7,7 (4,5-11,9)

Césarienne 5,4 (3,9-6,9) 4,2 (1,7-8,4)en urgence 5,9 (1,0-17,2)

Césarienne programmée 0 ( 0 – 7,4) 7,3 (5,0-9,6) 10,6 (3,6-23,1)

Gibb et al, Lancet 2000; EPHN JID 2005, Mariné-Barjoan, AIDS 2007

Rôle de l’allaitement

• ARN du VHC inconstamment mis en évidence dans le colostrum et le lait (15 – 50 %)

• quantité plus faible dans le lait que le sérum 2 à 4 log

•Taux de transmission selon le type d’allaitement

au sein au biberonYeung (2001) 6,0 % 6,3 %

EPHN (2005) 4,9 % 5,7 %

• EE Mast et al (JID 2005) : 0/19 femmes colostrum ou lait ARN+ ont transmis au BB malgré allaitement au sein

En conclusion

1. Avant la grossesse : proposer un traitement anti-viral si nécessaire, sinon après (?)

2. Pendant la grossesse :- pas de surveillance particulière- PCR (quantitative) pour évaluer le risque

- pas de mesure connue pour prévenir le risque3. Après la grossesse :

- autoriser l’allaitement si la mère le désire- chez le bébé : PCR après 6 mois, sérologie à 2 ans pour rechercher une transmission

Mère anti-VHC +

Contrôler VIHARN du VHC ?

ARN VHC indétectable ARN VHC positifPas de risque

détection précoce étude différée +++(inquiétude familiale)

ARN VHC à 3 mois

ARN VHC négatif ARN VHC positif pas de contaminationvérifier sérologie VHC confirmer positivité vers 2 ansvers 2 ans 3-6 mois plus tard

Si ARN + : surveiller anti-VHCARN VHC et ALAT +/- ARN VHCEvaluer à 3 ans et ALATSociété Française de Pédiatrie

VHB : femme enceinte et enfant

• Femme enceinte– prévalence de l’infection– dépistage de l ’infection– relation VHB et grossesse

• Enfant– transmission mère-enfant avant 1992– prévention :

• Pendant la grossesse ?• séro-vaccination anti –HBs à la naissance

Prévalence de l’infection à VHB chez la femme enceinte

• Portage chronique de l ’Ag HBs :– Femmes : 0,16 % : enquête de prévalence

2003– Femmes enceintes (Limoges /15 ans) : 0,65 %

nées en France : 0,26 %, nées à l’étranger : 2,72 %

• Hépatite aiguë B pendant la grossesse: incidence estimée : 0,5/ 105 en 1997.

VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

8980

59

3727

1970

102030405060708090

0 à 12 13 à 15 16 à 20 21 à 24 25 à 34 35 à 44 45 à 54 > 55 Age en 1998

SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998

VHB : couverture vaccinale par tranche d’âge

41

8980

59

3727

1970

102030405060708090

0 à 12 13 à 1516 à 20

SOFRES - Médical, SmithKline Beecham, avril 1998

24 à 26 27 à 31 32 à 35 35 à 44 Age en 2009

Dépistage de l’Ag HBs chez la femme enceinte

• Obligatoire depuis mars 1992

• au sixième mois de grossesse

permet le diagnostic du portage chronique

de l’Ag HBs (sans précision sur la réplication)

et de l’hépatite aiguë au 3ème trimestre

• Respect de l’obligation ?

– France (Limousin) 1999 : 74% de dépistage du VHB

Compliance aux programmes de dépistage del’Ag HBs au cours de la grossesse, hors France

Italie Grèce8 régions, ES publics et privés tout le pays, pendant 15 j ≈ 12.000 femmes enceintes ≈ 3.800 femmes enceintes

Recherche de l’Ag HBs

91.8 % 91.3 %

Facteurs de non recherche Femme immigrante femmes immigrantesFamille > 4 membres - albanaises, gitanes ++Suivi en hôpital privé suivi en hôpital public

Sérovaccination des enfants95 % à la naissance (maternité) 100 %

T. Stroffolini et al, Vaccine 2003, V. Papaenvangelou, BMC Infect Dis, 2006

Relation VHB - grossesse

• Influence du VHB sur le déroulement de la grossesse

• Influence de la grossesse sur

l’infection à VHB

Influence du VHB sur le déroulementde la grossesse

Classiquement : Absence de morbidité accrue des mères et des nouveaux-nés de mères Ag HBs +:• accouchement normal

• pas de relation entre issue de la grossesse et présence de l ’Ag HBs :

• pas d’excès de prématurité ni de mortalité péri- natale (en dehors de l ’hépatite aiguë)

Etude négative récente

Etude chinoise : impact du portage chronique de l’Ag HBs sur le devenir de la

grossesse• Hôpital tertiaire recevant les parturientes à haut risque• 253 femmes Ag HBs +/253 temoins appariées • Plusieurs complications prénatales• En analyse multivariée :

– Diabète gestationnel OR = 2,04 (p= 0,008)– Hémorragie en ante partum OR = 2,18 (p = 0,023)– Menace de travail prématuré OR 2,01 (p = 0,046)

• Pas de complications néonatales autres qu’un âge gestationnel inférieur (38,3 vs 38,7 semaines p = 0,04 …..)

KY Tse et al : J Hepatol 2005

Influence de la grossesse sur l’infectionà VHB

• Absence d ’aggravation des lésions hépatiques • Évolution de la virémie pendant la grossesse

variable (A. Soderstrom et al, Scand J Infect Dis 2003) :– soit stable – soit augmente d’1 log en fin de grossesse ou juste

après accouchement• cas rapportés de diminution, voire d’arrêt de la

réplication virale dans les mois suivant l ’accouchement (Lin et al, J med Virol 1989)

• Possibilité d’exacerbation après accouchement ALAT avec médiane à 4 N dans les 6 mois après accouchement– chez 45 % des femmes étudiées et 62 % des femmes traités par

Lamivudine en fin de grossesse (ter Borg et al, J Viral Hepatitis 2008)

Transmission mère-enfant du VHB

• Bien étudiée dans les années 80 dans les pays asiatiques à partir de mères Ag HBs + :

Marqueur sérique Risque de transmission chez la mère néonatale

Ag HBe + 90-95 % HBV-DNA + # 100 %

anti HBe + 20 %

Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs

Naissance 1 mois 6 mois*

<24h

•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant

VACCIN IM 2ème dose

VACCIN IM3ème dose

*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose

Schéma vaccinal recommandé en France

Prévention de la transmission : Séro-vaccination anti-HBs

Naissance 1 mois (2 mois) 6 mois*

<24h

•HBIG :100 UI IM• VACCIN IM1 dose enfant

VACCIN IM 2ème dose

VACCIN IM3ème dose

*en respectant un minimum de 60 jentre 2è et 3è dose

(VACCIN IM)Dose supplémentairePour <2kg, <32sem

Schéma vaccinal recommandé en France

Contrôle 1 à 4 mois après rappel (examen du 9ème mois)Respect de cette recommandation ?

Transmission mère-enfant du VHB

malgré séro-vaccination• Une séro-vaccination bien conduite protection efficace chez # 95 % des

nouveaux-nés

• Causes d’échec d’une sérovaccination bien conduite ? : – Transmission in utero– Transmission périnatale– Virus mutants

Transmission in utero du VHB

• Fréquence : – estimée par le % de nouveaux-nés étant Ag HBs + à la naissance,

sur sang veineux périphérique– 2 à 5% en Asie, mères le plus souvent Ag HBe+

• Mécanisme : – passage transplacentaire du virus ?– Favorisé par contractions/menaces d’accouchement prématuré

• Essais de prévention (Yuan J, J Viral hepatitis, 2006) – HBIg 400 UI/4 sem > 28ème semaine

• Pas de modification de l’ADN chez la mère• Marqueurs HBV chez NN :

– Absence d’Ac anti-HBS dans le groupe traité– Ag HBs + : 23% vs 22 % mais Ac anti-HBc + 1,7% vs 1,5 % (NS)

Relation entre transmission périnatale et niveau d’ADN du VHB chez la mère

0

10

20

30

40

50

60

70

<5 log 5-6 log 6-7 log 7-8 log 8-9 log 9-10 log > 10 log

Total

groupe HBI g

groupe contrôle

Copies/ml

Taux de transmission périnatale

J. Yuan et al, J Viral Hepatitis 2006

Transmission mère-enfant du VHB

malgré séro-vaccination Fréquence en Occident• Pas de données en France

– Dans la première année de DO des hépatites aigues B : – 2 BB nés de mère Ag HBs +, – n’ayant pas reçu la sérovaccination– dont une hépatite fulminante mortelle

• En Italie (A Mele et al, J Infect Dis 2001) : – 522 BB nés de mère Ag HBs +– Ayant reçu une séro-vaccination à la naissance– À 5-14 ans après immunisation :

• 17 (3,3 %) anti-HBc +• dont 3 (0,6 %) Ag HBs +• 400 (79,2 %) anti-HBs > 10 mUI/ml

Transmission périnatale du VHB malgré une sérovaccination bien conduite

• Facteurs explicatifs : – importance de la charge virale +++– accouchement difficile avec durée de rupture des membranes

0

10

20

30

40

50

60

<5 log 5-6 log 6-7 log 7-8 log 8-9 log 9-10 log > 10 log Copies/ml

ADN du VHB chez la mère

Taux de transmission au NN (Ag HBs + à M12)

Transmission périnatale du VHBmalgré une séro-vaccination bien

conduite• Prévention :

– Traitement anti-viral chez la mère pour la charge virale avant l’accouchement

• traitement par lamivudine : inconstamment efficace

– M van Zonneveld et al (J viral Hepatitis, 2003) : 150 mg/j le dernier mois chez 8 femmes à forte CV : transmission 1/8 vs 7/25 chez femmes non traitées (p=0.35)

– SN Kazim et al (Lancet 2002) : 1 cas de transmission malgré CV indétectable sous Lamivudine 150 mg/j débutée avant grossesse

– GG Su et al (World J Gastroenterol 2004) : 38 femmes traités pendant toute la grossesse : 0 cas d’enfant contaminé à la naissance

– Risque d’exacerbation à l’arrêt après l’accouchement

Transmission périnatale du VHBmalgré une séro-vaccination bien

conduite• Traitement par Tenofovir

– Niveau de risque B chez la femme enceinte pour la FDA– Large utilisation chez les femmes VIH +

• Bonne tolérance• Pharmacovigilance : pas d’excès de malformations chez le NN• (www.APRegistry.com)

– Pas de données d’ efficacité pour prévention de transmission

– Pas de données sur le risque d’exacerbation de l’hépatite B

• L’allaitement ne représente pas un risque supplémentaire chez les NN séro-vaccinés

Rôle des mutants VHB dans la transmission périnatale du NN bien vacciné

• Efficacité de la vaccination chez des mutants pre-C, antiHBe – ?

• Problème des infections occultes Ag HBs -, en rapport avec des mutants de l’Ag de surface

– Pas d’échecs de vaccination évidents chez les enfants de mères réplicatives Ag HBs +, Ag HBe -

– Prévalence des infections dites « occultes » (mutants du déterminant a de l’Ag de surface) mérite d’être estimée mais ne semble pas responsable d’échecs de la vaccination

En conclusion

• La sérovaccination des nouveaux-nés a permis d ’éviter la transmission mère-enfant du VHB chez la majorité des nouveaux-nés à risque

• Des problèmes persistent :– Qualité du dépistage pour vaccination de tous les enfants

nés de mère Ag HBs +

– Vaccination complète avec strict respect du schéma vaccinal pour une immunisation optimale

– Prévention efficace de la transmission in utero ou perinatale, « résiduelle », notamment chez les femmes avec CV > 8 log UI