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Traitement immunosuppresseur, chimiothérapie et hépatites virales
Dr Marika RUDLERUSI d’hépato-gastroentérologieAP-HP, UPMC, Hôpital Pitié-SalpêtrièreParis, France
DU HÉPATITES VIRALESMERCREDI 13 JANVIER 2016
• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-ifosfamide-Rituximab) 8 cycles
• HDM: 8j après dernier cycle, apparition d’un ictère avec asthénie majeure
Mr D A …, Malien, 28 ans, adressé pour hépatite aiguë…
• Interrogatoire:– Pas de notion d’hépatopathie chronique– Pas de prise d’alcool, drogue– Prise de paracétamol 2g/jour– Pas de notion d’infection chronique au VHB– Pas de notion de vaccination anti-VHB
• Examen clinique:– Pas d’astérixis, pas de confusion– Pas de signes de localisation neurologiques– Ictère conjonctival franc, pas d’autres signes d’insuffisance hépatique
Mr D A …, Malien, 28 ans, adressé pour hépatite aiguë …
• Explorations complémentaires:– TP=29%, V=22%– Groupe O+– AgHBs+, IgM anti-HBc +, Ac anti-HBe +– PCR VHB= 3 162 277 UI/mL (PCR Roche TaqMan HBV test, limite de
détection 20 UI/mL) – IgM anti-HAV et Ac anti-VHC <0– Echo abdo: pas de signe d’hépatopathie chronique– Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+ …
Mr D A …, Malien, 28 ans, adressé pour hépatite aiguë…
Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère• Une réactivation virale B non sévère• Une hépatite liée à la chimiothérapie• Une hépatite au paracétamol
Quel diagnostic retenez-vous ?
• Une réactivation virale B sévère• Une réactivation virale B non sévère• Une hépatite liée à la chimiothérapie• Une hépatite au paracétamol
Plan
• Hépatite B:– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque– Traitement pré-emptif vs curatif– Recommandations
• Hépatite C
Plan
• Hépatite B:– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque– Traitement pré-emptif vs curatif– Recommandations
• Hépatite C
« Un ictère avec cytolyse +/- insuffisance hépatique et charge virale B élevée chez un malade
sous immunosuppresseurs »
« Une augmentation >1log/repositivation de la charge virale B/ AgHBs chez un malade
asymptomatique »
Qu’est-ce que la réactivation virale B ?
Phase caractéristique Marqueurs Commentaires
1 Augmentation de la réplication virale
HBV-DNAAg HBeAg Hbs
+ 1 log HBV DNAChez les Ag Hbe –Séro-réversion
2 Maladie active ALATSymptômesIctère
Elevéesgravité
3Résolution HBV-DNA
ALATAg HBs
Baisse valeur baseBaisse valeur baseClairance parfois
Les phases de la réactivation virale B
Les phases de la réactivation virale B
HBsAg(+) andHBV DNA(-)
HBsAg(+) andHBV DNA(+)
Based on the EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-42.
HBsAg(-) andanti-HBc(+),anti-HBs(+) and HBV DNA(-)
HBsAg(-) andanti-HBc(+),anti-HBs(-) and HBV DNA(-)
Statut sérologique
Stade de fibrose
Chez quels malades la réactivation peut-elle survenir ?
F0 F1 F2 F3 F4
Hépatite B: épidémiologie (WHO)
Infection chronique: 350 millions, 2 milliards ayant rencontré le VHB
PRINCIPAL facteur de risque: pays d’origine
World Health Organization. Hepatitis B Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. CDC Health Information for International Travel 2012. New York: Oxford University Press; 2012.
Prevalence of HBsAg
High ≥ 8%Intermediate 2% to 7%Low < 2%
Quelles sont les spécialités pouvant être concernées par la réactivation virale B ?
Réactivation virale B
Oncologues
Rhumatologues
Hématologues
Internistes
Gastroentérologues
Hépatologues
Transplanteurs
Infectiologues
Hépatite B: prévalence
Générale Lymphome Transplantés cœur/rein
Greffés moelle MICI0%
5%
10%
15%
20%
25%
Prévalence AgHBs+
Réactivation virale B en oncologie
Class AgentsCorticosteroids Dexamethasone, methylprednisolone, prednisoloneAntitumor antibiotics Actinomycin D, bleomycin, daunorubicin, doxorubicin,
epirubicin, mitomycin-CPlant alkaloids Vinblastine, vincristineAlkylating agents Carboplatin, chlorambucil, cisplatin,
cyclophosphamide, ifosfamideAntimetabolites Azauridine, cytarabine, fluouracil, gemcitabine,
mercaptopurine, methotrexate, thioguanineMonoclonal antibodies
Alemtuzumab, rituximab
Others Colaspase, docetaxel, etoposide, fludarabine, folinic acid, interferon, procarbazine
Fréquence de la réactivation virale B: tumeurs solides
Patientes AgHBs+ ayant une chimiothérapie pour K du seinHépatite aiguë VHB: 21%[1]
Dosages réguliers HBVDNA, réactivation VHB: 41%[2]
Of those who flare[2]:35% chemotherapy interruption 35% premature termination of chemotherapy
1. Kim MK, et al. Korean J Intern Med. 2007;22:237-243.2. Yeo W, et al. J Med Virol. 2003;70:553-561.
HBV Reactivation
Jaundice NonfatalLiver Failure
Death
100 patients avec LNH avec CHOP; 27 AgHBs +, 70 AC Anti-HBs +
Lok AS, et al. Gastroenterology. 1991;100:182-188.
Pati
ents
(%)
100
80
60
40
20
0
67
22
4 4
Hémopathies malignes: le risque est majeur
14
2
AgHBs+Ac anti-HBs+
• 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005)
• 62% anti-HBc +• Incidence des hépatites « de novo » (N=8 soit 5%)
Chimiothérapie
HBVDNA(2log)
AgHBs+(sero
reversion)
ALT
10 sem 8 sem
Lau, Gastroenterology 2006
Hépatite B occulte et chimiothérapie
Type de tumeurLMNH: 40% à 58% des pts AgHBs+Cancer du sein: 41% des ptes AgHBs+
Type de chimiothérapiePrednisone, anthracyclines, rituximab Degré d’immunosuppression
HBV DNAHBV DNA > 3 × 105 copies/mL
SexeMasculin > féminin
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220.
Facteurs de risque de réactivation virale B en oncologie
AC monoclonal anti-CD20 (marqueur cell B) Diminue le nb de LB et la production d’AC De + en + utilisé (R-CHOP) Risque augmenté de réactivations virales B, même
si Ac anti-HBc isolésSéroréversions: réapparition de l’AgHBs chez des patients
AgHBs- en raison de la disparition du contrôle immunitaire
Yeo W, et al. Hepatology. 2006;43:209-220. Papamichalis P, et al. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:84-93.
Le cas particulier du Rituximab
• Patients ayant un lymphome B à grandes cellules– AgHBs-, Ac anti-HBc+, traitement par CHOP ou R-
CHOP
HBV ReverseSeroconversion
HBV-RelatedDeath
Yeo W, et al. J Clin Oncol. 2009;27:605-611.
Risque de réactivation sous Rituximab si Ac anti-HBc isolés
40
30
20
10
0
24
0 05Pr
opor
tion
of
Anti-
HBc
Posi
tive,
HB
sAg-
Neg
ative
Pa
tient
s (%
)
CHOP (n = 25)CHOP-R (n = 21)
Réactivation virale B chez des patients Ac anti-HBc isolés sous Rituximab
Niitsu et al J Clin Oncol 2010
Patients avec LNH et AgHBs – (n = 314)Traités par chimiothérapie incluant Rituximab
antiHBs + et/ou antiHBc + et ADN du VHB – (n = 51)
antiHBc + (n = 16) antiHBs + (n = 8) antiHBc + etantiHBs + (n = 27)
Réactivation3 / 16
Réactivation0 / 8
Réactivation3 / 27
Réactivation virale B chez des patients Ac anti-HBc isolés sous Rituximab
Roche B, et al. Liver Int. 2011;31(suppl 1):104-110.
Immunomodulateurs
Anti-TNF (infliximab, adalimumab,
etanercept)
Antimétabolites(methotrexate)
Analogues des Purines(azathioprine/6mp)
Corticostéroïdes(prednisone, budesonide)
Autres(rituximab, ciclosporine)
Réactivation virale B en dehors du champ oncologique
Agent causalPas de comparaison directe entre les médicamentsAnti-TNF: plus de cas rapportés avec infliximab et
adalimumab que etanerceptRisque plus fort si immunosuppression plus profonde +++Rituximab
Durée du traitementRisque augmenté si traitement au long coursCas rapportés après une seule dose
Profil VHBAgHBs+>> Ac anti-HBc isolésHBV DNA positif au début du traitement
Facteurs de risque de réactivation virale B en dehors de l’oncologie
Patients traités pour une Polyarthrite Rhumatoïde AgHBs + (n = 5) → réactivation 2 / 5 (pré-emptif 3 / 5) Ac. antiHBc + & AgHBs – (n = 45) → réactivation 1 / 45
Tamori et al. J Gastroenterol 2011
Réactivation virale B en rhumatologie/médecine interne: le MTX
1. Lau GK, et al. Bone Marrow Transplant. 1997;19:795-799. 2. Hui CK, et al. Blood. 2005;106:464-469. 3. Onozawa M, et al. Transplantation. 2005;79:616-619. 4. Lau GK, et al. J Infect Dis. 1998;178:1585-1591.
Greffe de moëlle: risque augmenté de réactivation
• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle:– Europe: 3.5%– Asie (Hong-Kong) 10%
• Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe
• Statut VHB du donneur
Plan
• Hépatite B:– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque– Traitement pré-emptif vs curatif– Recommandations
• Hépatite C
Patients AgHBs+ ayant un LMNH traités par chimiothérapie à fortes doses Randomisation Lamivudine en “pré-emptif” vs “à la demande”
On-demand LAM(if HBV DNA increased)
Surv
ival
Fre
e Fr
om H
epati
tis D
ue
to H
BV R
eacti
vatio
n
Lau GK, et al. Gastroenterology. 2003;125:1742-1749.
Preemptive LAM100
75
50
25
00 10 20 30 40
Wk
P = .002 by log-rank test
Pts at Risk, nPreemptive LAMOn-demand LAM
1515
1213
1010
94
62
Traitement pré-emptif par Lamivudine
0,56 (0,21-15,0)
0,086 (0,01-1,1)
0,25 (0,01-6,8)
0,26 (0,01-4,8)
0,41 (0,02-11)
0,33 (0,013-8,4)
0,25 (0,071-0,85)0,08 (0,004-1,6)
0,38 (0,02-7,4)
0,15 (0,026-0,87)
Odds ratio (IC 95 %)
0,733
0,058
0,408
0,366
0,597
0,505
0,0270,096
0,526
0,166
p
Yeo 2004Jia 2004
Yeo 2005
vs. LAM différéeLim 2002Leaw 2004Nagamatsu 2004
GLOBAL0,01 0,1 1 10
En faveur contrôle
vs. pas de LAM
En faveur LAM pré-emptif
Dai 2004Lee 2003
Jang 2006
0,11 (0,005-2,5)
0,21 (0,076-0,57)0,0340,002
LAM pré-emptif
Loomba et al. Ann Intern Med 2008
Traitement pré-emptif par Lamivudine: bénéfice sur la mortalité hépatique
Réactivation virale B après chimiothérapie par rituximab : il vaut mieux prévenir !
• 65 patients randomisés : AcHBc+ et AgHBs- (27 ADN VHB+) ayant eu au moins 2 cures rituximab pour lymphome
– groupe prophylaxie : 33 patients (15 ADN VHB+) : ETV prophylactique pendant chimiothérapie (J-1 + 3 mois post-traitement)
– groupe contrôle : 32 patients (12 ADN VHB+) : (ADN VHB > 2 000 UI/ml à 2 reprises à un mois d’intervalle), ETV curatif en cas de réactivation et séroconversion de l’AgHBs
Huang YH, J Clin Oncol 2013
Inci
denc
eR
éact
ivat
ion
VH
B (%
) p = 0,011
0
10
20
30
Prophylaxie(n = 0/33)
Contrôle(n = 6/32)
ProphylaxieContrôle
18,8 %
0 %
Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+
• Etude prospective chez les patients anti-HBc+/AgHBs- débutant un traitement par rituximab• Suivi mensuel pendant au moins 2 ans• Réactivation VHB définie par ADN VHB > 10 UI/ml traitée par entecavir
La réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc+ est fréquente et précoce sous rituximab
Seto WK, J Clin Oncol 2014
Cohorte des patients sous rituximab Taux cumulatif de réactivation VHB
252 patients ont commencé le rituximab
31 (12,3 %)AgHBs+
221 (87,7 %)AgHBs-
67 (30,3 %)AgHBs-
anti-HBc+
154 (69,7 %)AgHBs-
anti-HBc-
Exclus :2 avec un ADN VHB détectable à l’inclusion 3 ont commencéETV en pré-emptif 62 patients
ont été recrutés pour l’étude 0
10
20
30
40
0 12 24 36 48 60 72 84 96
Semaines
Prob
abili
té d
e ré
activ
ation
VHB
(%)
Incidence cumulée : 29,3 %
Toutes les réactivations observéesdans les 9 premiers mois (86,7 % dans les 6 premiers mois)
ALT restent normalespendant la réactivation
• 48/62 patients Ac anti-HBc+ étaient également Ac anti-HBs+
L’absence ou un titre faible d’Ac anti-HBs est associée à la réactivation VHB chez les patients Ac anti-HBc sous rituximab
Réactivation VHB et Ac anti-HBs Réactivation VHB et taux d’Ac anti-HBs
0
0
Semaines
Prob
abili
té d
e ré
activ
ation
VHB
(%)
20
40
60
20 40 60 80 100
Anti-HBs-
Anti-HBs+
p = 0,019
0
20
50
75
100(%)
Réactivation VHB Pas de réactivation
> 300
100 à < 300
10 à < 100
< 10
Titre anti-HBs(mUI/ml)
p = 0,015
Réactivation VHB sous rituximab chez les patients anti-HBc+
Seto WK, J Clin Oncol 2014
Paul, Annals of Intern med 2015
Risque absolu de réactivation sans prophylaxie 5 à 68%
3 questions1) Quand et combien de temps traiter ?2) Quel antiviral utiliser ?3) Qui traiter ?
Quand et combien de temps traiter ?
GB
hépatitechimiochimio chimio
HBVDNA
t
TRAITEMENT
Quel antiviral ?
LAM TDF/ETV
Durée/Reprise TTT I- inconnus
Rapidité action
Forte barrière résistance
Innocuité
Coût
Plan
• Hépatite B:– Epidémiologie, prévalence, facteurs de risque– Traitement pré-emptif vs curatif– Recommandations
• Hépatite C
Recommandations de l’EASL 2012: le dépistage
EASL, J Hepatol 2012
Recommandations de l’EASL 2012: le dépistage
TOUS les patients devant recevoir un traitement immunosuppresseur ou une chimiothérapie doivent être dépistés pour l’AgHBs et les Ac anti-HBc (A1)
La vaccination est fortement recommandée (A1)
EASL, J Hepatol 2012
Recommandations de l’EASL 2012: Prophylaxie
Les patients AgHBs+ doivent avoir un dosage d’HBVDNA et doivent être traités par analogues du début du traitement jusqu’à 12 mois après l’arrêt de celui-ci (A1)
La Lamivudine peut être utilisée chez les malades avec un HBVDNA<2000 UI/ml et chez qui une durée courte d’immunosuppression est prévue (B1)
Chez les malades ayant une forte charge virale et/ou des cycles prolongés ou répétés d’immunosuppression, un analogue avec une + forte barrière de résistance doit être utilisé (ETV ou TDF) (C1)
EASL, J Hepatol 2012
Réactivation virale B: qui dépister ? Recommandations de l’EASL 2012
Les patients AgHBs- et Ac anti-HBc+ doivent TOUS avoir un dosage d’HBVDNA (C1)
Les patients ayant un HBVDNA détectable doivent être traités comme les patients AgHBs+ (C1)
Les patients ayant un HBVDNA indétectable doivent avoir des dosages réguliers d’HBVDNA et d’ALAT (tous les 1 à 3 mois) et doivent être traités dès la positivation de l’HBVDNA (C1)
EASL, J Hepatol 2012
Réactivation virale B: qui dépister ? Recommandations de l’EASL 2012
Certains experts recommandent une prophylaxie chez TOUS les patients devant recevoir du Rituximab et/ou une chimiothérapie pour hémopathie maligne et ayant des Ac anti-HBc isolés (sans Ac anti-HBs) ou ne pouvant avoir de dosage régulier d’HBVDNA (C2)
Une prophylaxie par analogues doit être prescrite à tous les malades Ac anti-HBc + devant être greffés de moelle ou de cellules souches (C2)
EASL, J Hepatol 2012
1. Khokhar OS, et al. Chemotherapy. 2009;55:69-75. 2. Lee R, et al. Curr Oncol. 2010;17:32-38.
Self-Reported HBV Screening Practices of 131 US Oncologists[1]
Chart Review of Actual Screening (208 Pts at Single
Institution)[2]
Dépistage systématique TRES RARE
HBV
Scre
enin
g (%
)
60
40
20
0None High Risk All Actual
Screening Rate
62
2414 14
80
100
Réactivation virale B: le dépistage dans la vraie vie …
Lee R, et al. ASCO 2010. Abstract 6147.
Dépister uniquement les populations à risque exige de les reconnaître !
Prop
ortio
n of
Onc
olog
ists (
%)
60
40
20
0Recognize Country of Origin as No. 1
Risk Factor
Aware of HBVGuidelines
80
100 Knowledge About HBV ScreeningAmong Oncologists
Est-ce que le dépistage uniquement des populations à risque serait efficace ?
Terrier B, Rev Med Int 2012
Réactivation virale B: le dépistage dans la vraie vie en France …• Questionnaire REACTI-B: 1350 membres société nationale
française de Med Interne (21% réponses)• Dépistage VHB: 44% CS, 68% I-, 76% biothérapies
Porteur inactif Guéri0%
20%40%60%80%
100%
Praticiens considérant ces situations comme étant à risque
89% des praticiens MAL INFORMES
Conclusions
• PENSER à dépister l’AgHBs et les Ac anti-HBc
• TOUT MALADE ayant des Ac anti-HBc est A RISQUE
• Traiter largement
• Appeler les hépatologues/virologues !
Mr D A …, Malien, 28 ans, adressé pour hépatite aiguë sévère…
• ATCD: ostéosarcome fémur G amputé il y a 6 mois + chimiothérapie (Adria-cisplatine-isfosfamide) 8 cycles
• HDM: – 8j après dernier cycle:
• ictère, TP=22%, ALT=2300, BiliT=170• AgHBs+, PCRHBV 7 logUI/ml• Sérologie pré-chimio: Ac anti-HBc+• Mise sous TDF + ETV
– Evolution: TP=11%, BiliT=211, ALT=5500, discussion difficile de greffe …
• Happy end … Arrêt ETV, TDF pendant un an puis séroconversion HBs
Et l’hépatite C?
• Pas de réactivation “sévère”• Variations CV mais impact clinique pas clair
• Surveillance simple
• Essais randomisés à faire
