Seminario 4 Alcohol

1. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINA-

CIÓN DEL ETANOL

1.1. Determinación de las concentraciones

de etanol.

La medición de las concentraciones deetanol en los fluidos corporales poseeimportantes implicaciones a nivel social,

penal y médico-forense, ya que esta sustan-cia posee consecuencias muy significativas

ADICCIONES (2002), VOL. 14, SUPL. 1 23

Alcohol y metabolismo humano

ARAGÓN, C.; MIQUEL, M.; CORREA, M.; SANCHIS-SEGURA, C.

Área de Psicobiología. Universitat Jaume I. Castelló.

Enviar correspondencia a: Carlos Aragón. Universitat Jaume I. Area de Psicobiología. Campus de Borriol. 8029 AP Castelló

RESUMEN

Uno de los propósitos del presente trabajo es llevar acabo una revisión actualizada y resumida de los aspectosmás relevantes de los procesos de absorción, distribución,biotransformación (metabolismo) y excreción del alcohol.Aunque con variaciones individuales importantes, el alcoholse absorbe mayoritariamente a nivel intestinal, se distribu-ye por el organismo de forma análoga a la del agua corpo-ral, y se metaboliza en su mayor parte. Dado que la bio-transformación fundamental del etanol se produce median-te un metabolismo enzimático oxidativo, hemos reservadoun apartado para analizar, en la medida de lo posible, lossistemas enzimáticos responsables de dicha oxidación. Asi-mismo, con este capítulo hemos querido ofrecer un resu-men de los datos disponibles sobre la implicación del ace-taldehido, primer metabolito oxidativo del etanol, en losefectos del alcohol. Dicha implicación no se reduce, comotradicionalmente se ha creído, a los efectos tóxicos deriva-dos del consumo de alcohol. Por el contrario, existe un cor-pus de conocimientos experimentales cada vez más sólidoque relaciona al acetaldehido con los efectos euforizantesdel alcohol y, en consecuencia, con la capacidad de estadroga de establecer un patrón de consumo repetido. Final-mente, se revisan las interacciones que pueden ocurrirentre el metabolismo del alcohol y la biotransformación deotras sustancias. Dichas interacciones pueden tener lugarsiempre que sustancias endógenas o exógenas compartancon el etanol los mismos sistemas enzimáticos. En estesentido, merece especial atención la inducción del P-4502E1 y otros citocromos P-450 en las células hepáticas pro-vocada por el consumo crónico de alcohol.

Palabras clave: alcohol, acetaldehido, metabolismo,biotransformación.

ABSTRACT

One of the objectives of this present work is to carryout an up-to-date and summarised review of the mostrelevant aspects of alcohol absorption, distribution,metabolism and excretion processes. Although there aresignificant individual variations, alcohol is, in the main,absorbed at an intestinal level distributed by the organismin an analogous way to that of body water and most of itis metabolised. Given that the basic biotransformation ofethanol is produced by means of an oxidative enzymaticmetabolism, we have set aside a section to analyse -insofar as possible- the enzymatic systems responsible forsuch oxidisation. In addition, in this chapter, we would liketo provide a summary of the data available on theinvolvement of acetaldehyde, primary metabolic oxidative,in the effects of alcohol. Said involvement is not limited,as was hitherto believed, to the toxic effects derived fromalcohol consumption. On the contrary, there is anincreasingly solid body of experimental knowledge thatassociates acetaldehyde with the euphoric effects ofalcohol and, consequently, with the ability of this drug toestablish a pattern of repeated consumption. Finally, thereis a review of the interactions that can occur between themetabolism of alcohol and the biotransformation of othersubstances. These interactions may always lead toendogenous or exogenous substances sharing the sameenzymatic systems with ethanol. In this sense, theinduction of the P-450 2E1 and other P-450 cytochromesin hepatic cells, provoked by the chronic consumption ofalcohol, merits particular attention.

Key words: alcohol, acetaldehyde, metabolism, bio-transformation.

sobre la conducta y experiencia subjetiva.Así, parece claro que la determinación de lapresencia y cantidad de etanol en tejidos cor-porales se convierten en determinantes fun-damentales para delimitar la responsabilidaddel individuo ante un gran número de circuns-tancias.

Los niveles de etanol son habitualmentemedidos en términos de concentración en eltorrente sanguíneo y este cociente se deno-mina niveles de etanol en sangre (BAC, BloodAlcohol Levels). Para estimar dichos nivelespueden tomarse muestras de sangre o, mása menudo en la praxis clínica, medir dichosniveles en el aire exhalado. Las medidas delas concentraciones de etanol desde otrosfluidos corporales presentan una menor fiabi-lidad y son, pues, desaconsejables.

Las concentraciones de etanol en mues-tras biológicas presentan diversas fórmulasde notación. Así, en los trabajos científicos,los niveles de etanol se suelen informar enmiligramos de etanol por decilitro (mg/dL).Sin embargo, en este tipo de trabajos tam-bién es común la notación en unidades deconcentración del sistema internacional,como el milimolar (mM); 1mM equivale apro-ximadamente a 4,6 mg/dL.

En estudios de corte más clínico, así comoen ámbitos no científicos (legislativo, informa-tivo, publicitario, etc), además de estas nota-ciones existen otras, como el porcentaje deetanol en sangre. Dicho porcentaje expresalos gramos de etanol contenidos en 100 mlde sangre. Así, un nivel de etanol en sangredel 0.05% equivale a una concentración apro-ximada de 50 mg/dL (0.5 g/L). Esta es la uni-dad de medida empleada por el código circu-latorio para delimitar la concentraciónmáxima de etanol con el que se puede con-ducir legalmente un vehículo a motor. Tam-bién en este tipo de ámbitos es habitual unamedida de concentración que expresa lasconcentraciones de etanol en el aire exhala-do. Esta medida asume un coeficiente departición sangre:aire de 2300:1, por lo que lasunidades empleadas implican la cantidad demiligramos de etanol en 230 litros (L).

En general, la concentración de etanol ensangre permite predecir el grado de modifica-ción conductual y cognitiva de un sujeto. Así,y con carácter estimativo Bogen (1932) propu-so una clasificación de los efectos del etanolesperables sobre la ejecución, según diferen-tes concentraciones séricas de esta sustan-cia. Esta clasificación se mantiene en la actua-lidad con escasas variaciones. Según estaclasificación, concentraciones (BACs) de:

–Entre 10 y 30 mg/dL no existe apenasalteración funcional perceptible, exceptosi se recurre a procesos y tareas mássofisticados de laboratorio (ej. Tareas deatención dividida).

–Entre 30 y 60 mg/dL de etanol en sangreproducen una sensación de euforia asícomo un incremento de la interacciónsocial.

–Entre 60 y 100 mg /dL la euforia llega aproducir desinhibición y una seria altera-ción del autocontrol y de la capacidadvalorativa del sujeto.

–Entre 100 y 150 mg /dL, concentracionesque pueden alcanzarse aún en episodiosde consumo de etanol socialmente consi-derado como aceptable, se produce unimportante descenso de la ejecución psi-comotora y la articulación del habla se veparcialmente comprometida.

–Entre 150 y 200 mg /dL de etanol en san-gre producen una confusión mental signi-ficativa que se traduce incluso en dificul-tades relativas para mantener el equilibriopostural.

En la descripción de la concentración enbebidas alcohólicas la terminología máscomún implica el porcentaje de alcohol purocontenido en un volumen total de 100 ml.Este porcentaje puede implicar la relaciónentre volúmenes (expresado como % v/v) oentre masa y volumen (% w/v).

1.2. Rutas de administración y absorción

del etanol.

El etanol es consumido, de forma práctica-mente exclusiva, por via oral. Por tanto, la

Alcohol y metabolismo humano24

descripción que a continuación se presentade la absorción del mismo se hace conside-rando esta vía de administración.

La absorción del etanol, tras un consumooral se produce fundamentalmente en el trac-to digestivo. En este sentido, y ya que el eta-nol es una molécula que no puede ser ioniza-da, el pH de ninguno de los compartimentosdel tracto digestivo parece presentar influen-cia alguna en este proceso.

El etanol posee un coeficiente de particiónde 0.5, aunque en el organismo se distribuyecon mayor facilidad en los medios acuososque en los lipídicos y puede acceder al torren-te sanguíneo desde la cavidad oral, el esófa-go, el estómago, y los intestinos. En cual-quier caso, a nivel cuantitativo parece que eletanol se absorbe fundamentalmente en elintestino delgado, debido a que en este órga-no la presencia de microvellosidades aumen-tan de forma notable la superficie que posibi-lita dicha absorción.

La duración media del proceso gástrico deabsorción del etanol ha sido cifrada en 1,7minutos. En cualquier caso, este tiempodepende también de la dosis, ya que incre-mentando ésta se aumenta el tiempo deabsorción. Por otra parte, existen una seriede factores que parecen afectar los procesosde incorporación-absorción y, en consecuen-cia, de biodisponibilidad. Entre estos cabedestacar (Holford, 1987):

1. El tiempo que el etanol permanece en elestómago no sólo produce un retraso enla absorción desde el intestino, sino quepermite su metabolismo a través de lossistemas enzimáticos contenidos eneste órgano. Esta latencia hacia el intes-tino se ve incrementada por factorestales como la presencia de comida sólidaen el mismo. Por el contrario, está dila-ción se ve reducida por la gasificación delas bebidas alcohólicas o la administra-ción concurrente de antagonistas de losreceptores histaminérgicos H2 (muy utili-zados en el tratamiento sintomático deúlceras estomacales). Estos factoresdelimitan la concentración máxima de

etanol en sangre pero no parecen modifi-car el curso temporal del mismo.

2. Las diferencias genéticas en los enzimascapaces de metabolizar el etanol puedenproducir importantes variaciones en labiodisponibilidad de esta sustancia. Eneste sentido el polimorfismo del enzimaalcohol deshidrogenasa (ADH) puedeproducir importantes diferencias en losniveles de etanol en sangre. En este sen-tido, el menor nivel de expresión de esteenzima en mujeres, propicia mayoresconcentraciones de etanol en éstas queen varones ante consumos idénticos.También existen diferencias raciales,constatándose una menor actividad de laADH en la mucosa gástrica de los orien-tales respecto a los caucásicos.

3. El nivel de concentración de las diferen-tes bebidas alcohólicas también produceimportantes diferencias en la velocidadde absorción. Así, existe una relación deU invertida entre concentración del pre-parado etílico y dicha velocidad, alcanzan-do ésta su nivel máximo cuando la con-centración de etanol se sitúa en torno aun 40%.

4. El nivel de circulación sanguínea esinversamente proporcional a la máximaconcentración de etanol en sangre quese obtiene. Así, por ejemplo, la adminis-tración de sustancias, como el propano-lol, que aumentan esta circulación pue-den producir cambios de hasta un 25 %en dichas concentraciones séricas deetanol.

5. Pese a que históricamente ha existidocierta controversia al respecto, elmomento del ciclo menstrual no pareceposeer ninguna influencia en la farmaco-cinética del etanol.

6. El consumo de tabaco concurrente conel de etanol parece producir una reduc-ción de la concentración máxima de eta-nol, posiblemente debido a que enlente-ce el tránsito del paso de etanol desde elestómago al intestino (Johnson et al.,1991).

Aragón, C.; Miquel, M.; Correa, M.; Sanchis-Segura, C. 25

1.3. Distribución del etanol.

Como ya se ha comentado, el etanol, aúnsiendo una molécula anfipática, se disuelvemucho mejor en el agua que en los lípidos(esta relación es aproximadamente de 30/1),y por ello, su distribución es análoga a la delagua en el cuerpo (Gessner, 1993). La mayorsolubilidad del etanol en el agua respecto a laque presenta en medios lipídicos propiciaque se observen diferencias en la distribucióndel etanol entre dos individuos con diferenteproporción de grasa corporal, aún cuando lacantidad ingerida de esta sustancia y su pesocorporal sean idénticos.

Así, debido a las diferencias genéticasentre hombres y mujeres en la cantidadgrasa, el volumen de distribución del etanolserá diferente en cada caso (0.7 L/kg en hom-bres respecto a 0.6 L/kg en mujeres). Estehecho, junto con la tendencia media de unmenor peso corporal de las mujeres provocamayores niveles de etanol en sangre enéstas ante un mismo consumo de etanol. Deforma similar, el incremento en la grasa cor-poral que se observa con la edad en varonesproduce que ante una ingestión de la mismacantidad de etanol, las concentraciones séri-cas de etanol sean mayores en personas demayor edad.

Por otra parte, el etanol cruza sin dificultadla barrera placentaria y la barrera hematoene-cefálica. Con idéntica facilidad, el etanol acce-de a los pulmones desde el torrente sanguí-neo y se vaporiza en el aire a una velocidadconstante, siendo por ello posible determinarla concentración sérica de este alcohol desdelos niveles contenidos en el aire exhalado,como ya se ha descrito.

1.4. Eliminación del etanol.

La mayor parte de la eliminación del etanolse produce por metabolismo (tal y como sedescribe en el apartado siguiente), pero exis-te un escaso porcentaje de etanol que es eli-minado, sin sufrir transformación alguna,mediante su incorporación a la orina, las

heces, el sudor y el aire exhalado. De hecho,para las dosis y concentraciones de etanolconsumidas habitualmente, sólo el 1% de laeliminación está ligada a factores no-metabó-licos.

Existe una gran variabilidad en las velocida-des y tasas de eliminación de etanol entrediferentes sujetos, pero se suele considerarque la media de la población elimina entre 10y 20 Mg. de etanol por cada 100 ml de san-gre y hora. En esta velocidad no parece quela edad o el sexo sean factores determinan-tes, pero sí parece serlo la asiduidad de losepisodios de bebida, ya que conformeaumenta ésta aumenta también la capacidadmetabólica y de eliminación del etanol.

Finalmente, existen otros factores que pue-den alterar la eliminación del etanol. Éstos,brevemente presentados, son:

1. Factores genéticos, como la existenciade diferentes polimorfismos dependien-tes de la expresión diferencial de los ale-los que codifican la síntesis de los enzi-mas capaces de degradar el etanol.Dependiendo del alelo presente, la con-tribución de cada sistema enzimático a laeliminación del etanol se verá compro-metida.

2. El consumo de azúcares como la fructo-sa pueden incrementar la desaparicióndel etanol. Este efecto parece dependerde cambios en la velocidad máxima de laADH, aunque sin modificación de su Km.Este efecto de la fructosa se ha intenta-do utilizar como una forma de disminuirla intoxicación etílica en pacientes cuyavida pueda correr peligro por dicha causa,pero no parece ser lo suficientementepotente (Brown et al. 1972).

3. La capacidad metabólica de bebedoreshabituales parece ser mayor que la depersonas con un menor contacto conesta sustancia. Esta diferencia parecedepender de una inducción del MEOS enlos primeros, como respuesta a la pre-sencia crónica de sustrato.

4. El uso de contraceptivos orales reduce laeliminación del etanol hasta en un 20%


(Jones y Jones, 1984). Otros fármacos(paracetamol, ácido acetilsalicílico, etc),productos industriales (PVC, acetona yotros solventes orgánicos, etc) y drogas(opiáceos, cocaína, etc) de abuso pare-cen ser capaces de interferir con elmetabolismo del etanol, fundamental-mente porque actúan como competido-res de los sistemas enzimáticos respon-sables de su degradación. Sin embargo,ya que muchas de estas sustancias afec-tan al MEOS más que a la ADH presen-tan un impacto leve o moderado sobre ladesaparición de cantidades de etanol enel rango de consumo normalmenteobservado.

5. Los fumadores de tabaco (con un consu-mo superior a 20-25 cigarrillos por día)presentan una mayor velocidad de des-aparición del etanol.

6. Se ha sugerido la existencia de un ritmocircadiano en la velocidad de desapari-ción del etanol. Sin embargo, en huma-nos, la existencia de dicho ritmo está aúnpor confirmar.

2. METABOLISMO DEL ETANOL

El etanol se metaboliza fundamentalmentepor oxidación, transformándose en acetalde-hido. En las situaciones de consumo oral, lasmás habituales, este proceso aconteceprincipalmente en el hígado y se halla funda-mentalmente mediado por la enzima alcoholdeshidrogenasa (ADH) (alcohol: NAD-oxido-rreductasa, EC 1.1.1.1) (Petersen et al., 1983).Esta enzima cataliza la conversión reversiblede los alcoholes a sus correspondientes alde-hidos y cetonas utilizando NAD (Nicotinami-da-Adenina-Dinucleótido) como cofactor:

Alcohol + NAD = Aldehido (Cetona) + NADH + H+

Existen también otros dos sistemas enzi-máticos hepáticos que posibilitan esta mismareacción y que adquieren relevancia anteniveles muy elevados de alcohol o algunadeficiencia en el sistema principal. Estos dos

sistemas son el llamado sistema microsomaloxidativo del etanol (MEOS) y el mediado porel complejo catalasa-peróxido de hidrógeno(Compuesto I).

En un segundo paso el acetaldehido produ-cido es metabolizado a acetato principalmen-te por la aldehido deshidrogenasa hepática(ALDH; EC 1.2.1.3).

Asimismo, existen indicios claros de laexistencia de un metabolismo oxidativo extra-hepático del etanol en diferentes órganoscorporales tales como el corazón, el estóma-go (Salmela et al., 1996), los riñones (DeMas-ter et al., 1986) y el cerebro (Cohen et al.,1980). Este metabolismo está mediado poruno o más de los sistemas enzimáticos locali-zados en el hígado, aunque la predominanciaentre ellos en cada tejido está aún en fase deestudio, así como lo está también, la signifi-cación funcional de dicho metabolismo.

No obstante, el acetaldehido no es el únicometabolito que puede formarse después delconsumo de etanol. Además del metabolis-mo oxidativo del etanol se ha descrito unmetabolismo no oxidativo que da lugar a laformación de esteres etílicos de los ácidosgrasos (Goodman y Deyking, 1963; Mogel-son y Lange 1984).

2.1. Sistemas enzimáticos implicados en

el metabolismo hepático del etanol.

Alcohol Deshidrogenasa (ADH)

En los seres humanos, pero también enroedores, la ADH es un sistema que implicavarios genes y alelos que dan lugar a diferen-tes subtipos de enzimas. En humanos se hanclonado, hasta el momento, siete genes dife-rentes para la ADH (Edenberg y Brown, 1992)(Kitson y Weiner, 1996; Lieber, 1997 para revi-siones recientes). Cinco de estos genes(ADH1, 2, 3, 4 o 5) codifican diferentes subu-nidades de la ADH hepática (α, β, γ, π, χ). Lapresencia de una u otra subunidad producediferentes isoenzimas. Los distintos isoenzi-mas se han agrupado en tres clases: ADHclase I (contiene las subunidades (α, β, γ),


ADH clase II (subunidad π) y ADH clase III(subunidad χ). Para las subunidades β y γ seha descrito polimorfismo, de tal forma que laexistencia en la ADH2 de diferentes alelospara la subunidad β (β1, β2, β3) y en la ADH3alelos para la subunidad γ (γ1, γ2, γ3), producediferencias en las propiedades cinéticas decada isoenzima (Kitson y Weiner,1996; Lieber,1997).

Los valores de la Km para las diferentesclases del enzima (I, II, III) se encuentran enun rango entre 0.05 mM para la ADH2 típica(β1 β1) y 1M para la clase III (χ) que, portanto, aparece como no saturable (Kitson yWeiner,1996). No obstante, y debido a subaja afinidad por el sustrato, la clase III deADH no parece participar en la oxidación deletanol, incluso aunque se alcanzen altas con-centraciones en plasma (Lieber, 1997).

Mediante técnicas de hibridación con oligo-nucleótidos específicos para los distintos ale-los, se ha podido demostrar la distribución nohomogénea de dichos alelos en distintaspoblaciones humanas. La presencia de lasubunidad β1 es muy común entre la pobla-ción caucasiana; la subunidad β2 se encuen-tra mayoritariamente en poblaciones orienta-les y la subunidad β3 se ha descrito enalgunas poblaciones africanas (Lieber, 1997).La isoenzima de la ADH2 que contiene lasubunidad β2 fue identificada como una ADHatípica por Von Wartburg et al. en 1965 ypuede, si se compara con la ADH2 típica(sólo β1), oxidar etanol más rápidamente. Portanto, y transitoriamente al menos, los indivi-duos con dicha isoforma del enzima acumula-rían mayores niveles de acetaldehido tras elconsumo de etanol con las consecuenciastóxicas que serán descritas más adelante.

Meos (P450 CYP2E1)

Como ya se ha señalado en apartadosanteriores, el enzima ADH no es el único sis-tema capaz de metabolizar etanol en el híga-do. Éste, al ser un enzima de baja Km, sesatura fácilmente. Parece, por ello, que ensituaciones de consumo elevado o de inges-

tión crónica, otros dos sistemas enzimáticosdeben ser activados para que tenga lugar laeliminación hepática del etanol.

Uno de ellos es el MEOS (sistema micro-somal de oxidación del etanol), localizado enel retículo endoplasmático de las células.Este sistema enzimático es miembro de lafamilia de los citocromos microsomalesP450, y la denominación actual más extendi-da para este sistema es P450 CYP2E1, quecorresponde a la proteína purificada. Es unenzima que presenta un alta Km (8-10mmol/l), si se compara con la ADH . El cito-cromo 2E1 puede ser inducido por la admi-nistración crónica de alcohol en hígado (Lie-ber y DeCarli, 1968; 1970) y otros tejidos(Roberts et al., 1994; Upadhya et al., 2000);aunque se ha demostrado también su induc-ción con un tratamiento agudo de etanol(Koop, 1992). Esta inducción está asociadacon una oxidación del alcohol en todos estostejidos (Koop, 1992), y de este modo, pareceestar ligada a la síntesis de acetaldehido. El2E1 es, asimismo, inducido por otros com-puestos tales como la acetona, isoniazida,imidazol, pirazol, 4-metilpirazol, algunos delos cuales también son sustratos para el enzi-ma, y por tanto, metabolizados por él.

La función fisiológica del P450 2E1 estárelacionada con la obtención de glucosa viametabolismo, en situaciones en las queestos niveles son bajos y los lípidos son lafuente energética fundamental (Song yCederbaum, 1996). Sin embargo, su induc-ción puede llevar a hepatotoxicidad, debido aque muchos tóxicos potenciales requierendel metabolismo microsomal para ejercer susefectos deletéreos sobre la célula.

El mecanismo por el cual el etanol induceeste enzima sigue siendo, por el momento,una cuestión no totalmente resuelta. Losdatos experimentales avalan una inducciónpostranscripcional mediante la estabilizaciónde la proteína, al ser abolida la fase rápida dedegradación de ésta (Roberts et al., 1994; Huet al., 1995). No obstante, si el consumo deelevadas cantidades de alcohol se prolongaen el tiempo, y especialmente, si coincidecon fases de ayuno, se ha observado una


activación transcripcional del gen del CYP2E1(Hu et al., 1995). Ambos mecanismos pudie-ran estar implicados en el metabolismo enpacientes alcohólicos, porque en dichospacientes se ha observado un aumento de laproteína hepática 2E1 a la vez que en elARNm (Takahasi et al., 1993).

Otra de las cuestiones sin resolver, serefiere a la contribución del MEOS al metabo-lismo general del etanol. Algunos autores(Thurman y Handler, 1989) han señalado quecon una administración aguda de etanol, elMEOS es un sistema que contribuye enescasa medida a dicho metabolismo, tantoen presencia como en ausencia de ADH,cifrando dicha contribución entre un 3 y un8% respectivamente. Sin embargo, cuandolos datos se refieren a los niveles de elimina-ción de etanol tras un tratamiento crónico,estos valores alcanzan más del 22% (Thur-man y Handler, 1989; Song y Cederbaum,1996).

Catalasa

La catalasa (H2O2: H2O2 oxidorreductasa,EC 1.11.1.6; CAT) es un enzima tetraméricocon un grupo hemo en cada subunidad. Elgen de la catalasa humana ha sido localizadoen el cromosoma 11 (Goth y Pay, 1996). Seencuentra en todos los organismos aeróbicosy todo indica que su función es degradar rápi-damente peróxido de hidrógeno. La catalasaes uno de los más activos catalizadores pro-ducidos por la naturaleza. Es única entre lasenzimas que degradan H2O2 porque lo hacede una manera muy eficiente energéticamen-te por ello se ha propuesto como sistemaregulador de la homeostasis de peróxido dehidrógeno en la célula.

Dependiendo de la concentración de peró-xido, ejerce una función dual. A bajas concen-traciones actúa peroxidáticamente de modoque una variedad de donores de hidrógeno,como el etanol, el metanol o el ácido ascórbi-co, pueden ser oxidados. A altas concentra-ciones de substrato, la catalasa descomponeel peróxido de hidrógeno rápidamente sir-

viéndose de una reacción catalática en la cualel H2O2 actúa tanto como aceptor, comodonor de moléculas de hidrógeno (Berkaloffet al., 1988).

Las pruebas espectrofotométricas y cinéti-cas sugieren que la catalasa utiliza un meca-nismo de dos pasos en la reacción peroxidáti-ca y en la catalática. En el primer paso elhierro del grupo hemo de la catalasa interac-ciona con el peróxido de hidrógeno para for-mar peróxido de hidrógeno rico en hierro.

CAT-Fe-OH + H2O2 = CAT-Fe-OOH + H2O

Este peróxido de hierro intermediario (CAT-Fe-OOH) es denominado Compuesto I,puede ser detectado in vitro e in vivo. A bajasconcentraciones de H2O2, el compuesto Ipuede ser reducido peroxidáticamente pordonores de hidrógeno como el etanol.

CAT-Fe-OOH + C2H5OH = CAT-Fe-OH + H2O+ CH3CHO

Etanol Acetaldehido

Parece ser, que en diferentes órganos delos mamíferos la catalasa funciona de estamanera. En órganos como el hígado, dondehay altas concentraciones de catalasa, seencuentran también bajos niveles de H2O2. Sila actividad de la catalasa se inhibe, las con-centraciones de peróxido aumentan en elhígado (Yang y DePierre, 1998).

Las contribuciones de la catalasa al meta-bolismo hepático del etanol pudieran verseseriamente comprometidas (Lieber, 1997), yaque los niveles de peróxido de hidrógeno pre-sentes en el organismo pudieran ser insufi-cientes para posibilitar el nivel de funciona-miento que algunos autores le atribuyen. Noobstante, existen pruebas que indican quelos niveles de peróxido de hidrógeno presen-tes en algunas mediciones in vitro puedenser menores de los existentes in vivo lo quepuede estar reduciendo la importancia perci-bida de la vía metabólica mediada por la cata-lasa. Así, la adición de ácidos grasos o albú-mina (que elevan la cantidad de H2O2) a estaspreparaciones, posibilita que este sistemadevenga el principal responsable de la oxida-ción del etanol en ausencia de la ADH. Deforma paralela, se encuentran datos queseñalan cambios en el metabolismo hepático


del etanol (independientes de la ADH) cuan-do los animales reciben una dieta rica en car-bohidratos (Keegan y Batey, 1993). Tambiénse ha observado que a dosis superiores a 3g/kg de etanol, la inhibición de la catalasa porel AT (3-amino-1,2,4-triazole), un inhibidor delCompuesto I, produce un enlentecimiento dela eliminación del etanol, lo que hace suponerla participación de este enzima cuando lasconcentraciones de alcohol son elevadas.

Metabolismo hepático del acetaldehído:

La aldehido deshidrogenasa.

El acetaldehido, producido por la oxidacióndel etanol a través de cualquiera de los siste-mas enzimáticos antes descritos, es metaboli-zado en acetato por la aldehido deshidrogenasahepática. La ALDH es un enzima tetraméricoque oxida gran variedad de aldehidos alifáticoscomo el acetaldehido, además de otros aldehi-dos de tipo aromático. La ALDH mitocondrialde baja Km oxida el acetaldehido mediante latransferencia de hidrógeno al cofactor NAD yasí forma ácido acético o acetato.

CH3CHO + NAD+ + H2O — CH3COOH + NADH + H+

El acetaldehido puede ser también reducidoa etanol por la ADH+NADH, pero ésta ha sidoreconocida como una vía menor de elimina-ción del acetaldehido (Kitson y Weiner, 1996).

En los seres humanos, se han aislado 12genes que codifican distintos tipos de ALDH(ALDH1-ALDH12) con secuencias de aminoá-cidos bien diferenciadas. Los loci para algu-nos de esos genes están en diferentes cro-mosomas (9, 11, 12, 17) (Kitson y Weiner,1996). Sin embargo, las isoenzimas hepáticasson solamente dos, la ALDH1 citosólica y laALDH2 mitocondrial; el resto se encuentradistribuido en otros tejidos (Kitson y Weiner,1996). El acetaldehido se metaboliza funda-mentalmente en la mitocondria, al contrarioque el etanol, cuyo metabolismo hepático esesencialmente citosólico.

Sólo la ALDH2 mitocondrial tiene unavariante genética ALDH2*2 que ha sido des-crita en humanos, para aproximadamente el40% de los orientales y menos del 10% de

los caucasianos (Kitson y Weiner, 1996; Lie-ber, 1997). Esta isoforma del enzima es fun-cionalmente inactiva debido a la sustitución,en la posición 487, del aminoácido glutamatopor lisina (Yoshida et al., 1984). Dicha sustitu-ción origina una ALDH (2*2) con una altísimaKm (7000 µM comparada con 30 µM para laALDH2*1) y muy baja actividad específica(10%) (Farres et al., 1994). Por tanto, enestos individuos la oxidación del acetaldehidoes muy deficiente, produciéndose acumula-ciones de éste, después, incluso del consu-mo moderado de alcohol. La acumulación deacetaldehído origina fuertes efectos tóxicos yda lugar al síndrome de sensibilidad al alcohol(flushing response) que será analizado másadelante. Dicho síndrome puede también serobservado en humanos si se expone a lossujetos a inhibidores del enzima (Eriksson,2001). Algunos de estos compuestos, espe-cialmente, el disulfirán y la carbamida de cal-cio, han constituido durante muchos años laterapia antialcóholica fundamental, basada,teóricamente, en la protección contra el con-sumo de alcohol que la acumulación de ace-taldehido debería producir en aquellos suje-tos tratados con inhibidores de la ALDH.Otros inhibidores, son solventes que, de serinhalados, pueden aumentar la sensibilidadde los individuos al etanol mediante el mismomecanismo de acumulación de acetaldehido.

2.2. Metabolismo extrahepático del eta-

nol.

Metabolismo cerebral de etanol.

Como hemos expuesto en apartados ante-riores, la oxidación del etanol en humanos yotros animales se da en dos etapas y aconte-ce principalmente en el hígado. A pesar deello, existe la posibilidad de que, junto al peri-férico, exista un metabolismo cerebral deletanol. Esta posibilidad queda sustentada porla demostración de la existencia, en el SNC,de diferentes sistemas enzimáticos capacesde metabolizar el etanol.

En el caso del cerebro el mapa enzimáticoes menos conocido que en el hígado y parece


ser un tanto diferente. De hecho, la importan-cia relativa de los sistemas enzimáticos pare-ce variar notablemente en el cerebro en rela-ción al hígado. Así, la ADH clase I, que en elhígado es el principal oxidante del etanol aconcentraciones bajas y moderadas, poseeuna muy limitada actuación en el SNC (Raskiny Sokoloff, 1972). Hasta el momento, no se hapodido demostrar la presencia de la isoforma Ide ADH en cerebro (Lands, 1998 para unareciente revisión). Fundamentalmente, en elcerebro de humanos y también en el de rato-nes, la isoforma más abundante de esta enzi-ma es la clase III (Rout, 1992). Sin embargo,esta isoforma, como ya hemos señalado ante-riormente, tiene baja afinidad por el etanol ydifícilmente es activada por éste; ya que aunen severas intoxicaciones etílicas, no se alcan-zan las concentraciones necesarias para quesu contribución sea relevante (Gill et al., 1992).

También se ha descrito la presencia de cito-cromos pertenecientes al complejo enzimáti-co MEOS, y en concreto, se ha demostradoque el CYP450 cerebral es inducido por el eta-nol como ocurría en el hígado (Lands, 1998;Upadhya et al., 2000). La presencia e induc-ción de este enzima microsomal en el cerebroreviste mucha importancia. Al existir la eviden-cia de que el 2E1 hepático es normalmenteinducido por los sustratos a los que metaboli-za, su inducción cerebral es una prueba indi-recta para la hipótesis de la oxidación cerebraldel etanol en acetaldehido. Se sabe que la dis-tribución cerebral del CYP2E1 en humanos noes uniforme (Upadhya et al., 2000); concen-trándose sobre todo en neuronas del cortexcerebral, células de Purkinje y granulares delcerebelo, el giro dentado y el hipocampo. Deesta forma, aunque solamente cantidadesmuy pequeñas de alcohol sean oxidadas en elcerebro, la generación local de acetaldehídopuede tener importantes consecuencias fun-cionales. Por ejemplo, esta inducción ha sidoasociada con la aceleración de la lipidoperoxi-dación y posiblemente con los efectos tóxicosdel etanol y la alteración de las membranasneurales (Montoliu et al., 1994).

Finalmente, existe un gran número de prue-bas de que el sistema catalasa-peróxido de

hidrógeno se halla presente y activo en elSNC (Smith et al., 1997; Zimatkin et al., 1998).Algunas investigaciones han presentado prue-bas indirectas de la oxidación de etanol a ace-taldehido en el cerebro de rata, vía el sistemaenzimático catalasa+ peróxido de hidrógeno.Así por ejemplo, la inhibición irreversible delenzima con carbamida de calcio o 3-amino-1,2,4-triazole puede ser prevenida por la admi-nistración previa de etanol a homogeneizadoscerebrales (Cohen et al., 1980; Aragon et al.1991). Esta protección de la inhibición delenzima por el etanol implica que en el tejidoneural el etanol es capaz de unirse al enzimae impedir la acción de los inhibidores irreversi-bles, y por tanto, que el tejido neural tienecapacidad para oxidar etanol.

Estudios inmunohistoquímicos (Moreno etal., 1995) han puesto de relieve que la catala-sa se sitúa fundamentalmente en los cuerposde neuronas catecolaminérgicas del tronco-encéfalo y también en ciertos tipos de glía delas mencionadas áreas, por tanto el númerototal de células neurales con alta concentra-ción de catalasa (a los mismos niveles que enlos hepatocitos) es muy pequeña en relaciónal total del cerebro. Esto explicaría los bajosniveles de actividad detectados en homoge-neizados cerebrales de rata (Aragon et al.,1992; Gill et al., 1992). Por otro lado, la locali-zación de las neuronas que contienen altadensidad de catalasa contrasta notablementecon localizaciones previamente realizadaspara la ALDH (Zimatkin y Deitrich, 1995). Sinembargo, tomados en su conjunto, estosdatos sugieren que aunque la cantidad totalde acetaldehído que pueda producirse en elencéfalo a través de la catalasa sea pequeña,existe la posibilidad de que se produzcan acu-mulaciones de acetaldehido suficientes paraprovocar cambios en la fisiología y la activi-dad de determinados grupos neuronales.

Metabolismo oxidativo del etanol en

otros tejidos.

Los tejidos de otros órganos corporalestales como el riñón, el corazón o el estómagotambién presentan uno o más de los siste-


mas enzimáticos a los que nos hemos referi-do, y por tanto, son capaces, de oxidar eta-nol a acetaldehido.

A este respecto, el metabolismo más estu-diado ha sido el digestivo. En el estómagohumano se han descrito tres clases de ADH:ADH clase I, ADH clase III y ADH clase IV,que parece casi exclusiva para este tejido yque no se encuentra en el hígado (Kitson yWeiner, 1996; Lieber 1997). La mayoría de laoxidación gástrica del etanol tiene lugar en lamucosa mediante la ADH clase I (ADH3) y IV.La ADH3 está constituída por subunidades γque presentan polimorfismo (γ1 γ2) y propie-dades cinéticas diferentes dependiendo de lasubunidad. La ADH IV humana exhibe unaalta Km para el etanol (37mM) y mucha activi-dad enzimática, lo que hace pensar en unaimportante función protectora contra la pene-tración de alcoholes externos en el organis-mo. Se ha demostrado, recientemente, quepuede haber metabolismo microbial del eta-nol en aquellos individuos colonizados por labacteria Helicobacter Pylori, ya que dicha bac-teria tiene ADH (Kitson y Weiner, 1996).

Aunque también se ha observado la pre-sencia de catalasa en el estómago, su contri-bución al metabolismo del etanol no estáclara, ya que dicho metabolismo gástricopuede ser bloqueado con inhibidores delADH I y del ADH IV, pero no con azida sodica,un inhibidor competitivo del enzima catalasa(Lieber, 1997).

El metabolismo gástrico pudiera disminuirla cantidad de alcohol que penetra en torren-te circulatorio y actuar así, como un metabo-lismo de primer paso (Lieber, 1997). No obs-tante, este concepto ha sido controvertido yotros autores han señalado que el efecto deprimer paso se llevaría a cabo en el hígado yno en el estómago (Levitt y Levitt 1994).

2.3. Metabolismo no oxidativo del etanol

Además del metabolismo oxidativo enzimá-tico, también existen vías de metabolismo deetanol no oxidativas que se producen a travésde la formación de esteres etílicos de los áci-

dos grasos (Goodman y Deyking, 1963;Mogelson y Lange, 1984) y fosfatidiletanol(Zimatkin y Deitrich, 1995) .

Los esteres etílicos son metabolitos no oxi-dativos del etanol que se pueden formar invivo mediante una reacción catalizada por elenzima etil ester sintetasa (Mogelson yLange, 1984). Se describió por primera vez enel músculo cardiaco de conejos (Mogelson yLange, 1984), pero posteriormente se hademostrado que en otros tejidos, incluido elhígado, se pueden formar este tipo de com-puestos con la exposición al alcohol (Laposa-ta y Lang, 1986). Los efectos fisiológicos dela formación de esteres etílicos consisten enla afectación de la capacidad oxidativa de lamitocondria, aunque también se ha descritosu capacidad para desordenar las membranascelulares. Estos metabolitos paracen teneruna especial relevancia para el daño tisularcerebral originado por el consumo crónico decantidades abundantes de etanol.

El fosfatidiletanol es sintetizado por la reac-ción del etanol con la fosfatidilcolina catalizadapor el enzima fosfolipasa D (Wrighton et al.,1983). La formación de este compuesto se hademostrado en células sanguíneas humanas ycerebro de rata (Zimatkin y Deitrich, 1995). Yaque se ha observado que la formación de estecompuesto es mayor en alcohólicos que ensujetos normales, se ha sugerido que la for-mación de fosfatidiletanol pudiera considerar-se como un marcador de la propensión alalcoholismo (Wrighton et al., 1983). Actual-mente, se desconocen las consecuenciasfuncionales de la formación de fosfatidileta-nol, no obstante, se ha demostrado que dichaformación aumenta la tolerancia de la mem-brana celular a los efectos desorganizadoresdel etanol (Omodeo-Sale et al., 1991).

3. EL PAPEL DEL ACETALDEHIDO.

Como hemos visto, el etanol se metabolizafundamentalmente por oxidación enzimática,transformándose en acetaldehído.


Tradicionalmente, el acetaldehído acumula-do en el organismo ha sido implicado en losefectos aversivos que produce el etanol(Chao, 1995). De este postulado se derivan lamayoría de las terapias farmacológicas utiliza-das para combatir el alcoholismo, que tratande impedir el metabolismo hepático del ace-taldehído administrando inhibidores de laALDH como el disulfirán y la cianamida.

En humanos el acetaldehído se encuentraen niveles elevados durante la intoxicación aletanol. Este fenómeno causa muy diferentesefectos que en general son conocidos bajo elconcepto “sensibilidad al alcohol” e incluyen:vasodilatación asociada a incrementos entemperatura cutánea, efectos subjetivos decalor y “flushing” facial, incrementa la tasacardiaca y respiratoria, disminuye la presiónsanguínea, produce sequedad de la mucosabucal y de la garganta hecho que va asociadocon broncoconstricción y reacciones alérgi-cas, nauseas y dolores de cabeza.

Las pruebas aportadas vienen de observa-ciones sobre los efectos de drogas que inhi-ben la ALDH y que, por lo tanto, producenuna acumulación de acetaldehído en el cuer-po. Algunas de estas drogas son: Disulfiram(Antabuse), Coprine, Cianamida (calciumcar-bamida o Temposil), Clorpropamida, Moxalac-tam y Nitrefazole. La mayoría de esta sensibi-lidad al alcohol esta claro que es mediada porel acetaldehído porque ha sido bloqueadacuando se coadministran inhibidores de laADH como el 4-metilpirazole junto a los inhi-bidores de la ALDH como el Disulfiram o laCianamida (Kupari et al., 1983). Esto tambiénha sido observado si se bloquea la ADH aindividuos que poseen el alelo ALDH2*2(Inoue et al., 1984). Es conocido el hecho deque existe un amplio sector de la poblaciónasiática que manifiesta sensibilidad al alcohol.Esto ha demostrado correlacionar con el poli-morfismo de la ADH la ALDH y con niveleselevados de acetaldehído.

Nauseas y dolores de cabeza son síntomastípicos de la sensibilidad al alcohol produci-dos en tratamientos farmacológicos que inhi-ben la ALDH o en individuos con ALDH2*2.

Esto vincula el acetaldehído con los efectosde la resaca.

Así mismo, la contribución del acetaldehídoa las acciones patológicas crónicas del etanolha sido claramente vinculada a diferentes for-mas de cáncer en el tracto digestivo, en el degarganta y en la cirrosis hepática. Junto aesto el acetaldehído puede estar jugando unpapel en el desarrollo de otras patologíascomo el daño cerebral, cardiopatías, pancrea-titis y en el síndrome alcohólico fetal (Eriks-son, 2001).

En cuanto a las acciones agudas, se haasumido que la respuesta de flushing estáasociada a efectos aversivos y que por ello elflushing resulta un factor protector contra laintoxicación y la adicción al alcohol. Estaasunción no es clara dado que respuestas deflushing aparecen al mismo tiempo que lossentimientos subjetivos de euforia que por lotanto pueden conducir a un reforzamientopositivo de la conducta de ingesta de alcohol.Por ello, ha sido sugerido que las accionesdel acetaldehído durante la intoxicación etílicason de naturaleza dual: acciones protectorasy promotoras de una posterior ingesta dealcohol (Eriksson, 2001)

Junto a los efectos tóxicos del acetaldehi-do, cada vez va apareciendo un mayor corpusde trabajos encaminados a demostrar queeste metabolito del etanol es también res-ponsable de algunos de los efectos psicofar-macológicos que se le atribuyen al propio eta-nol (Lindros, 1978; Aragon, et al., 1986;Bergamaschi et al., 1988; Chao, 1995; Smithet al., 1997; Zimatkin y Deitrich, 1997).

En los últimos años se han descrito algu-nos efectos derivados de la exposición deltejido cerebral al acetaldehído, in vitro (Kuri-yama et al., 1987; Poldrugo y Snead, 1985) ein vivo (Barbaccia et al., 1982) que refuerzanla idea de que éste producto pudiera mediaralgunos de los efectos psicofarmacológicosdel etanol, en tanto que vinculan esta sustan-cia a efectos y estructuras neurales implica-das en el mecanismo de acción de otras dro-gas de abuso (Pastoric et al., 1994; Reddy ySarkar, 1993; Reddy et al., 1995).


Se ha demostrado la capacidad del acetal-dehido para promover diferentes efectos enlos sistemas clásicos de neurotransmisión,así como, en los mediados por neuropépti-dos. Así, en estudios de cultivos de neuronasse han constatado cambios en las tasas deligamiento de diferentes subtipos de recepto-res GABAérgicos, NMDA y acetilcolina (Kuri-yama et al., 1987).

Por otra parte, hace más de dos décadasque se demostró la capacidad del acetaldehí-do para promover la liberación de noradrenali-na en terminales del sistema nervioso perifé-rico (Walsh, 1971) y en el SNC (Thadani yTruitt, 1977). Resultados similares a los referi-dos para la noradrenalina, se han constadopara la serotonina y la dopamina (Ortiz et al.,1974). Respecto a esta última, se ha observa-do que el acetaldehído mimetiza, aunque conmayor velocidad, el incremento de DOPACinducido por etanol en el estriado (Barbacciaet al., 1982). Hay evidencia de que el acetal-dehído central puede inducir la liberación decatecolaminas (Truitt y Walsh, 1971). Tambiénhay datos que indican que la actividad de laenzima ALDH correlaciona positivamente conla actividad de la MAO y con otras medidasde actividad dopaminérgica (Zimatkin, 1991).En humanos, ha sido demostrado un vínculoentre niveles elevados de acetaldehído ycatecolaminas (epinefrina y norepinefrina) enindividuos asiáticos con respuesta de flus-hing durante la intoxicación alcohólica (Mizoiet al., 1983). Resultados similares se hanencontrado en individuos de raza blanca trata-dos con inhibidores de la ALDH.

Respecto a los neuropéptidos, se hademostrado que el acetaldehído es capaz depromover la liberación de β−endorfinas encultivos celulares hipotalámicos (Pastoric etal., 1994). El flushing y la inhibición de laALDH también han sido asociados con la libe-ración de péptidos. A su vez, se ha observa-do que la naloxona inhibe el flushing produci-do por la clorpropamida (Eriksson, 2001).Este dato resulta aun de mayor interés porcuanto diferentes autores han intentadoponer en relación el reforzamiento y larecompensa de diferentes sustancias de

abuso (entre ellas el alcohol/acetaldehido),con las β-endorfinas (Gianoulakis et al., 1996),así como con otros péptidos del sistema deopiáceos endógenos (Terenius, 1996).

La propuesta de que el acetaldehído puedaestar implicado en las reacciones de euforia,supone la posibilidad de que sea el acetalde-hído, propiamente, el que esté promoviendoel consumo de alcohol. En estudios con ani-males, las pruebas más directas de la impli-cación del acetaldehído en los efectos refor-zantes del etanol son las aportadas porparadigmas en que se permite a los sujetosla autoadministración de acetaldehído. Así, seha constatado que los animales aprenden amanipular una palanca para autoadministrarseacetaldehído periféricamente (IV o IP) (Taka-yama y Ueno, 1985; Myers et al., 1984a,b) oincluso en el encéfalo (ICV o en el ATV)(Brown et al., 1979; 1980; Rodd-Henricks etal., 2000). Asimismo, la preferencia por eletanol y su consumo se incrementan tras laadministración crónica ICV de acetaldehído(Myers y Veale, 1969). Además, tanto ICVcomo IP el acetaldehído es capaz de producirpreferencia de lugar (Smith et al., 1984; Que-termont y De Witte, 2001).

En humanos, los estudios de consumo dealcohol muestran resultados contradictorios.Por un lado, el polimorfismo genético de losenzimas ADH y ALDH ha sido relacionadocon la protección contra el alcoholismo, asícomo, con una mayor susceptibilidad a losefectos tóxicos del consumo de alcohol. Porejemplo, los individuos con genotiposADH2*2 (con una subunidad β2) y ALDH2*2beben menos alcohol que los genotipos conisoenzimas normales. Sin embargo, aquellosque si consumen alcohol presentan unamayor propensión a desarrollar trastornoshepáticos (Yamauchi et al., 1995).

En contraste el acetaldehido y la respuestade flushing ha sido asociada en individuosasiáticos (con ALDH2*2) con sensación deeuforia (Mizoi et al., 1983) y se han descritocasos de dependencia al alcohol entre estossujetos (Higuchi et al., 1994). Junto a esto,también se dan numerosos casos de indivi-duos que expresamente buscan coadminis-


trarse antabuse o cianamida con alcohol (Pea-chey et al., 1980). En poblaciones caucasianasse ha demostrado una asociación entre nive-les elevados de acetaldehido y respuesta deflushing en individuos con antecedentes fami-liares de alcoholismo (Schuckit y Duby, 1982).

No obstante, existen numerosas reticen-cias a aceptar la hipótesis del acetaldehídocomo agente responsable de algunos efectosconductuales del etanol, debido a los proble-mas teóricos que se plantean. El acetaldehí-do derivado del metabolismo periférico deletanol es difícilmente detectado en la sangretras un consumo normal y el que se escapadel metabolismo hepático, penetra con difi-cultad de la sangre al cerebro debido a la pre-sencia en la barrera hematoencefálica de unabarrera metabólica presentada por la ALDH(Zimatkin, 1991; Hunt, 1996). Se necesitanaltos niveles de acetaldehído en la sangre,incluso mayores de los encontrados tras unconsumo muy elevado, para poder detectarloen el fluido cerebroespinal o en tejido nervio-so (Tabakoff et al., 1976; Deitrich, 1987). Aesta cuestión se le ha tratado de dar res-puesta desde el planteamiento del metabolis-mo del etanol en el propio SNC. Es decir, elacetaldehído se formaría en el propio SNC apartir del etanol consumido por el organismoque alcanzase dicho sistema.

Esta hipótesis ha sido defendida por dife-rentes autores a lo largo de las tres últimasdécadas (Amit et al.; 1985; 1986; 1989; Lin-dros, 1978; Myers et al., 1982) aunque paraello era necesario la demostración de unaruta metabólica viable en el mismo sistemanervioso central (Aragon et al., 1991; Gill etal., 1992). Este acetaldehído producido por lacatalasa mediaría en los efectos reforzantesdel etanol a través de su interacción con lossistemas de neurotransmisión implicadosdirectamente en las conductas motivadas.

En este sentido, se han realizado diferen-tes propuestas acerca de cómo el acetaldehí-do puede generar estos efectos en el SNC.Así, el acetaldehído, como el etanol, parececapaz de intercalarse en las membranas plas-máticas de diferentes tipos de células (Ken-ney, 1980) y producir efectos localizados

sobre ciertas estructuras de la membranaplasmática, fundamentalmente proteicas(Shiohara et al., 1986).

Asimismo, y también como decíamos alhablar del alcohol, la simplicidad estructuraldel acetaldehído parece descartar una rela-ción de estereoespecificidad directa entreéste y algún receptor neural. Sin embargo,ésta pudiera producirse si el acetaldehído for-mara algún compuesto de mayor complejidadestructural. En este sentido, parece claro queel acetaldehido es una molécula mucho másreactiva que el etanol, debido fundamental-mente a la presencia de un grupo carboniloque le permite interaccionar con una granvariedad de grupos nucleofílicos, especial-mente si poseen algún grupo amino libre. Así,mediante este tipo de reacciones, el acetalde-hído forma aductos que pueden ser inesta-bles o estables. Respecto a los primeros, seha demostrado que son especialmente fre-cuentes con grupos -NH2, -SH, guanido- e imi-dazol- de las proteínas (Lumeng y Lin, 1992).

De este modo, el acetaldehído, incluso abajas concentraciones, es capaz de formaraductos con lípidos, ácidos nucleicos y prote-ínas (Jennet et al., 1989). En el caso de losaductos formados con proteínas endógenas(albúmina, hemoglobina, etc), el acetaldehídopresenta una especial afinidad por los gruposlisina de éstas, sin que se haya podido con-cluir el motivo exacto de la misma.

Este tipo de compuestos sí presenta unaestructura más compleja que posibilitaría laestereoespecificidad con algún receptor neu-ral. En este sentido, se ha documentado laposibilidad de que el acetaldehído forme, invitro pero en concentraciones similares a lasproducidas en el metabolismo del etanol,aductos complejos mediante su interaccióncon substratos como las catecolaminas;dopamina y noradrenalina (Nuñez-Vergara etal., 1991). Así, se ha podido demostrar quecomo producto de estas reacciones de con-densación entre acetaldehído y catecolami-nas se generan una serie de compuestosconocidos genéricamente como tetrahidroi-soquinolinas (TIQs). Por otra parte, cuandoestas mismas interacciones se producen con


metabolitos serotonérgicos se formaríanotras macromoléculas conocidas como tetra-hidro-β-carbolinas (THBCs) (Deitrich y Erwin,1984).

En este sentido, existen diferentes infor-mes que parecen señalar que determinadosregímenes de administración ICV de algunosde estas tetrahidroisoquinolinas (Myers et al,1982) o tetrahidro-β-carbolinas (Rommelspa-cher et al., 1987) pueden incrementar la pre-ferencia por el etanol en ratas expuestas asituaciones de libre elección. No obstanteotros autores presentan clara evidencia de locontrario (Brown et al., 1980).

De forma paralela, el salsolinol (posible-mente el TIQ más estudiado) ha demostradoposeer efectos bifásicos dependientes dedosis sobre la actividad locomotora de rato-nes, pudiendo llegar a generar pérdida delreflejo de enderezamiento. Este estrechoparalelismo con los efectos del alcohol, se venuevamente reafirmado al constatarse queesta sustancia posee efectos diferenciales endos estirpes seleccionadas por su respuestaa los efectos hipnóticos del etanol (short/long sleep) sin alterar otros que supuesta-mente no están mediados por el acetaldehí-do, como la hipotermia (Smolen y Collins,1984). Estos datos experimentales son inte-resantes a la luz de resultados en humanosdonde niveles elevados de salsonilol han sidodetectados en orina de sujetos alcohólicos.

Así, respecto a los TIQs, se ha sugerido quepudieran actuar como inhibidores competiti-vos de determinadas enzimas implicadas enla síntesis de las catecolaminas, como elCOMT, la MAO o la tirosín-hidroxilasa. No obs-tante las diferencias entre el umbral de satu-ración de las enzimas y las concentracionespredecibles de los TIQs, hacen muy improba-ble que este mecanismo tenga alguna rele-vancia in vivo. Una segunda posibilidad señalaque algunos TIQs, especialmente la tetrahi-dropapaverolina (THP), puede ser un impor-tante precursor de diferentes compuestoscon capacidad para actuar sobre el sistema deopiáceos endógenos. Sin embargo, la afinidadde los TIQ por estos receptores parece sersólo un 50% del exhibido por agonistas opiá-

ceos propiamente dichos. Finalmente, otraopción que se ha barajado es que las tetrahi-droisoquinolinas actúen como falsos neuro-transmisores en los diferentes sistemas cate-colaminérgicos (Deitrich y Erwin, 1984).

4. INTERACCIÓN DEL METABOLISMO DEL

ETANOL CON OTRAS DROGAS Y

NUTRIENTES

Como ya ha quedado detalladamente expli-cado en los apartados anteriores, el metabo-lismo del alcohol se efectúa principalmenteen el hígado por mediación del enzima alco-hol deshidrogenasa. No obstante, a concen-traciones saturantes de etanol para el com-plejo NAD-ADH, otros sistemas como MEOSy catalasa juegan un papel significativo y con-tribuyen en su oxidación a acetaldehido. Lainfluencia del metabolismo del etanol enotras sustancias puede ser debida, por tanto,a una interacción directa de estas sustanciascon las vías enzimáticas enumeradas o acambios indirectos resultantes del metabolis-mo del etanol, como por ejemplo el estadoredox de la célula que acontece siguiendo ala oxidación hepática del etanol (Lieber, 1994;Nordmann, 1994).

En este sentido, el sistema enzimáticoMEOS es de particular interés. Este comple-jo contiene como enzima fundamental al cito-cromo P-450 2E1 que pertenece, como ya sevió, a una numerosa familia de proteínas conpropiedades catalíticas conocidas, los citocro-mos CYP-450. Estos enzimas son los másimportantes catalizadores implicados en labiotransformación de sustancias xenobióticascomo drogas, pesticidas, carcinógenos y pro-ductos naturales. Esta familia de citocromos,también tiene un papel muy significativo enel metabolismo de endobióticos, como este-roides o vitaminas liposolubles. La regulaciónindividual de estos enzimas es muy comple-ja. Hay ejemplos de inducción y de inhibicióno estimulación directa por el sustrato queesta siendo metabolizado. Por tanto, la pre-sencia previa de un determinado sustrato


puede afectar el metabolismo de un sustratoposterior. El consumo crónico o excesivo deetanol produce, como ya explicamos, unainducción significativa del P-450 2E1 y otroscitocromos P-450 en las células hepáticas(Lieber, 1997). El mecanismo responsable dedicha inducción no se conoce suficientemen-te. No obstante, se ha propuesto que la pre-sencia de etanol en la célula retrasaría ladegradación de esta proteína en los hepatoci-tos por las proteasas, aumentando así, la vidamedia de este componente microsomal. Esteaumento de la actividad observada, siguiendoel consumo de alcohol, pudiera ser el resulta-do de la ruptura del equilibrio entre degrada-ción y síntesis de CYP2E1 en las célulashepáticas. De ser así, el consumo crónico dealcohol puede producir como consecuenciaun metabolismo acelerado de sustancias queson substratos para estos enzimas (Goldberget al., 1989). El efecto contrario, es decir, ladisminución de la tasa de metabolismo de unsubstrato, podría ocurrir con una dosis agudade alcohol. Este efecto se debería, en parte,a la habilidad del etanol para enlazarse conlos isoenzimas CYP450 y así, competir con elmetabolismo de otras sustancias que sonsubstratos para este sistema enzimático(Hoensch, 1987).

Como prueba de lo anteriormente expues-to, se ha demostrado que numerosos xeno-bióticos, entre los que se encuentran alcoho-les y cetonas, nitrosaminas, compuestosaromáticos, y alcanos halogenados y éteres,presentan un metabolismo microsomal ace-lerado siguiendo una exposición crónica dealcohol, en animales y en el hombre (Koop yCoon, 1986; Nuñez-Vergara et al., 1991;Djordjevic et al. 1998). Por ejemplo, hay grancantidad de estudios clínicos que demues-tran que la conversión de acetaminofeno(paracetamol) a sus metabolitos activos seacelera con el consumo crónico de alcohol,causando consecuentemente, problemashepáticos en sujetos expuestos a una dosismoderada, meramente terapéutica de aceta-minofeno (McClain et al., 1980). Paradójica-mente, la administración aguda de alcoholpuede proteger al hígado de una sobredosis

de esta compuesto al inhibirse su conversiónmetabólica en metabolitos activos (Banda yQuart, 1982).

También se han descrito numerosos ejem-plos de interacción del metabolismo del eta-nol con sustancias endobióticas. El Retinol esel principal compuesto con una función devitamina A. Como el etanol, el retinol es unalcohol y, al menos, in vitro, y posiblemente invivo, puede ser convertido en su correspon-diente aldehído en reacciones enzimáticascatalizadas por varios isoenzimas de la alcoholdeshidrogenasa citosólica, así como, por otrasenzimas deshidrogenasas (Duester, 1998).Además, el metabolismo del retinol tambiéntiene lugar en microsomas hepáticos queimplican al citocromo P450 que, a su vez, estáimplicado en el metabolismo de diversas sus-tancias entre las que se encuentra también eletanol. Por tanto, ambas sustancias compitenpor los mismos sistemas enzimáticos y, no essorprendente, que ocurran interaccionesimportantes entre ambas. De este modo, lacapacidad de estos sistemas para oxidar elretinol se ve comprometida con la presenciaen el organismo de concentraciones altas ointoxicantes de etanol. Sin embargo, con elconsumo crónico o excesivo de etanol sefavorece el metabolismo del retinol, ya que eletanol induce enzimas que degradan ambassustancias, como el citocromo P450 microso-mal hepático o la retinol deshidrogenasa cito-sólica, enzima similar o idéntica a la alcoholdeshidrogenasa. Consecuentemente, en suje-tos alcoholizados, éste metabolismo acelera-do del retinol es una de las causas que produ-ce una deficiencia de vitamina A. Nivelesbajos de esta vitamina en el hígado están aso-ciados con la fibrogénesis y la activación proli-ferativa de células en el hígado, ambas obser-vadas en algunos pacientes alcohólicos (Leo yLieber, 1999).

No obstante, nos gustaría hacer algunasconsideraciones como comentario final aeste apartado. La interacción del metabolis-mo del etanol con fármacos y otras drogas esun área insuficientemente estudiada, a pesardel aumento del uso de estos productos,tanto clínicamente como de forma recreativa.


Además, aunque el metabolismo farmacoló-gico, y el del etanol concretamente, se reali-za mayoritariamente en el hígado, no se debeolvidar que otros tejidos incluyendo SNC pue-den tener un papel muy importante en lainteracción entre el alcohol y los fármacos.

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Health & Medicine

Seminario 4 Alcohol