ANTİBİYOTİK DİRENCİNİN NEDENLERİDoç. Dr. N. Defne Altıntaş

Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları AD, Yoğun Bakım BDKasım 2014

1940’larda penisilin ve streptomisinin kullanıma girmesi ile tıpta yeni bir dönem

Ancak 1950’lerde penisilin dirençli Staph. aureus suşları bildirilmeye başlandı

Günümüzde penisilin Staph. aureus enfeksiyonlarında kullanılmıyor

S.pneumoniae enfeksiyonlarında %30’a kadar direnç saptanabiliyor.

New Delhi metallo-betalaktamaz-1

Günümüzde Antibiyotik Direnci Ciddi Bir Problem

Vancomycin dirençli Staph.aureus

Pseudomonas aeruginosaKlebsiella pneumoniaeAcinetobacter baumanii

Antibiyotik Direncinde MekanizmalarAktif efflux pompası gelişimiİlacın azalmış uptake’iAntibiyotik hedefinin

modifikasyonuİlacın enzimatik inaktivasyonu

Bir mikroorganizmada birden fazla mekanizma aynı anda antibiyotik direncinden sorumlu olabilir.

Ör. panrezistan A.baumanii

Efflux Pompası ve Azalmış İlaç Uptake’iHücre duvarında değişiklikler

sonucu geçirgenlik azalabilir.◦A.baumanii ve P.aeroginosa’da

intrinsik impermeabilite

Efflux Pompası ve Azalmış İlaç Uptake’iDış membran porin bağlayıcı

proteinler◦Porinlerin azalması ile periplazmik

bölgeye ulaşan antibiyotik miktarı azalır◦Gram negatiflerde (beta laktam,

karbapenemler, kinolonlara direnç)Efflux pompası gelişimi

◦İlacın aktif olarak hücre dışına atılımı ◦Beta-laktamlar, kinolonlar, bazı

aminoglikozidler

Hedef Bölgenin Modifikasyonu

AminogikozidlerGlikopeptidlerBeta laktamlarMakrolidlerSulfa ajanlarFluorokinolonlar

Daha sık olarak gram pozitif bakteriler tarafından kullanılır, penilin bağlayıcı proteinleri değiştirir

Enzimatik Modifikasyon ve İnaktivasyon Neredeyse tüm gram negatif

bakterilerde antibiyotikleri enzimatik olarak parçalama ya da modifiye etme özelliği vardır.

Beta laktamazlar◦ AmpC cephalosporinase ◦ OXA beta-laktamazlar - ESBL◦ Metallokarbapenemazlar

Darwin Teorisi Amaç: Hızlı bir etkin şekilde çoğalmak,

türü sürdürmek ve yayılmak.

Canlılar varlıklarına karşı olan çevresel tehditlere ya adapte olurlar ya da yok olurlar.

Çoğalmaları çok hızlı olan mikroorganizmalarda evrimsel değişim çok daha hızlı gerçekleşmekte !

Pena-Miller R, et al. PLoS Biol 2013; 11(4): e1001540.

Direnç Kazanımı Antibiyotik direnci yapısal olarak

olabilir ◦Bakteriyi doğal olarak dirençli hale

getiren intrinsik hücresel bileşenler (ör. gram negatiflerin dış membranı)

◦Edinsel dirençNokta mutasyonlar Horizontal gen transferi (plazmidler, kromozomal DNA)

Direnç Kazanımı Plazmid transferi

◦Ekstra-kromozomal DNA transferi

◦Aynı türler arasında / farklı türler arasında

Direnç Kazanımı Kromozomal DNA transferi

Antibiyotik direnci aslında yeni bir durum değil. Sadece hastane ortamına da sınırlı değil.

30.000 yıllık bakteri kromozomlarında günümüzdeki antibiyotiklere dirençli olabilmelerini sağlayacak genler saptanmış.

İzole bir mağara ortamından elde edilen mikrobiyolojik genomda makrolidlere ve daptomasine karşı direnç genleri gösterilmiş.

Antibiyotik Rezistom

Bugüne kadar klinik patojenlerin üzerinde hep durulmuştu.

Direnç genlerinin büyük rezervuarı ◦ Ortamda ve kliniklerde◦ Sessiz ve Proto- genler◦ Ne zaman

aktileşecekler? ◦ Ne derece etkili

olacaklar?

Direnç GelişimiAac(6’)-la -

Kanamisin direnci yaratan enzim

Trp120Arg ve

Asp179Tyr mutasyonları

Siprofloksasin direnci ve aminoglikozid direnci

Pena-Miller R, et al. PLoS Biol 2013; 11(4): e1001540.

Tıp Dışı Kullanımlar ve AB Direnci

Ziraatte ve hayvan besinlerinde kullanılan antibiyotiklerinde direnci arttırdığına inanılmakta.

ABD’de üretilen antibiyotiklerin yarıdan fazlası ziraat/hayvancılık ile ilgili kullanılmakta.

Ancak, hayvanlardaki dirençli mikroorganizmaların kamu sağlığına etkisi tartışmalı.

Mellon M, et al. Hogging it: Estimates of antimicrobial abuse in livestock. 2001

Antibiyotik Direncinin Nedenleri

Antibiyotik Direncini Nasıl Önleriz?

Günlük ÖnlemlerHastane kaynaklı enfeksiyonların

hızı düşürülmeli:◦El yıkama

Günlük ÖnlemlerHastane kaynaklı enfeksiyonların

hızı düşürülmeli:◦El yıkama◦Personel eğitimi◦İzolasyon önlemlerinin tanımlanması◦Hızlı weaning protokolleri◦YBÜ yatış süresinin kısa tutulması◦Erken enteral beslenme◦Risk altındaki grubun aşılanması

Direnç Gelişiminin Minimize EdilmesiAntibiyotiklerin rotasyonel kullanımı

◦Ünitede sık üreyen mikroorganizmalar ve duyarlılıkları bilinmeli

◦Yeni direnç paternleri ortaya çıkabilir

Antibiyotik kontrol programları◦Aslında amaç maliyeti düşürmek

De-eskalasyon tedavisi uygulanmalı (?)Tedaviler kısa sürmeliFarmakolojik modeller bilinmeli

Acil Ampirik Antibiyotik Tedavisi Endikasyonları

Ağır sepsis veya septik şoktaki hastalar

Meningokoksemi gibi fulminant seyirli enfeksiyonlar

Bakteriyel menenjit şüphesi olanlar

Splenektomili ya da nötropenik septik hastalar

Hayatı tehdit e

den enfeksiyonu

olanlar !

Hekim olarak kararlarımız bireylerden fazlasını etkilemekte !