Seminario de terapia biológica y vacunas

/

67

SEMINARIO 4

TERAPIA BIOLÓGICA Y VACUNAS

1

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA DEPARTAMENTO ACADÉMICO DE CLINICAS Y PATOLOGIAFACULTAD DE MEDICINA HUMANA ÁREA CLÍNICO-QUIRÚRGICA

CONTENIDO

TERAPIAS BIOLOGICAS:

CONCEPTO,VENTAJAS Y TERAPIA BIOLOGICA CON ANTICUERPOS MONOCLONALES

TERAPIA BIOLOGICA CON INTERLEUKINAS,TERAPIA BIOLOGICA CON INTERFERONES

TERAPIA BIOLOGICA CON FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS

TERAPIA BIOLOGICA CON VACUNAS ANTITUMORALES

TERAPIA BIOLOGICA CON TERAPIAS GENICAS

APLICACIÓN DE LAS TERAPIAS EN REUMATOLOGIA

APLICACION EN ONCOLOGIA, OTRAS APLICACIONES: NEFROLOGIA,DIGESTIVO,DERMATOLOGIA,OFTALMOLOGIA

VACUNAS:

DEFINICION, CLASIFICACION, MECANISMO DE ACCION DE LAS VACUNAS

CONSERVACION DE VACUNAS Y VIAS DE ADMINISTRACION

CALENDARIO DE VACUNAS Y ESPECIFICACIONES Y ASOCIACIONES VACCINALES

EFECTOS ADVERSOS Y CIRCUNSTANCIAS ESPECIALES DE VACUNACION Y SEROPROTECCION

VACUNAS EXISTENTES: BCG Y VACUNA TRIPLE BACTERIANA

VACUNA TRIPLE VIRAL Y VACUNA ANTIPOLIOMIELÍTICA Y TITULOS DE PROTECCION, INDICACIONES.

VACUNA ANT1-HAEMOPHILUS INFLUENZAE TIPO B (ANTI HIB) Y VACUNA ANTI-HEPATITIS (HEPATITIS A Y B) Y VACUNA DE RUBEOLA Y NEUMOCOCO


2


INTRODUCCION

Las Terapias Biológicas representan un importante avance en el campo de la medicina, siendo una alternativa a la terapéutica convencional en ciertas patologías y especialmente en pacientes con compromiso en su estado clínico y su calidad de vida.

Los avances en inmunología, genética y biología molecular han permitido implementar nuevas alternativas de tratamiento en enfermedades que convencionalmente contaban con limitadas opciones terapéuticas.

Las terapias biológicas usan al sistema inmunitario del organismo ya sea directa o indirectamente restaurando, activando y mejorando la respuesta inmune. Las ventajas de estos nuevos fármacos son: Permiten detener, manejar o anular los procesos que permitan el avance de ciertas patologías. Refuerzan el poder destructor del sistema inmunitario e impiden la dispersión de las células neoplasicas y precancerosas. Cambian el curso de la enfermedad y permiten un mayor sinergismo con las terapias convencionales. Como desventaja podemos nombrar el hecho de que comparten una característica relevante que es su elevado costo, lo que obliga a evaluar de manera crítica los resultados en relación a los recursos disponibles en las organizaciones de salud de nuestro País.

En esta presentación se desarrollarán los conceptos fundamentales de las aplicaciones de la terapia biológica y las vacunas en áreas de empleo en medicina, sus limitaciones y efectos adversos. La intención de los autores es proporcionar un panorama general acerca del tema, que pueda ser utilizado como documento de consulta por nuestro docente y nuestros compañeros de la clase de Farmacología II.


3


TERAPIA BIOLÓGICA.1

DEFINICIONSon todos los medicamentos derivados de organismos vivos, que contienen glucosa, proteínas,

ácidos nucleídos, células o tejidos donde su mecanismo de acción consiste en mediar reacciones

inmunológicas específicas a través de citoquinas recombinantes, interleuquinas, factores de

crecimiento, anticuerpos y proteínas de fusión 2,3. Las características farmacológicas de los

medicamentos biológicos son:

Las Terapias Biológicas son drogas que se utilizan para estimular o restaurar la capacidad del

sistema inmunitario para hacer frente a enfermedades tales como el cáncer, patologías

autoinmunes como la Artritis Reumatoidea y Psoriasis, infecciones, etc.

Asimismo, algunas de ellas, pueden ser utilizadas para contrarrestar los efectos secundarios

producidos por tratamientos para el cáncer u otras enfermedades.

Nomenclatura:4

La nomenclatura en terapia biológica consta de cuatro partes, la primera es un prefijo variable,

seguido del sitio de acción, origen del compuesto seguido finalmente del tipo de molécula.

Nomenclatura DescripciónCept Fusion entre receptor y la poción FC (fracción constante) de IgG1

1 MUNAR, MARÍA ANGÉLICA et al. TERAPIA BIOLÓGICA EN PATOLOGÍA PULMONAR: PARTE I: GENERALIDADES Y CLASIFICACIÓN PARTE II: TERAPIAS ESPECÍFICAS EN ASMA, EPOC, ENFERMEDAD PULMONAR PARINQUEMATOSA DIFUSA, CÁNCER PULMONAR. rev.fac.med [online]. 2012, 20(2), pp. 82-100. ISSN 0121-5256.2 Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and molecular immunology. 6th edition. Philadelphia: Saunders; 2009.3 Fry TJ, Lankester AC. Cancer Immunotherapy: Will Expanding Knowledge Lead to Success in Pediatric Oncology?. Hematol Oncol Clin N Am. 2010; 24; 109-127.4 EMA Cfmpfhuc-. Guideline on similar biological medicinal products. 2005 (6/12/2015); Disponibleen:http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf


4


humana, secuestra el ligando circulante.Mab Anticuerpo monoclonal (mAb)Ximab Anticuerpo monoclonal quimérico.Zumab Anticuerpo humanizado, silmilar a la estructura de la Ig G humana.

CLASIFICACIONPueden ser clasificadas en 6 grandes grupos, según su origen:

1. Anticuerpos Monoclonales.

2. Interleukinas.

3. Interferones.

4. Factores Estimulantes de Colonias.

5. Vacunas.

6. Terapias Génicas.


Tipos de Terapia

Biológica

interferón

interleuquinas

Factor estimulant

e de coloniasanticuerpo

s monoclon

ales

vacunas

terapia genicas

5


Anticuerpos Monoclonales5

Son anticuerpos homogéneos producidos por una célula híbrida, producto de la fusión de un

clon de linfocitos B, de una sola y única célula madre y una célula plasmática tumoral.

Son anticuerpos idénticos porque son producidos por un solo tipo de célula del sistema inmune,

es decir, todos los clones proceden de una sola célula madre.

Es posible producir Anticuerpos Monoclonales que se unan específicamente con cualquier

molécula con carácter antigénico. Este fenómeno es de gran utilidad en bioquímica, biología

molecular y medicina.

Cada vez son más los anticuerpos monoclonales con utilidad terapéutica en enfermedades como

el cáncer, enfermedades autoinmunes, fenómenos de rechazo de transplantes de órganos, etc.

Nomenclatura de los anticuerpos monoclonales:

5 Campos L, Carroz M, Dell Acqua M, Mendieta M, Milanese P, Viera P. Terapias Biológicas, conceptos generales y participación en el esquema de costos global de medicamentos. Disponible en:http://auditoriamedicahoy.net/biblioteca/Terapiasbiol%C3%B3gicas.pdf


6


Anticuerpos Monoclonales más usados en la actualidad. Generalidades

Interleukinas6

Son proteínas solubles de bajo peso molecular que ejecutan múltiples funciones vinculadas al

crecimiento celular, inmunidad, diferenciación tisular, inflamación, etc.. Además de las células

del sistema inmune son producidas diferentes tipos celulares durante la activación de la

inmunidad innata y adquirida. Son el principal medio de comunicación intracelular ante una

invasión microbiana. También son útiles para iniciar la respuesta inflamatoria y para definir la

6 Campos L, Carroz M, Dell Acqua M, Mendieta M, Milanese P, Viera P. Terapias Biológicas, conceptos generales y participación en el esquema de costos global de medicamentos. Disponible en:http://auditoriamedicahoy.net/biblioteca/Terapiasbiol%C3%B3gicas.pdf


7


magnitud y naturaleza de la respuesta inmunitaria específica. Se conocen en la actualidad no

menos de 33 interleukinas, las cuales difieren entre si tanto desde el punto de vista químico

como biológico. Mientras algunas de ellas ( L-4, 10, 11) presentan efectos favorables, otras(L-1,

6 y 8)pueden ser deletéreas para el organismo.

Interferones 6

El Interferón es una proteína producida naturalmente por el sistema inmunitario de la mayoría

de los animales como respuesta a agentes externos, tales como virus y células cancerígenas.

En los seres humanos hay tres tipos principales de Interferón:

1. El primer tipo está compuesto por 14 diferentes isoformas del Interferón Alfa, y otras

individuales del beta, omega, epsilon y kappa.

2. El segundo es el Interferón gamma.

3. Recientemente se ha descubierto una tercera clase el Interferón lambda.

Acciones básicas:

Impide la replicación en células infectadas que aún no han sido destruidas por la acción

vírica.

Activa linfocitos específicos, denominados NK(del inglés “natural killer”) capaces de

reconocer células infectadas por el virus y eliminarlas.

Hasta 1980 su producción era muy costosa pero a partir de allí se logro abaratarlo mediante un

proceso que consiste en la introducción de genes de Interferón en bacterias utilizando tecnología

de recombinación de ADN, permitiendo el cultivo masivo y purificado de las emisiones

bacterianas.

En la actualidad existen varios tipos de Interferón aprobados para su uso en humanos. Es

utilizado para el tratamiento de las siguientes patologías:

Conjuntamente con quimio y radioterapia para tratamiento del cáncer.

Hepatitis B y C.

Esclerosis Múltiple.

Shock Séptico

.


8


Factores Estimulantes de ColoniasLos Factores Estimulantes de Colinias(CSF) estimulan las células madre de la médula ósea para

que se dividan y se conviertan en leucocitos, plaquetas y glóbulos rojos. La médula ósea es

crítica para el sistema inmune del cuerpo, ya que es la fuente de donde provienen todas las

células sanguíneas. Los fármacos para el tratamiento del cáncer y otras patologías pueden dañar

esta capacidad productora de la médula, por lo que los pacientes que los reciben tienen 8 mayor

riesgo de contraer infecciones, de desarrollar anemia o sangrados. La estimulación del sistema

inmune con estos CSF beneficia en gran manera a estos pacientes, utilizándolos tanto para

prevenir como para tratar los efectos mencionados, permitiendo además la utilización de dosis

mayores de fármacos sin aumentar el riesgo de infección o la necesidad de transfusión de

productos sanguíneos, al combinarlos con los esquemas de quimioterapia más agresivos.7

Algunos ejemplos de factores estimulantes de colonias y su uso son los siguientes:

1. El G–CSF (filgrastim) y el GM–CSF (sargramostim) pueden aumentar el número de

leucocitos reduciendo así el riesgo de infección en los pacientes que reciben

quimioterapia. El G–CSF y el GM–CSF pueden también estimular la producción de

células madre como preparación para transplantes de médula ósea o de células madre.

2. La eritropoyetina (epoiten) puede aumentar el número de glóbulos rojos y reducir la

necesidad de transfusiones de estos glóbulos en pacientes que reciben quimioterapia;

3. La interleucina-11 (oprelvekin) ayuda al cuerpo a crear plaquetas. También puede

reducir la necesidad de transfusiones de plaquetas en pacientes que reciben

quimioterapia.

Los investigadores están estudiando los factores estimulantes de colonias en estudios clínicos

para tratar una gama amplia de cánceres, entre ellos, el linfoma, la leucemia, la mieloma

múltiple, el melanoma, y cáncer de cerebro, de pulmón, de esófago, de seno, uterino, ovárico, de

próstata, de riñón, de colon y de recto

Se debe observar al paciente de cerca durante su tratamiento con dosis altas de IL–2. Los

efectos secundarios de los factores estimulantes de colonias (CSF) pueden ser dolor de huesos,

fatiga, fiebre y pérdida del apetito7

Terapia biológica con vacunas antitumorales

7


9


La idea de obtener una vacuna contra el cáncer es tan antigua como la propia inmunología, y se basa en el concepto de inmunovigilancia o vigilancia inmunológica propuesto por Burnet. Esta teoría sugería la existencia de una proporción relativamente grande de células que continuamente se están transformando en células tumorales, expresando nuevos antígenos que permitirían al sistema inmunitario reconocerlas como extrañas y eliminarlas. No obstante, la interacción tumor-individuo es bastante más compleja.

Actualmente se han realizado más de un centenar de ensayos clínicos valorando la efectividad de los diferentes tipos de vacunas para el tratamiento del cáncer. Estos estudios muestran ocasionalmente regresiones objetivas de la masa tumoral en pacientes con enfermedad avanzada o estabilizada durante períodos prolongados de tiempo. Sin embargo, muy pocos estudios consiguen incrementos significativos en la supervivencia alcanzada.

Los pobres resultados obtenidos hasta ahora vienen determinados, fundamentalmente, por la dificultad en aislar antígenos tumorales específicos que puedan ser reconocidos como extraños y con la suficiente capacidad para estimular el sistema inmunitario.

Por ello, las actuales líneas de investigación se orientan a conseguir la estimulación o potenciación de la respuesta inmune. La inmunoterapia suele utilizarse como tratamiento complementario en fases de remisión o cuando aparece un tumor difícilmente eliminable por otros procedimientos. Puede hacerse bajo diferentes enfoques terapéuticos:

A. La inmunoterapia adoptiva, consistente en la transferencia de inmunocompetencia entre individuos.

B. La inmunoterapia pasiva, mediante la administración de anticuerpos monoclonales.

C. La inmunoterapia activa, donde se intenta la estimulación de los componentes del sistema inmunitario responsables de la respuesta antitumoral y donde quedaría englobada la administración de las vacunas (inmunización activa específica) y de los interferones, interleukina-2 y BCG (inmunización activa inespecífica). Así pues, las vacunas pueden clasificarse, en función del método adoptado para incrementar la capacidad de respuesta inmunitaria por el antígeno tumoral, en:

Vacunas víricas. Los tumores humanos de etiología viral representan aproximadamente el 10-15% de todos los tumores que se desarrollan. En algunos casos la asociación virus-cáncer es directa, como sucede con el virus de la hepatitis B y el posterior desarrollo del carcinoma hepatocelular. No obstante, en otros casos actúan como cofactores en el proceso de inducción tumoral, siendo, por tanto, la relación de tipo indirecto. Por ejemplo, la infestación por HIV y la aparición del sarcoma de Kaposi se ve favorecida por el estado de inmunosupresión asociado al HIV, que permite la reactivación de una infección latente por citomegalovirus y la posterior progresión de las células tumorales. Así pues, las vacunas víricas se basan en la administración de los antígenos víricos, responsables de los cuadros


10


virales, provocando la respuesta del sistema inmunitario, de tal forma que la prevención del cuadro viral se halla igualmente asociada a la prevención del proceso tumoral

Vacunas víricas infectadas con células tumorales. Otra forma de incrementar la inmunogeneicidad tumoral consiste en la administración de homogeneizados de células tumorales infectadas con virus no líticos. De este modo los linfocitos T específicos son capaces de reconocer los complejos virus-célula tumoral, activando mecanismos inmunológicos característicos de los procesos infecciosos

Vacunas obtenidas mediante alteraciones genéticas. Se basan en el uso de líneas celulares, cancerosas o normales, en las cuales se ha transferido un determinado gen. Esto se puede conseguir mediante la utilización de vectores, como son los virus, en los que se les ha introducido el gen correspondiente, o mediante transferencia directa del ADN. Posteriormente, las líneas celulares «alteradas» son inactivadas, generalmente mediante radiación gamma, e inyectadas solas o junto con derivados autólogos de células cancerosas del propio paciente.

Terapias GénicasActualmente se están desarrollando diferentes estrategias en la lucha contra el cáncer basadas en la terapia génica con el fin de conseguir vacunas o tratamientos antitumorales más eficaces.

El principal inconveniente, desde el punto de vista inmunológico, de los tumores humanos es su escasa capacidad inmunogénica.

Durante los últimos años se han conseguido avances importantes en el conocimiento de las alteraciones genéticas existentes en las células tumorales. La mejor comprensión tanto del sistema inmune como de las alteraciones genéticas de las células tumorales facilitarán el desarrollo de nuevas vacunas antitumorales. Por otra parte, la identificación de los genes que codifican algunos de los antígenos de las células tumorales abre un amplio campo de investigación para la obtención de vacunas.8

TERAPIAS BIOLOGICAS EN REUMATOLOGIA

El advenimiento del uso de terapias biológicas en Reumatología ha modificado significativamente el pronóstico de pacientes portadores de artritis reumatoide (AR), artritis juvenil (AJ), espondilitis anquilosante (EA), entre otras enfermedades. A diferencia de las terapias convencionales estos productos biológicos se dirigen a los llamados blancos terapéuticos ya sea estas una línea celular, un mediador inflamatorio o un receptor de superficie. *


11


En el campo de la Reumatología, el primer compuesto utilizado fue el etanercept (anti-factor de necrosis tumoral o anti-TNF) aprobado en 1998, pero otros anti-TNF han demostrado su beneficio en AR, como en EA y AJ. Los inhibidores de Interleucina (IL-1) casi no se usan en AR actualmente, pero si los inhibidores de IL-6, así como los agentes contra las células B y los agonistas de CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen). Existe asimismo un compuesto dirigido al BLyS (B-lymphocyte stimulator) el cual se usa en lupus eritematoso sistémico y otro dirigido al receptor activador del factor nuclear κB (RANKL, receptor activator of nuclear factor-κB ligand) que se usa en osteoporosis. Con el avance en el conocimiento de la patogenia de las enfermedades reumáticas, se vienen reconociendo otra blancos terapéuticas. En los años venideros, este campo ha de expandirse en proporciones geométricas.*

BLANCOS DE LA TERAPIA BIOLOGICA**

Agentes que inhiben citocinas proinflamatorias

a) Inhibidores del factor de necrosis tumoral-α ó anti TNF-α (anti tumor necrosis factor-α)

El TNF-α es una citocina producida por monocitos, neutrófilos, linfocitos, células naturales asesinas (killer cells), células endoteliales y mastocitos, y ejerce su función acoplándose a uno o a los dos receptores de TNF: TNFR I (p75) y el TNFR II (p55); estos receptores tienen una afinidad similar por el TNF-α.

La sobreproducción del TNF-α que se da en las respuestas inflamatorias de naturaleza autoinmune tiene acción negativa sobre varios órganos y tejidos; es así que en los vasos sanguíneos y células del músculo liso el TNF-α estimula la proliferación e influencia a las células endoteliales para pasar de un estado anticoagulante a un estado procoagulante; en la sinovia, promueve la proliferación y sobreexpresión de moléculas de adhesión, causando un influjo de células inflamatorias en el tejido; en el sistema nervioso central produce fiebre y desregulación del sueño; en el hueso, favorece el aumento de la reabsorción y erosión ósea.

*Sanmartí R, García-Rodríguez S, Álvaro-Gracia JM, Andreu JL, Balsa A, Cáliz R, et al. 2014 update of the Consensus Statement of the Spanish Society of Rheumatology on the use of biological therapies in rheumatoid arthritis. Reumatol Clin. 2015 Oct;11(5):279–94.

El TNF-α también afecta la reparación y formación de cicatrices mediante su acción sobre los fibroblastos y sobre tumores produciendo lisis de células tumorales. Existen cinco agentes anti-TNF-α aprobados por las autoridades regulatorias en el mercado farmacéutico global para su uso en reumatología en enfermedades como artritis reumatoide (AR), espondilitis anquilosante (EA), entre otras; uno de ellos es la proteína de fusión, etanercept, y los otros cuatro son anticuerpos monoclonales (infliximab, adalimumab, golimumab y


12


certolizumab). En el Perú solo se disponen de etanercept, infliximab y adalimumab.

b) Inhibidores de interleucina (IL)-1

La IL-1 tiene dos formas homólogas IL-1α e IL-1β, y dentro de la familia de esta interleucina se encuentra el antagonista de su receptor (IL-1ra). Existe afinidad de las dos formas de IL-1 y de la IL- 1ra por los dos receptores de IL-1. El receptor de IL-1 tipo I es el que transmite los efectos atribuidos a IL-1, mientras que el de tipo II tiene un dominio intracelular mínimo, no transmitiendo señal, teniendo una función antiinflamatoria. La capacidad del IL-1ra de unirse al receptor sin generar señal es la base de su función inhibitoria, moderando los efectos potencialmente deletéreos de la IL-1. La IL-1 es producida principalmente por los fagocitos mononucleares, aunque también puede ser producida por las células endoteliales, queratinocitos, sinoviocitos, osteoblastos, neutrófilos y células gliales, entre otras.

Existen tres medicamentos biológicos aprobados por las autoridades regulatorias que tienen como blanco IL-1. El primero es un análogo recombinante del IL- 1ra, anakinra para su uso en AR; sin embargo este compuesto en la actualidad tiene un uso muy limitado, entre otras razones por ser de aplicación diaria y muy alto costo); el segundo es el rilonacept el cual es una proteína de fusión que funciona como receptor soluble de IL-1, con una afinidad mayor para IL-1β, luego IL- 1α y menor para IL-1ra; el tercero es el canakinumab que es un anticuerpo monoclonal contra la IL-1β; los dos últimos agentes biológicos están indicados para el tratamiento de varios síndromes autoinflamatorios como el CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes). Ninguno de estos tres medicamentos se encuentra en el mercado farmacéutico de nuestro país.

c) Inhibidores de IL-6

La IL-6 es producida por fagocitos mononucleares, linfocitos T y B, fibroblastos, células endoteliales, queratinocitos, hepatocitos, y células de la médula ósea.

** Ugarte-Gil MF, Acevedo-Vásquez EM, Alarcón GS. Terapia biológica en enfermedades reumatológicas. Rev Medica Hered. 2013 Apr;24(2):141–55.

La IL-6 transmite su señal a través de la cadena α del receptor de IL-6 (IL-6Rα) y el componente gp130 (o CD130). El CD130 sirve para la transducción de varias citocinas de la familia de IL-6, mientras que el IL-6Rα es exclusivo para esta citocina. Por efecto de la IL-6 los linfocitos B se diferencian en células plasmáticas maduras que secretan inmunoglobulinas. Además, la IL-6 estimula el crecimiento, diferenciación y activación de los linfocitos T, especialmente su


13


diferenciación a Th17. La IL-6 comparte con la IL-1 algunas acciones como la inducción de fiebre y la de reactantes de fase aguda.

Se ha desarrollado un anticuerpo monoclonal contra en IL-6Rα denominado tocilizumab que se encuentra en el mercado farmacológico nacional y tiene indicaciones aprobadas para su uso en AR y artritis idiopática juvenil sistémica.

d) Inhibición del RANKL

La vía del ligando receptor activador del factor nuclear κB (RANKL receptor activator of nuclear factor-κB ligand), su receptor (RANK) y la osteoprotegerina (OPG) median en la activación y diferenciación del osteoclasto. El RANKL es expresado principalmente por el linaje de células osteoblásticas. No obstante otras células, como los linfocitos T, células endoteliales, fibroblastos sinoviales y algunas células tumorales pueden expresar RANKL. El RANKL, al interactuar con el RANK incrementa la resorción aumentando la actividad y el número de los osteoclastos. Por otra parte, la osteoprotegerina es un receptor soluble de señuelo que funciona como un antagonista fisiológico de la vía RANK-RANKL, permitiendo un remodelado óseo adecuado, pero evitando una pérdida excesiva de hueso.

El denosumab es un anticuerpo monoclonal contra RANKL existente en el mercado farmacológico global y nacional habiendo sido aprobado para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas, en pacientes con cáncer de próstata sometidos a supresión hormonal y riesgo elevado de fracturas, en pacientes con cáncer de mama en terapia con inhibidores adyuvantes de la aromatasa, y en la prevención de compromiso esquelético de pacientes con metástasis ósea por tumores sólidos.

Agentes contra las células B

a) Anti CD20

El CD20 es un marcador de superficie presente en distintos pasos del desarrollo del linfocito B, desde estadios pre B hasta los linfocitos B de memoria, pero no está presente en las células plasmáticas. El CD20 no se internaliza lo que permite que sea un buen blanco en la terapia contra las células B. El linfocito B participa en las enfermedades autoinmunes mediante la producción de autoanticuerpos y de citocinas así como estimulando a los linfocitos T.

Existe en el mercado farmacológico el anti CD20 rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico que fuese desarrollado para el tratamiento de algunas formas de linfoma B y cuyo uso se ha extendido a pacientes con AR y con vasculitis ANCA positivos (anticuerpos contra citoplasma de neutrófilo) como la granulomatosis y poliangeitis (antes enfermedad o granulomatosis de Wegener) y la poliangeitis microscópica. Este producto se encuentra en el mercado farmacológico nacional.


14


Agentes con acción en la coestimulación

a) Agonista CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4)

La coestimulación es un proceso básico para la activación de los linfocitos T. Dentro de las vías de la coestimulación una de las más estudiadas es la del CD28-CTLA4 con el CD80-CD86. Esta vía es más importante en los linfocitos CD4+ que en los CD8+, dado que l00% de los linfocitos CD4+ presentan CD28 de forma constitutiva (a diferencia del 50% de los linfocitos CD8+), y que la intensidad del efecto del estímulo del CD28 es mayor en los CD4+. Es así que luego del procesamiento del antígeno por la célula presentadora del mismo y su reconocimiento por el linfocito T (señal 1 de la respuesta inmune adaptativa) sucede la señal 2, (activación del linfocito T mediante unión e interacción del CD28 con el CD80-CD86) que provoca activación, proliferación, sobrevivencia y producción de citocinas por los linfocitos T. Con el fin de evitar la perduración de la señal 2 de la respuesta inmune adaptativa y evitar respuestas prolongadas que se suelen dar en estados de autoinmunidad, aparece el mecanismo regulador que desactiva y frena esta respuesta de los linfocitos T, lo cual sucede con la expresión y acción del CTLA-4, el cual compite con el CD28 para unirse con el CD80-CD86 terminando así la respuesta inmune adaptativa. El CTLA-4 tiene una mayor afinidad que el CD28 para dicha unión.

El uso de análogos de CTLA-4 produce una disminución de la activación de los linfocitos T, y subsecuentemente, una disminución de la interacción linfocitos T y macrófagos y una disminución de la producción de anticuerpos por los linfocitos B.

El abatacept es una proteína de fusión recombinante totalmente humana del dominio extracelular de CTLA-4 y de un fragmento del dominio Fc de la inmunoglobulina G1 (IgG1). Su uso ha sido aprobado para pacientes con AR y artritis juvenil idiopática poliarticular.

OTRAS APLICACIONES…

TERAPIA BIOLÓGICA EN ONCOLOGÍA

Los tratamientos biológicos o dirigidos se diferencian de la quimioterapia en que están diseñados para bloquear de forma específica aspectos concretos de la biología celular


15


o tumoral en lugar de destruir, de manera más indiscriminada, todas aquellas células que se reproducen rápidamente.

Tiene una mayor selectividad por las células tumorales y ahí se deriva su capacidad para actuar contra el cáncer con menores efectos secundarios.

A pesar de que esto los convierte en poco menos que el tratamiento “perfecto” contra el cáncer, el desarrollo y eficacia de los tratamientos dirigidos se enfrenta a dos problemas básicos.

• Se conocen pocos procesos o moléculas que sean exclusivas o muy características de las células tumorales.

• Las células tumorales disponen de múltiples aspectos de sus procesos biológicos que les confieren “ventajas” respecto a las células normales. Así, aunque se bloquee un mecanismo de crecimiento de las células tumorales es, en general, cuestión de tiempo que la célula encuentre una vía alternativa para crecer independientemente de ese mecanismo que nosotros hemos inutilizado con un tratamiento dirigido.

DIANAS DE LOS TRATAMIENTOS DIRIGIDOS

Aunque existen múltiples aspectos de la biología celular y tumoral que han sido objeto de estudio como potencial diana de los nuevos tratamientos y son innumerables las moléculas que se han desarrollado para actuar sobre estos aspectos, los tratamientos que han alcanzado un éxito suficiente para ser utilizados de rutina o están cerca de este punto, no son muchos y se centran en dos aspectos de la biología del cáncer: La generación y transmisión de la señal de crecimiento celular y el proceso de formación de nuevos vasos (neoangiogénesis).

La generación y transmisión de la señal de crecimiento

En las células tumorales, el proceso de crecimiento celular está alterado de tal manera que, bien sea porque existe un número excesivo de receptores, porque estos están inadecuadamente activados o porque la cascada de señalización se activa independientemente de la llegada del ligando, la señal de crecimiento mantiene a las células reproduciéndose continuamente de modo inadecuado y así induciendo la formación de tumores. Si se bloquean estos mecanismos de crecimiento celular impediremos el crecimiento de los tumores.

Este es el mecanismo de acción que utilizan algunos de los nuevos tratamientos, como los anticuerpos monoclonales, que se unen a los receptores de membrana


16


bloqueándolos [trastuzumab, cetuximab] o los inactivadores del dominio intracelular del receptor [imatinib, gefitinib].

Otro de los pasos clave de la transmisión de señal proliferativa que actualmente es utilizado como diana terapéutica, es la proteína llamada mTOR. La proteína mTOR u otra de su misma vía de señalización, la PI3K, están frecuentemente activadas en cáncer, siendo responsables de la supervivencia de las células malignas. Así, varios fármacos inhibidores de mTOR han sido ya aprobados para su uso clínico [everolimus, temsirolimus].

Finalmente, para algunos tumores como el cáncer de próstata o algunos tumores de mama, las hormonas sexuales (testosterona, estrógenos, progesterona) son los factores de crecimientos más importantes. En este contexto, hace años que se desarrollaron los que podríamos considerar los primeros tratamientos dirigidos, como el tamoxifeno o los inhibidores de la aromatasa en el caso delcáncer de mama y la bicalutamida, un antiandrógeno, en el caso del cáncer de próstata, dirigidos a disminuir la producción hormonal o su efecto en los receptores hormonales (de hecho son en realidad, tratamientos “antihormonales”). Sin embargo, ha sido en estos últimos años, sobre todo en el caso del cáncer de próstata, cuando se han desarrollado nuevas variantes de estos tratamientos ampliándose el abanico de opciones terapéuticas.

Neoangiogénesis

Cuando un tumor es pequeño (pocos milímetros), puede aprovecharse de la red de vasos que existe, pero si el tumor “quiere” crecer, deberá de procurarse nuevos vasos sanguíneos que le hagan llegar sangre sobre todo a sus zonas centrales donde más difícil es beneficiarse del suministro habitual de los tejidos de alrededor. Esto lo hace mediante la neoangiogénesis.

La neoangiogénesis es posible merced a la liberación por parte del tumor de sustancias (llamadas proangiogénicas) que inducen la formación de nuevos vasos, bien sea en base a la ramificación de los vasos ya existentes o a la generación de vasos nuevos a partir de células con capacidad para hacerlo. Una de las sustancias proangiogénicas más estudiadas y conocidas es el factor de crecimiento endotelial o VEGF (del inglés vascular endothelial growth factor). Esta proteína actúa como ligando de su receptor específico (el VEGFR) y, al unirse al mismo, desencadena los eventos moleculares que llevan a la proliferación y diferenciación de las células que generarán nuevos vasos.

Los fármacos que se dirigen a bloquear el proceso de neoangiogénesis se han denominado antiangiogénicos. Un antiangiogénico [bevacizumab] ha alcanzado ya su


17


inclusión como tratamiento estándar en determinadas indicaciones y otros están muy avanzados en su desarrollo clínico.

ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA RECEPTORES DE MEMBRANA

Es desde hace tiempo conocido que, cuando introducimos en un organismo algún componente, ya sea una molécula o un germen etc. se produce una reacción del sistema inmunitario que, para destruir el agente extraño produce, entre otros, anticuerpos. Este fenómeno se utiliza para producir anticuerpos contra la diana elegida. Dado que el ser humano no puede producir anticuerpos contra moléculas que le son propias, se inyectan estas moléculas purificadas de tumores humanos en animales como el ratón o el conejo que las reconocen como ajenas y, activado su sistema de defensa inmune, fabrican anticuerpos contra las mismas. Estos anticuerpos, debidamente purificados y modificados para su utilización en humanos, pueden ser reinyectados en pacientes con cáncer cuyas células presentan o necesitan de la actividad de la molécula diana. Los anticuerpos se unirán a las células tumorales, que poseen en su membrana gran cantidad de los receptores a los que se dirige el tratamiento y conducirán a la destrucción de estas células o a una parada en el crecimiento del tumor. El término monoclonal hace referencia a que estos anticuerpos están producidos por un tipo de linfocitos en concreto.

Tradicionalmente estos fármacos tienen nombres científicos acabados en las letras “mab” en referencia a las iniciales de esta familia en inglés (monoclonal antibodies).

• Trastuzumab (Herceptín®) • Pertuzumab• Cetuximab• Panitumumab (Vectibix®)

INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA

Bajo esta compleja denominación se agrupa una serie de moléculas dirigidas a bloquear los cambios químicos que ocurren en el dominio intracelular de los receptores de membrana.

Tal y como se ha descrito anteriormente, cuando el receptor de membrana, sea del tipo que sea, recibe la señal desde el exterior, experimenta un cambio en su parte o dominio intracelular que activa una reacción enzimática. En muchos casos, la reacción enzimática asociada al dominio intracelular de los receptores de membrana es del tipo llamado tirosina quinasa.


18


Se trata de fármacos orales, habitualmente bien tolerados y que se pueden tomar de continuo, si el paciente no presenta mucha toxicidad, hasta que la enfermedad se haga resistente a ellos.

• Erlotinib• Gefitinib (Iressa®)• Imatinib• Sunitinib• Sorafenib• Lapatinib (Tyverb®)• Pazopanib (Votrient®)

INHIBIDORES DE MTOR

Son aquellos nuevos fármacos que se dirigen a inhibir la activación de la proteina mTOR (mammalian target of rapamycin). Esta proteína está activada en múltiples tumores y se activación es capaz de generar proliferación y de evitar la muerte programada de las células, lo que conduce a su crecimiento desordenado.

A día de hoy, existen ya dos fármacos inhibidores de mTOR que han logrado indicación para su uso clínico.

• Everolimus (Afinitor®)• Temsirolimus (Torisel®)

FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS

Son aquellos fármacos que actúan inhibiendo la producción de nuevos vasos sanguíneos que el tumor requiere para seguir creciendo

• Bevacizumab• Axitinib, Pazopanib, Sunitinib, Vamdetanib: Inhibidores de la tirosina quinasa

AGENTES INMUNOMODULADORES

Una de las características que necesitan las células cancerígenas para crecer es la de evitar al sistema inmune. Asimismo, se conocen no pocos casos de remisiones espontáneas de tumores avanzados que siempre se han atribuido a una re-activación del sistema inmune del paciente. Sin embargo, hasta hace muy pcoo tiempo no había sido posible modular con fármacos esta respuesta inmune para inducir la destrucción de las células tumorales por parte de nuestros propios sistemas de defensa. Tras


19


muchos años de investigación, por fin nuevos fármacos con este mecanismo de acción han comenzado a utilizarse en la práctica.

• Mifamurtida (Mepact®)• Ipilimumab (Yervoy®)

NUEVOS AGENTES HORMONALES

El tratamiento hormonal, o, más bien, antihormonal, ha sido frecuentemente utilizado en aquellos tumores cuyas células dependen de hormonas para crecer. Esto es característico de dos tumores muy frecuentes originados en órganos naturalmente muy dependientes de hormonas como son la mama y la próstata.

Recientemente, dos nuevos agentes tremendamente prometedor se han añadido al “armamentario” contra el cáncer de próstata.

• Abiraterona (Zytiga®)• ENZALUTAMIDA (XtandiⓇ)

TERAPIAS BIOLÓGICAS EN DERMATOLOGÍA

En Dermatología se utilizan agentes biológicos compuestos fundamentalmente por proteínas que están diseñadas primordialmente para unirse a dianas extracelulares.

En el momento actual empleamos básicamente tres tipos de moléculas; citoquinas humanas recombinantes, anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión.

Con diferencia, por su volumen de pacientes y la relevancia social que presenta, la patología que más ha visto modificados sus recursos terapéuticos es la psoriasis.

La psoriasis es una enfermedad cutánea crónica y recidivante que afecta a un 2,3% de la población española y aun 2-3% de la población mundial. Aproximadamente un tercio de estos pacientes sufren psoriasis moderada-severa, la cual requiere tratamiento a largo plazo con agentes sistémicos, que por lo general presentan toxicidad acumulativa, intolerancia y en ocasiones baja tasa de respuesta. Los fármacos mejor adaptados a una pauta de tratamiento continuo son los agentes biológicos.

Una de las ventajas más importantes de los biológicos es la eficacia; al interferir con un paso del mecanismo patogénico de la enfermedad ofrece una exclusividad terapéutica, lo que se traduce en un aumento de la eficacia clínica, pero en algunos casos la


20


respuesta es heterogénea o incompleta, indicando que en la psoriasis hay subgrupos genotípicos con respuestas inmunes diferentes.

Respecto a la seguridad, que es el principal motivo de preocupación en la utilización de estos fármacos, hay que tener en cuenta que vienen avalados por múltiples estudios clínicos y en muchos casos su empleo en patologías similares, como la artritis reumatoide, permite tener un mejor conocimiento del perfil de seguridad a largo plazo. Es bien conocida ya la existencia de un aumento de la incidencia de infecciones bacterianas, sobre todo referidas al tracto respiratorio, generalmente leves y que no suponen un aumento de riesgo. Pero también se ha descrito con algunos fármacos un incremento de la incidencia de tuberculosis. Por tanto, es imprescindible seguir estrictamente las indicaciones de selección de pacientes y monitorización para prevenir riesgos de todo tipo, ya sean infecciosos, tumorales o cardiovasculares. No debemos olvidar que son sustancias modificadoras de la respuesta inmune y existe la posibilidad de aparición a largo plazo de neoplasias o de otras complicaciones que deben ser tenidas en cuenta, aunque habría que distinguir entre las complicaciones directamente imputables a estos fármacos y las complicaciones atribuibles a la propia enfermedad o a terapias previas.

Por tanto, es preciso establecer guías clínicas claras que normalicen su correcto uso y ayuden al dermatólogo a racionalizar su empleo, guías adaptadas a nuestro entorno como ya existen en otros países.

A los ya comercializados y disponibles para su empleo se añadirán nuevas moléculas en fase todavía de estudio como, por ejemplo, interleucina (IL)-12 e IL-23, etc., que ofrecen una posología más cómoda incluso que los actuales.

Múltiples patologías en el campo de la Dermatología se han beneficiado de los fármacos biológicos: linfomas, pénfigo vulgar, lupus sistémico, dermatomiositis, dermatitis atópica, sarcoidosis, granuloma anular, hidradenitis supurativa, pioderma gangrenoso, penfigoide ampolloso, síndrome de Behçet, pitiriasis rubra pilar, etc. En todos estos

En resumen, pese a estar en un campo novedoso y de reciente aparición, los resultados hasta ahora obtenidos son muy esperanzadores y si logramos en un futuro que los efectos adversos a largo plazo, especialmente la incidencia de infecciones severas, predisposición a la aparición de linfomas, neoplasias internas y cánceres cutáneos, sobre todo, sean mínimos o al menos similares a las tasas encontradas con otros fármacos de utilización común, nos encontraremos ante un campo en expansión que nos proveerá del tratamiento de múltiples patologías dermatológicas.

TERAPIAS BIOLÓGICAS EN OFTALMOLOGÍA


21


En el campo de la oftalmología, las terapias biológicas han sido utilizadas recientemente de manera exitosa para el manejo de un caso de oftalmopatia simpática. Se revisó la eficacia y ventajas del fármaco biológico anti-TNF (adalimumab).

El caso era una paciente mujer de 40 años que presenta una oftalmía simpática en el ojo derecho de dos años de evolución, tras fracaso de cirugía de desprendimiento de retina del ojo izquierdo.

A pesar del tratamiento sistémico con prednisona, metotrexate y ciclosporina, persistía la inflamación. La agudeza visual en este momento era de percepción de luz.

Se pautó tratamiento inmunosupresor sistémico con adalimumab 40mg (Humira®) vía subcutánea en semanas alternas. Se consiguió así la remisión del cuadro y su estabilidad durante los últimos 18 meses con la práctica desaparición de las lesiones infiltrativas coriorretinianas, así como la reaplicación total de la retina a nivel del polo posterior y la disminución de la difusión focal y peripapilar en la angiografía.

Según lo descrito el investigador adalimumab sería de elección como tratamiento biológico de las uveítis, presentando importantes ventajas frente a infliximab como su cómoda posología subcutánea de uso domiciliario, cada dos semanas, así como el menor riesgo de reacciones adversas al ser un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado. Su alta eficacia y la gran experiencia que se tiene con su uso plantean la posibilidad actual de considerarlo como un tratamiento de segunda o tercera línea.

Diferentes fármacos han sido utilizados en el manejo de la OS. Un tratamiento corticoideo temprano en combinación con otros agentes inmunosupresores como el clorambucil, ciclofosfamida, azatioprina y ciclosporina puede repercutir en una mejora de la visión. Sin embargo una pobre agudeza visual residual se asocia con glaucoma, cicatrices coriorretinianas maculares o inflamación persistente de carácter incontrolable, como en el caso que nos ocupa.

Asi, se presentó el primer caso descrito hasta el momento en la literatura internacional donde se evidencia un éxito objetivo del adalimumab como tratamiento de la OS. No se han observado efectos secundarios a medio plazo y se ha permitido reducir la dosis de corticoides a una dosis de mantenimiento de 10 mg/día.

TERAPIAS BIOLÓGICAS EN GASTROENTEROLOGÍA

Los avances recientes en el conocimiento de las bases fisiopatológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) han permitido el desarrollo de un número de terapias biológicas que han supuesto un cambio en la aproximación terapéutica a esta enfermedad.


22


Las principales aproximaciones terapéuticas evaluadas en la EII comprenden: a) bloqueo de citocinas proinflamatorias; b) bloqueo de la migración leucocitaria; c) activación de citosinas antiinflamatorias, y d) estimulación de los granulocitos.

El más ensayado de estos nuevos agentes terapéuticos es el infliximab. El factor de necrosis tumoral (TNF) es una citocina con propiedades proinflamatorias, típica de la respuesta linfocitaria Th1. Los efectos biológicos del TNF incluyen la estimulación de la respuesta de fase aguda, la inducción de toxicidad, la producción de caquexia y el desencadenamiento de shock.

Se ha observado excreción fecal y aumento de los valores de TNF en la mucosa intestinal en pacientes con colitis ulcerosa (CU) y enfermedad de Crohn (EC). El TNF desempeña un papel importante en el inicio y la perpetuación del proceso inflamatorio de la enfermedad de Crohn. El infliximab es un anticuerpo monoclonal anti-TNFα con alta afinidad, especificidad y avidez por el TNF natural humano. Ha sido utilizado en pacientes adultos con EC refractaria y EC fistulizante, con tasas altas de remisión y cierre de fístulas. También se ha ensayado en niños con EC refractaria, observando mejoría en el 90-100% de los casos y remisión completa en el 38-67%. Parece ser igualmente eficaz en adultos y niños con CU, aunque son necesarios más estudios controlados. Actualmente, las dos indicaciones más aceptadas son la EC refractaria y la fistulizante externa (enterocutánea o perianal) con una pauta de inducción de 5 mg/kg en infusión intravenosa durante 2 h que se repite a las 2 y 6 semanas. Los pacientes que requieren retratamiento reciben una infusión igual cada 8 semanas. La respuesta es mayor y más prolongada en los pacientes que reciben simultáneamente inmunodepresores. Debe investigarse la existencia de infección y tuberculosis antes de iniciar el tratamiento. Los efectos secundarios son poco frecuentes e incluyen infecciones, reacciones a la infusión, formación de autoanticuerpos y malignizaciones. Se ignoran las consecuencias del tratamiento a largo plazo.

Están siendo investigados, con distinto nivel de desarrollo y diverso grado de éxito, otros muchos agentes biológicos, como CDP-571, etanercept, oligonucleótido antisentido, antiinterleucina 12, anticuerpo anti-α4-integrina e interleucinas.


23


VACUNAS

Concepto de vacunaciónEs la inducción y producción de una respuesta inmunitaria específica protectora, es decir, la

producción de anticuerpos mediada por células, y que es realizada por un individuo sano

susceptible como consecuencia de la administración de un producto biológico, o mejor dicho

inmunobiológico. La intención es producir una respuesta similar a la inmunidad natural, pero

sin que se produzca ninguna manifestación ni síntoma de la enfermedad.

Las vacunas están formadas por antígenos inmunizantes capaces de generar la producción de

anticuerpos pero no la enfermedad. Su mecanismo de acción se basa en la respuesta del sistema

inmune a cualquier agente extraño o antígeno y en la memoria inmunológica.

La vacunación es por tanto, el eje clave para la prevención de las enfermedades infecciosas.

La inmunogenicidad: propiedad de la vacunas para inducir una respuesta inmunitaria

detectable, es decir alcanzar el nivel de anticuerpos suficientes para estar protegidos frente a la

enfermedad para la cual nos hemos vacunado

La reactogenicidad: seguridad de las vacunas y se mide en función de las reacciones adversas

locales o sistémicas que la vacuna puede producir tras su administración.

Clasificación de las vacunas

Clasificación microbiológicaSegún el integrante antigénico: Vacunas bacterianas o víricas

Clasificación microbiológica y según método de fabricación de las vacunas ( sallerasLI, 1998 modificado

VIVAS / ATENUADAS MUERTAS / INACTIVADASBacterianasEnteras Tuberculosis (vacuna BCG)

Cólera oral Fiebre tifoidea oral

Cólera i.m.Tos ferinaFiebre tifoidea parenteral

Subunidades/toxoides TétanosDifteria

Polisacáridos capsulares

Meningococo A, C, Y, W135* Neumococo 23 valente

Conjugadas Meningococo C


24


Neumococo 7 valente Haemophilus influenzae b

Componentes acelulares

Tos ferina acelular

VíricasEnteras Varicela

Fiebre amarillaPolio oralSarampiónRubeolaPaperasRotavirus Herpes zóster

Rabia GripePolio inyectableHepatitis AEncefalitis japonesa*Encefalitis Centroeuropea*

Subunidades Hepatitis BGripePapilomavirus

* Solo disponibles a través de Sanidad Exterior y los Centros de Vacunación a Viajeros autorizados

Clasificación según el método de fabricacióna) Atenuadas. Obtenidas a partir de microorganismos que han perdido su virulencia como

resultado de inoculaciones o siembras repetidas en medios de cultivo, pero que conservan su

capacidad antigénica ya que son microorganismos vivos.

Su inmunogenicidad suele ser de larga duración y muy intensa, parecida a la enfermedad

natural, ya que inducen inmunidad celular y humoral. Por lo general suelen requerir dosis bajas

de antígenos o incluso se podría reducir la cantidad de antígeno a administrar en dosis

sucesivas, si bien en muchos casos suele ser suficiente con una sola dosis, salvo en el caso de la

polio oral en la que son necesarias al menos tres dosis.

Este tipo de vacunas con frecuencia pueden ser contagiosas para el entorno favoreciendo la

infección por el microorganismo atenuado en lugar del microorganismo salvaje, lo que sucede

con la vacuna oral de polio, lo que obliga a ser prudentes a la hora de la vacunación a

inmunodeprimidos o su entorno.

b) Inactivadas. Obtenidas a partir de microorganismos muertos mediante procedimientos

físicos o químicos, es decir por calor, con formol, etc. Hay cuatro tipos: vacunas de

microorganismos totales o enteros, con antígenos purificados, fracciones víricas o

bacterianas, o con antitoxinas (toxoides o anatoxinas).

En general su respuesta es menos intensa, menos duradera en el tiempo, es de tipo humoral,

suele requerir varias dosis para la primovacunación y para mantener un nivel de anticuerpos

óptimo. Son más estables, suelen llevar adyuvantes, lo que facilita y potencia su respuesta, y no

es posible la difusión de la infección en los no vacunados.


25


Características generales de las vacunas atenuadas e inactivadas (Salleras Ll, 1998 modificado).Vacunas atenuadas Vacunas inactivadas Atenuación mediante pases en cultivos

celulares o en medios bacteriológicos. Suelen requerir una sola dosis. Necesitan un número menor de

microorganismos. Suelen ser menos estables. No requieren adyuvantes. Inducen respuesta humoral y celular. Hay la posibilidad de difusión de la

infección entre no vacunados.

Pueden elaborarse a partir de microorganismos completamente virulentos.

Requieren múltiples dosis. Necesitan gran número de

microorganismos. Son más estables. Requieren adyuvantes. Inducen solo la producción de

anticuerpos. No es posible la difusión de la infección

a los no vacunados. Por lo general se administran por vía

parenteral.

c) Recombinantes. Se elaboran a partir de la clonación de genes que codifican proteínas

antigénicas específicas en una célula huésped. En cuanto a la inmunogenicidad y

reactogenicidad se comportan como las vacunas inactivadas.

d) Sintéticas. Fabricadas a partir de polipéptidos que copian la secuencia primaria de

aminoácidos de los determinantes antigénicos del microorganismo. Al igual que en el caso

anterior, los comentarios sobre inmunogenicidad y reactogenicidad son los mismos que en

las vacunas inactivadas.

Clasificación según su composición

a) Vacunas monovalentes. Contienen un solo componente antigénico.

b) Vacunas polivalentes. Contienen distintos tipos antigénicos de una misma especie, sin

inmunidad cruzada entre ellos.

c) Vacunas combinadas. Contienen una asociación de varios elementos antigénicos de

distintas especies o microorganismos.

Clasificación según su uso sanitario

a) Vacunas sistemáticas Vacunas que tienen un interés sanitario de tipo comunitario y

que se aplican por tanto a la totalidad de la población, formando parte de los programas

de vacunación de los distintos países. Dentro de este grupo tenemos todas aquellas

vacunas que de forma general se emplean en la infancia y que forman parte del

calendario vacunal. Entre ellas están las vacunas contra la poliomielitis, difteria,


26


tétanos, tos ferina, hepatitis B, meningitis por Haemophilus influenzae y meningococo

C, rubeola, sarampión y paperas, todas ellas vacunas eficaces frente a enfermedades

frecuentes en la infancia. Estas vacunas han permitido grandes logros para el control y

eliminación de enfermedades de gran impacto en la población. Algunas de ellas como la

vacuna oral de polio y la del sarampión están permitiendo en la actualidad incluso la

erradicación de estas dos enfermedades.

b) Vacunas no sistemáticas. Vacunas que no tienen un interés comunitario sino

individual, estando indicadas en función de factores de riesgo, personales o ambientales

de cada individuo, o ante la aparición de brotes epidémicos. Dentro de estas vacunas

tenemos todas aquellas que se aplican fuera del calendario vacunal y que con más

frecuencia se emplean en adultos.

Clasificación sanitaria de las vacunasVacunas sistemáticas Vacunas no sistemáticas

DTPa VPI (vacuna de polio inactivada) Triple vírica VHB (vacuna de

hepatitis B) Hib (vacuna de Haemophilus

influenzae tipo b) Antimeningocócica C Papilomavirus Varicela1 Antineumocócica conjugada1

1. Sólo en algunas Comunidades Autónomas

Fiebre tifoidea BCG (vacuna contra la

tuberculosis) Antineumocócica Cólera Gripe Rabia Fiebre amarilla Varicela VHA Encefalitis japonesa Rotavirus Antimeningocócica tetravalente

(A+C+Y+W135)

Mecanismo de actuación de las vacunas

Hay tres respuestas secuenciales frente a la vacunación:

a) Inducción de cascadas proteolíticas que tratan de aislar el cuerpo extraño

(complemento, calicreína y sistema de coagulación).

b) Reconocimiento y atrapamiento del microorganismo o el antígeno por las células

fagocíticas.

c) Inducción de una respuesta humoral por liberación de péptidos antimicrobianos.

Existe un cierto grado de solapamiento entre el sistema inmunitario innato y adaptativo, que

cubre el desfase temporal entre la respuesta inmediata y la aparición de anticuerpos. Algunos de

los elementos de la inmunidad innata están preformados y preparados para actuar sin cambios


27


(anticuerpos naturales, proteína C reactiva, vía alternativa del complemento), pero hay otros que

tienen que ser activados por señales externas (macrófagos, células dendríticas, linfocitos T

citolíticos, neutrófilos).

En cuanto al sistema inmunitario adaptativo está constituido por células quiescentes, los

linfocitos B y T que pueden responder ante un antígeno único y específico. Cuando se presenta

o reconoce un antígeno estos linfocitos proliferan para originar una población clonal de células

que elaboran una respuesta inmunitaria frente al antígeno extraño. Para que se genere una

respuesta inmunitaria, los antígenos suelen necesitar de la interacción de los linfocitos B y T

(dependiente de linfocitos T).

La respuesta frente a las vacunas se valora midiendo la aparición y concentración de anticuerpos

específicos en el suero. En el caso de algunas vacunas virales, como las de sarampión, rubeola y

hepatitis B, la presencia de anticuerpos circulantes se correlaciona con la protección clínica.

Aunque este indicador ha servido como signo de inmunidad, la seroconversión sólo mide la

parte humoral de la respuesta inmunitaria.

Se produce un fracaso secundario de la vacuna cuando un paciente con inmunidad previa

adecuada pierde los anticuerpos identificables a lo largo del tiempo. Se ha empleado la

valoración de la persistencia de anticuerpos para determinar la duración de la inmunidad

producida por la vacuna. Sin embargo, la ausencia de anticuerpos identificables puedo no

indicar falta de protección en el individuo.

Conservación de vacunasLas vacunas son fármacos muy lábiles, debiendo respetarse estrictamente las condiciones para su conservación. En especial debe ser tenida en cuenta la cadena de frío, variable entre los 2 y los 8º C.

Vías de administración

• Intramuscular: en región superoexterna del glúteo, región anteroexterna del muslo (en niños que no deambulan) o en región deltoidea.

• Subcutánea: en región deltoidea o anteroexterna del muslo (en niños que no deambulan).

• Intradérmica: en región deltoidea izquierda (en la BCG, por convenio).

Las vacunas con adyuvantes deben aplicarse por vía intramuscular profunda, para evitar de

esta manera la posterior formación de granulomas o necrosis. Es posible aplicar varias vacunas

de manera simultánea, variando la zona de aplicación y los elementos utilizados (aguja y

jeringa).


28


Calendario de Vacunación

No existe un esquema de inmunización ideal. Cada país recomienda ciertas vacunas, de acuerdo

a la situación sanitaria de su territorio, la cual puede ir variando en el transcurso del tiempo. Es

necesaria una constante actualización en este campo A 3 continuación se detalla el calendario de

vacunación actualmente recomendado en nuestro país.

No se recomienda la aplicación de BCG a los 16 años, ya que su eficacia protectiva es muy baja

a esta edad.

a) Niños no vacunados en este rango de edad, recibirán la segunda dosis entre los 11-13

años.

b) Niños que no hayan recibido la primovacunación en la infancia.

c) Se administrarán dos dosis de vacunas MenC entre los 2 y 6 meses de vida, separadas

entre sí al menos dos meses.

d) Se recomienda administrar una dosis de recuerdo a partir de los doce meses de vida.

e) Personas que refieran no haber pasado la enfermedad ni haber sido vacunados con

anterioridad, siguiendo indicaciones de la ficha técnica.

Vacunar en una única cohorte a las niñas entre los 11-14 años de edad6


29


ESPECIFICACIONES Y ASOCIACIONES VACCINALES

Vacunas obligatorias:

BCG: Bacilo de Calmette-Guerin.

Triple bacteriana: vacunas antidiftérica. antitetánica y anti-b. Pertussis.

Doble bacteriana: vacunas antitetánica y antidiftérica.

Triple Viral: vacunas antisarampionosa, anti-rubéola y anti-fiebre urliana (paperas o

parotiditis). • Sabín: vacuna antipoliomielítica (OPV).

Cuádruple: vacunas antitetánica, antidiftérica, anti-b. pertussis y Haemophilus

influenzae tipo B (Hib).

Quíntuple: vacuna cuádruple y vacuna antipoliomielítica Salk (variante inyectable IPV).

Vacuna anti-hepatitis B: dosis a los 0, 30 y 180 días.

Vacunas anti HVA: o Multidosis 360 UI: hoy en día, progresivamente en desuso. Se

aplica a los 0, 30 y 180 días. o Monodosis 720 UI: a los 0 y 180 días2.

Vacunas no obligatorias:

Asociación de vacunas anti HVA y anti HVB

Vacuna anti Hib: dosis a los 2, 4 y 6 meses y refuerzo a los 18 meses.

Vacuna antimeningocóccica: existen varias vacunas que asocian diferentes serotipos. Se

aplican en 2 dosis con un intervalo de 4 a 8 semanas.

Vacuna anti neumocóccica: se aplica ante recomendación especial, en una única dosis

que, eventualmente, se puede repetir a los 5. En ciertos casos, de administración anual.

Vacuna antigripal: con recomendación especial, una dosis anual.

Vacuna anti varicela (anti variólica): con recomendación a partir de los 9 meses de edad con una

sola dosis (eventualmente puede ser repetida.

ESQUEMA DE VACUNACION:


30


Vacuna BCG 10

La vacuna BCG se utilizó por primera vez para inmunizar a seres humanos en 1921. Poco

tiempo después de su introducción en el Programa Ampliado de Inmunización de la OMS en

1974, se alcanzaron tasas de cobertura de vacunación superiores al 80% en países en los que la

tuberculosis es endémica. Actualmente, se administra la vacuna BCG a unos 100 millones de

niños cada año. Aunque es la más antigua de las vacunas utilizadas actualmente, la vacuna BCG

continúa siendo controvertida, ya que hay datos contradictorios acerca de su eficacia protectora.

La mayoría de los países con alta carga de morbilidad administran la vacuna BCG a lactantes

como parte de su programa nacional de inmunización infantil, pero en países

industrializados, donde la enfermedad es ahora muy poco frecuente, la estrategia preferida es,

cada vez más, la vacunación de grupos de alto riesgo definidos. Dos factores han generado un

nuevo interés por la vacuna BCG: la interacción entre la infección por tuberculosis y la

infección por el VIH, y el surgimiento de M. tuberculosis multirresistente.

Todas las cepas vacunales actuales derivan del aislado original de M. bovis que Calmette y

Guérin sometieron a numerosos ciclos de atenuación durante el periodo de 13 años de 1909 a

1921. En pasos por medio de cultivo posteriores, en diferentes condiciones de laboratorio, se

obtuvieron diversas cepas nuevas del BCG con diferencias fenotípicas y genotípicas.


31


Para evitar desviaciones adicionales con respecto al BCG original, la OMS ha conservado desde

1956 muestras liofilizadas de las cepas vacunales. Con dichas muestras se elaboran nuevos lotes

de vacuna cultivando los bacilos en un medio artificial. Transcurridos entre 6 y 9 días, el cultivo

se recupera, se filtra y se concentra; luego, se homogeneiza, se diluye y se liofiliza el producto

final. La vacuna reconstituida contiene bacilos vivos y muertos. El número de bacilos

cultivables por dosis y la composición bioquímica de la vacuna puede variar considerablemente

en función de la cepa y el método de producción de la vacuna. Existen diversas cepas de

vacunas BCG, aunque la cepa francesa Pasteur 1173 P2, la cepa danesa 1331, la cepa Glaxo

1077 y la cepa Tokio 172 constituyen alrededor del 90% de las vacunas BCG en todo el mundo.

En términos de eficacia, ninguna cepa de BCG es manifiestamente mejor que las otras y no

existe un consenso mundial sobre qué cepa de BCG es idónea para uso general.

Administración de la vacuna(9)

La OMS recomienda la aplicación intradérmica de la vacuna, preferentemente en el deltoides,

con jeringa y aguja, aunque en algunos países se practican otros métodos de aplicación como la

técnica de punción múltiple. El número de bacilos por dosis es función de la cepa de la vacuna y

varía en función del número de bacilos vivos y de su virulencia. Los neonatos vacunados

normalmente reciben la mitad de la dosis que se administra a los niños de mayor edad. La

vacuna BCG puede administrarse simultáneamente con otras vacunas infantiles.

La administración intradérmica de forma correcta de las vacunas BCG ocasiona casi siempre

reacciones locales menores (eritema, esclerosis, dolor con la palpación) seguidas

frecuentemente por la formación de una pequeña úlcera en el lugar de inyección. La edad y

estado inmunitario del vacunado, la habilidad del administrador de la vacuna, y la cepa y dosis

de la vacuna BCG administrada pueden influir en la intensidad de estas reacciones. Al cabo de

pocos meses, la reacción local genera una pequeña cicatriz. La presencia de una cicatriz típica

se utiliza como indicador de vacunación antituberculosa anterior, pero no es un indicador de

inmunidad contra la tuberculosis. En los países con carga de morbilidad alta, se aconseja la

vacunación contra la tuberculosis de los niños que no tengan la cicatriz característica.

Diferentes países aplican diferentes calendarios de vacunación, en función de la situación

epidemiológica particular de cada uno. En los países con carga de morbilidad alta, la OMS

recomienda la vacunación lo antes posible después del parto. En algunos países, se aplican

inoculaciones de refuerzo posteriores, pero no se ha documentado la eficacia de esta estrategia,

ni tampoco la de la revacunación contra la tuberculosis de

personas ya vacunadas que continúan dando negativo en pruebas de la tuberculina

subsiguientes.


32


Esquema y dosis:

• 1 única dosis de 0,05 ml en el nacimiento, siempre y cuando niño supere los 2 a 2,5 Kg. de

peso.

Evolución:

Aproximadamente a los 14 días luego de la aplicación aparece en el sitio (inoculación un nódulo

que desarrolla al máximo al mes y que puede ulcerarse, supurar formar una cicatriz. Esta es la

evolución más frecuente, sin que su ausencia signifique una disminución de la protección

conferida por la vacuna.

Efectos adversos:

• Prolongación de la ulceración (lavar sólo con agua y jabón).

• Infección grave (BCGeítis), con hipertermia, infarto ganglionar (puede estar ausente) y

eventual celulitis).

Contraindicaciones :

• Embarazo.

• Cuadros febriles agudos.

• Inmunocompromiso.

Vacuna triple bacteriana(8)

Vacuna contra la difteria

La vacuna antidiftérica, constituida por toxoide diftérico, se comercializa combinada trivalente

DTP (Difteria – Tétanos – Pertussis), DTPa (Difteria – Tétanos – Pertussis acelular) o bivalente

(DT) para vacunación infantil, que puede ser empleada desde los dos meses de edad del niño si

fuese necesario. También existen combinaciones bivalentes (Td y dTpa) para su uso en adultos.

La denominación de la “d” o la “pa” se debe a que la cantidad de toxina diftérica o pertúsica.

“d” es la décima parte que en la vacuna DTPa convencional, y en el caso de la “pa” es casi la

mitad de la dosis de antígeno que en la vacuna DTPa.

Un 90-95% de los vacunados con cuatro dosis de DTP adquiere anticuerpos considerados

protectores (>0,01UI/ml). Esta inmunidad persiste durante 5 años, disminuyendo

progresivamente hasta el décimo año (50% a los 6 años), por lo que es necesaria una dosis de

refuerzo cada 10 años.

Indicaciones


33


La vacuna está indicada para la inmunización universal a partir de los 2-3 meses de vida y en

adultos que no hayan sido vacunados en la infancia o hayan transcurridos más de 10 años desde

la última dosis. También se recomienda vacunar a mujeres en edad fértil no vacunadas o no

revacunadas. En embarazadas se recomienda retrasar la vacunación hasta el segundo trimestre,

aunque no hay indicios de teratogenicidad.

La vacuna debe administrarse en personas que han pasado la enfermedad ya que ésta no

confiere inmunidad permanente.

Contraindicaciones

La vacuna solo está contraindicada en casos de enfermedades febriles agudas, anafilaxia a

alguno de los componentes o reacciones locales o generales graves en dosis previas.

Reacciones adversas

Es una vacuna segura aunque a veces se presentan síntomas generales como fiebre (10%),

cefalea, raramente urticaria, anafilaxia, neuropatía periférica, llanto inconsolable (en los

lactantes), disnea. Son más frecuentes los efectos secundarios a nivel local como dolor y

tumefacción (30%), prurito (25%) y enrojecimiento.

Tétanos

El tétanos es una enfermedad infecciosa que afecta al hombre y a diversas especies animales. Se

caracteriza por la afectación del sistema nervioso central lo que da lugar a espasmos tónicos

persistentes e incontrolados, con exacerbaciones breves violentas. El espasmo casi siempre

empieza en los músculos del cuello y la mandíbula, siempre es de comienzo agudo y una

proporción elevada de los afectados mueren. Su virulencia se debe a dos toxinas la

tetanoespasmina o toxina tetánica, y la tetanolisina.

Es una enfermedad grave, que a pesar de los avances en los actuales tratamientos presenta una

alta letalidad, pudiendo presentar aquellos que sobrevivan secuelas importantes, especialmente

de tipo muscular.

Vacuna contra el tétanos

Aparte de las presentaciones como vacuna triple (DTP), o combinada con toxoide diftérico (DT

y Td).

Niveles >0,01 UI/ml se consideran protectores, alcanzando dichos niveles el 90% de los

pacientes tras la administración de la primera dosis. La inmunogenicidad persiste durante 10-13

años, necesitando posteriormente dosis de refuerzo.


34


Indicaciones

Las principales indicaciones son la aplicación sistemática a todos los niños mayores de 2 meses,

en caso de heridas o lesiones tetanígenas siguiendo las pautas recomendadas, en adolescentes o

adultos insuficientemente vacunados, mal vacunados o no vacunados y en el embarazo y

mujeres en edad fértil para prevenir el tétanos neonatal.

También hay que vacunar cuando se produzca una herida o intervención que indique la

necesidad de protección antitetánica. La conducta a tomar varía según las circunstancias:

a) Pacientes adecuadamente vacunados hace menos de 5 años: no precisa ningún tipo de

inmunoprofilaxis con IGT (inmunoglobulina antitetánica humana específica), y tampoco

necesita vacuna.

b) Pacientes adecuadamente vacunados entre 5-10 años antes:

• Heridas pequeñas y limpias: no precisa ningún tipo de inmunoprofilaxis con IGT, ni vacuna.

• Heridas contaminadas, potencialmente tetanígenas: debe administrarse dosis de refuerzo de

vacuna antitetánica.

c) Pacientes no vacunados o en un estado inmunitario desconocido: se inyectará una dosis de

vacuna, independientemente del tipo de herida, completando después la pauta inmunizante total.

Si la herida es potencialmente tetanígena aconsejable administrar al mismo tiempo IGT.

d) Pacientes con inmunodeficiencias: se indicará también IGT cuando la herida o la lesión se

considere tetanígena, aunque se haya cumplido el calendario vacunal.

Contraindicaciones


Actuación en caso de herida tetanígena

35


La vacuna de tétanos está contraindicada cuando hay antecedentes de reacción neurológica

previa o hipersensibilidad severa tras la administración de la primera dosis. En este caso

sustituir por IGT en el caso de heridas tetanígenas.

Reacciones adversas

Principalmente reacciones locales a las 4-8 horas de la inyección, que podrían incrementarse si

no se espacian debidamente las dosis. Reacciones sistémicas: fiebre, cefaleas, mialgias, anorexia

y vómitos.

Tos ferina

La tos ferina es una enfermedad contagiosa causada por Bordetella pertussis, que evoluciona en

dos fases. La primera es la infección o colonización del microorganismo en las células ciliadas

del revestimiento epitelial del aparato respiratorio, donde se multiplica. La segunda fase es la

enfermedad propiamente dicha, producida por la secreción de toxinas por parte de la bacteria.

Vacuna de células enteras (Pe)

Se compone de suspensiones de Bordetella pertussis inactivada por calor, formaldehído o

glutaraldehído y absorbidas en hidróxido o fosfato de aluminio.

La inmunogenicidad varía entre el 50-85%, según diferentes estudios. La eficacia frente a la

enfermedad clínica es del 70-90% durante 2-5 años. La inmunidad disminuye con el tiempo, no

prolongándose más allá de 12 años tras la administración de la última dosis de vacuna. Las

vacunas antipertussis de células enteras han sido consideradas las más reactógenas entre las

vacunas sistemáticas de la infancia.

Las reacciones adversas se clasifican en:

a) Reacciones leves: aparecen a las 4-12 horas de la administración de la vacuna.

• Locales: dolor, tumefacción, eritema e induración. Se presentan en el 50% de los vacunados.

• Generales: son autolimitadas y entre las más frecuentes está la fiebre (50% de los vacunados),

anorexia, vómitos, somnolencia, tos leve, irritabilidad y malestar general.

b) Reacciones graves: son raras. Destaca la aparición de fiebre superior a 40 ºC, llanto

persistente, convulsiones aisladas, episodio hipotónico-hiporreactivo (colapso o shock). Estas

alteraciones no causan secuelas y no son contraindicaciones para la vacuna, aunque es

aconsejable en estos casos la vacuna acelular.


36


Se han realizado numerosos estudios que relacionan la vacuna frente a la tos ferina con secuelas

en el SNC:

a) Se ha demostrado un aumento de riesgo de enfermedad neurológica aguda en los tres

primeros días tras la

administración de la vacuna, con una frecuencia de 0,1-3 casos/100.000 vacunados.

b) No se ha demostrado relación entre la vacuna y la muerte súbita del lactante, ni con la

aparición de espasmos,

encefalopatía crónica u otros retrasos psicomotores.

c) Se ha demostrado una relación clara entre los efectos secundarios y la edad, por lo que no se

recomienda en

mayores de 7 años ni en adultos.

d) En cualquier caso, los beneficios derivados de la vacunación superan sus riesgos.

Vacuna acelular (Pa)

Estas vacunas se componen principalmente por TP, HAF, PER y fimbrias 2 y 3, purificadas e

inactivadas. En junio de 1997 se introducen las vacunas acelulares en el calendario vacunal de

la American Academy of Pediatrics para uso tanto en primovacunación como en dosis de

recuerdo, y en ambos casos la DTPe se considera una alternativa.

Las vacunas acelulares son altamente inmunógenas y su eficacia es en general muy satisfactoria.

La mayoría de los estudios preparados con vacunas de dos a cinco componentes indican tasas de

eficacia en lactantes a partir de 2 a 3 meses de vida del 85 al 96% tras la administración de 3

dosis. Una ventaja adicional de estas vacunas sobre las de células enteras es que cuando se

aplican a lactantes, no resultan inhibidas por la presencia de anticuerpos maternos.

La inmunidad disminuye con el tiempo, no prolongándose más allá de 12 años tras la

administración de la última dosis de vacuna.

Las reacciones adversas provocadas por esta vacuna acelular son inferiores a las producidas por

la vacuna de células enteras. En relación a las reacciones locales (eritema, induración…) se

reducen en dos tercios.

Las reacciones sistémicas disminuyen en más de la mitad (fiebre moderada, irritabilidad,

somnolencia, etc.)


37


Entre las generales graves o intensas, la fiebre >40 ºC se reduce a un tercio, las convulsiones a

un cuarto, y los episodios de llanto superior a tres horas a un quinto. Las crisis de hipotonía son

prácticamente inexistentes.

Son contraindicaciones absolutas de esta vacuna las reacciones anafilácticas agudas como la

encefalopatía en los 7 días tras la administración de la vacuna (tanto la acelular como la de

células enteras). En estos casos se deberá vacunar con DT.

También son contraindicación la fiebre mayor de 40 ºC en las primeras 48 horas tras la

vacunación, la hipotonía en las primeras 48 horas tras la vacunación o las convulsiones en los

primeros tres días tras la vacunación.

Esto sucede con la vacuna de tos ferina de células enteras, por lo que en estos casos se

recomienda continuar la vacunación con vacuna acelular.

Vacunas combinadas frente a difteria, tétanos y tos ferina

Tipos de vacunas combinadas DTP

La vacuna combinada DTP es la primera empleada en niños de forma sistemática para la

profilaxis de las tres enfermedades. En el momento actual se combinan con ella otros antígenos

como el Hib, virus de la hepatitis B o el virus de la polio inactivada.

Características de las vacunas DTP

Todas las combinaciones son inmunógenas, comprobándose tras la vacunación una eficacia

protectora superior al 90% para cada uno de los componentes de la vacuna.

Sus indicaciones son las mismas que las de cada una de las vacunas por separado.

Las reacciones adversas más frecuentes se deben al componente pertussis en las vacunas

combinadas con células enteras. Las reacciones que se presentan con los componentes de

tétanos y difteria se suelen producir sobre todo a inmunizaciones repetidas o

hiperinmunizaciones.

Dosis: 0,5 ml

Vía de administración: Intramuscular.


38


Efectos adversos:

Locales:

Eritema

Dolor

Tumefacción

Calor

Sistémicos:

Fiebre moderada.

Malestar generalizado.

Trastornos del SNC (por el componente E. pertussis por lo cual se está evaluando

la posibilidad, evaluando la posibilidad de incluir un componente anticoqueluchoso

acelular en los niños.)

Llanto de causa inexplicable en los dos o tres primeros días postadministración

(también debido al componente B. pertussis).(8)


39


ComentariosLa Terapia biológica con el bacilo Calmette-Guérin (BCG) , bacteria que no origina enfermedad en los humanos, a demostrado que siendo insertada directamente en la vejiga, el bacilo estimula una reacción inmunitaria general que se dirige contra la bacteria foránea misma y contra las células cancerosas de la vejiga (efecto anticanceroso). Aproximadamente 70% de los pacientes con cáncer de vejiga en estadio inicial experimentan una mejoría después de la terapia con BCG.

Los efectos secundarios asociados con varias terapias biológicas pueden diferir según el tipo de tratamiento, el perfil clínico y el diagnóstico de cada persona, en consecuencia la reacción al tratamiento puede ser variada así como los efectos secundarios que pueden ser graves, moderados o inexistentes.

Explicación:

¿Tienen efectos secundarios las terapias biológicas?

Como el perfil clínico y el diagnóstico de cada persona son distintos, también lo será su reacción al tratamiento. Los efectos secundarios pueden ser graves, moderados o inexistentes. Asegúrese de hablar con su equipo de atención del cáncer sobre los posibles efectos secundarios del tratamiento antes de que comience.

Los efectos secundarios de la terapia biológica, que con frecuencia son parecidos a los de la gripe, varían según la cantidad de terapia administrada y pueden incluir lo siguiente:

fiebre escalofríos náuseas vómitos pérdida del apetito fatiga

Específicamente, la terapia con citoquinas a menudo causa fiebre, escalofríos, dolores y fatiga. Entre otros efectos secundarios se encuentran sarpullido o inflamación en el sitio de la inyección. La terapia puede causar fatiga y dolor en los huesos, además de afectar la presión arterial y el corazón

La terapia biologica es un campo que no solo compete a la medicina sino también a la ingeniería y no es especifica contra el cáncer, se relacionan estrechamente porque es la mas usada en este campo gracias a la innovación de los anticuerpos monoclonales obtenidos por inyecciones de antígenos específicos a ratones.

La técnica de anticuerpos monoclonales es usada sobre todo gracias a ratones, se caracteriza por la formación de hibridomas, que no es mas que la fusión de un anticuerpo con una celula de mieloma, finalmente estos hibridomas se “deshilachan” para formar clones que se fusionan para construir anticuerpos que se unirán mas fuerte al antígeno. No hay problema en que las


40


celulas que produzcan los anticuerpos sean de ratones debido a que estos se “humanizan” gracias a la ingeniería genética que corta parte del anticuerpo y la reemplaza por porciones de anticuerpos humanos

Los tratamientos biológicos tienen asociado un abigarrado cuadro de efectos metabólicos y nutricionales, a menudo coincidentes entre las diferentes familias. Actúan tanto sobre aparato digestivo, sistema endocrino, inmunitario y sistema nervioso central. Los efectos adversos a nivel nutricional y metabólico producidos, asociados a estos tratamientos representan un aspecto muy importante a tener en cuenta, ya que con frecuencia se efectúan en pacientes desnutridos o con riesgo de estarlo.

La terapia biológica altera la normalidad a nivel metabólico, en especial en pacientes con cáncer. Un estudio ha observado, a través de las analíticas, que muchos pacientes presentaban diferentes niveles séricos de patrones metabólicos por debajo de la normalidad como anemia y la hipoalbuminemia, y por encima de la normalidad como la hipercolesterolemia y la hipertensión. Todos ellos son coofactores de desnutrición.

La diarrea es causada por multilpes patógenos, el PAI protege contra las diarreas agudas de causadas por rotavirus, sin embargo sigue siend la tercera causa de muerte en el país, un estudio que busca describir la prevalencia de norovirus y rotavirus 2 años después de la vacunación contra rotavirus en Cochabamba, Bolivia concluyo que los niños de 5 a 24 meses


41


con gastroenteritis aguda y sin GEA encontró que el Norovirus se encontró mucho más frecuente que rotavirus en ambos grupos.

En cuanto a prevención, hay vacunas en fase de desarrollo que actualmente se están probando en ensayos clínicos. Una vacuna efectiva contra norovirus podrá tener un gran impacto en la morbilidad de diarreas.

En general el norovirus, es responsable del 20 al 30% de los casos endémicos de diarrea en niños y está asociado a brotes de gastroenteritis. En los países donde se ha introducido la vacuna contra rotavirus, el norovirus es el principal patógeno en pacientes pediátricos que buscan atención médica por gastroenteritis aguda. En un estudio realizado en Las Pampas de San Juan de Miraflores en el cono sur de Lima, se demostró que la infección por norovirus ocurre a edad temprana. El 80% de los niños han experimentado, por lo menos, una infección por norovirus al año de edad, mientras que a los dos años el 71% ha tenido, al menos, un episodio de diarrea asociado a norovirus.

Carga de norovirus y rotavirus en los niños después de la introducción de vacunas contra el rotavirus, Cochabamba, Bolivia.


42


Propuestas


43


ConclusionesSe considera de suma importancia las estrategias para inmunizaciones planteadas hace más de 50 años por AAP(Academia Americana de Pediatría), AAF(Academia americana de médicos de familia )y CDC (Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades), ya que son seguras y funcionan ,porque revisan datos antes de que se recomiende oficialmente una vacuna para ser administrada,demostrando que mantienen a los niños saludables ,reduciendo la cantidad de infecciones , incluyendo sarampión e influenza por enfermedades prevenibles por vacunación en más del 90 al 99 %, y trabajan en coordinación con la FDA(Food and Drug Administration)que se encarga de controlar donde y como se fabrican las vacunas para no permitir que se administre una vacuna a menos que se haya comprobado que es segura y que funcione bien en los niños.

La FDA y CDC para asegurarse de que la vacuna continúa siendo segura, crearon el Sistema de Reporte sobre Eventos Adversos de las Vacunas (VAERS) donde todos médicos deben informar sobre efectos secundarios graves de las vacunas a VAERS y de esta manera se puedan analizar.

Las enfermedades inmunoprevenibles pueden ser controladas de manera efectiva mediante el programa ampliado de inmunizaciones, lo cual es la segunda prioridad a nivel nacional. Las vacunas que se administran en el programa son para la tuberculosis, la hepatitis viral tipo B, Poliomielitis, Difteria, Pertusis, Tétanos, Neumonía y meningitis por Haemophilus influenza tipo b, sarampión, rubéola, parotiditis, fiebre amarilla, priorizando en los niños menores de cinco años.

La observación de que para conseguir una respuesta inmunitaria eficaz basta con el reconocimiento de determinados epítopos sin necesidad de la proteína antigénica completa condujo al desarrollo de esta innovadora estrategia.

Esta estrategia es complementaria a la vacunología inversa, pues puede servir para mejorar la inmunogenicidad de antígenos proteicos identificados por ella. Actualmente se trabaja en el desarrollo de una vacuna distinta frente al virus respiratorio sincitial (VRS), con prometedores resultados, y otra de sus potenciales aplicaciones será la vacuna frente al VIH, mejorando como antígeno vacunal la proteína Env (única diana de los anticuerpos neutralizantes).

Las estrategias de lucha contra las diferentes enfermedades epidemiológicas deben estar estrechamente integradas con los objetivos ya existentes de lucha contra el agente y el vector o su eliminación, sobre todo cuando se utiliza la vacuna MMR como instrumento normal. Como en el caso de la rubéola, una cobertura de vacunación infantil insuficiente contra la parotiditis puede dar lugar a un cambio epidemiológico de la incidencia de esta enfermedad hacia grupos de más edad, pudiendo provocar tasas de morbilidad y complicaciones más importantes que las registradas antes de su introducción. Por consiguiente, el uso de la vacunación como parte de un programa nacional de inmunización debe implicar una lucha más eficaz contra la enfermedad.

Cada vez son más los anticuerpos monoclonales con utilidad terapéutica en enfermedades como el cáncer, enfermedades autoinmunes, fenómenos de rechazo de transplantes de órganos, etc

Los investigadores están de acuerdo en que las terapias dirigidas no reemplazan a las terapias tradicionales. Las terapias dirigidas que incluyen la producción de componentes, como los


44


anticuerpos monoclonales o los fármacos antiangiogénicos, son las que mejor pueden aprovecharse en el corto plazo, combinadas con terapias tradicionales. Se requiere más investigación para identificar qué tipos de cáncer pueden tratarse mejor con terapias dirigidas, como los anticuerpos monoclonales o los fármacos antiangiogénicos, y para identificar objetivos adicionales para más tipos de cáncer.

Se concluye que los avances en terapia monoclonal y terapia biológica se encuentra actualmente en estudio, cabe resaltar la existencia de medicamentos tales como agentes utilizados en la oncología como fármacos antiangiogenicos que actúan inhibiendo la producción de nuevos vasos sanguíneos para el desarrollo de tumores, además de fármacos utilizados en oftalmología, gastroenterología, que actúan en función del factor de necrosis tumoral, cabe resaltar la implicancia del uso de éstas nuevas terapias autorizadas por la FDA, en donde muchos de los resultados apunta al grado de compromiso genético predisponente al desarrollo de las enfermedades en cuanto refiere a la respuesta de la población a nuevas terapias dirigidas a los pacientes de la mano con la evaluación de las RAM.

También se concluye que la administración de vacunas tiene como finalidad la inmunización del paciente desde los primeros años de vida, construyendo una barrera de defensa frente a enfermedades, todas ellas siguen un esquema actualmente vigente y aplicado en la población en donde muchas veces existe el desarrollo de enfermedades endémicas.


45


Evaluaciones

Exposición

Nota final16

Acciones a mejorarRealizar introducción y esquema del contenido de la exposición

Exponer descubrimientos referentes al tema

Realizar comparaciones a manera de ejemplos

Controlar el tiempo

Incluir en las referencias por lo menos una bibliografía sugerida por el sílabus

Realizar correctamente el referenciado modelo Vancouver

Utilizar referencias actualizadas

Resaltar las ideas principales

Sintetizar el tema en las ideas principales

Interrogatorio

Nota final13

Acciones a mejorarGenerar comentarios

Fundamentar bien las respuestas

Generar intervenciones

Mencionar ideas de investigación

Permitir reflexión

También utilizar información de fuentes distintas a libros

Redactar las respuestas de manera concisa

Utilizar efectos en la presentación

Generar preguntas de opinión y creatividad

Utilizar más referencias actualizadas


46


Comentarios

Nota final12

Acciones a mejorarRedactar de manera concisa

No generar intervenciones de corrección

Generar intervenciones

Mencionar deficiencias en la exposición

Incluir por lo menos una referencias propuesta en el sílabus

Utilizar más libros como referencias bibliográficas

PropuestasNo envió evaluación ni manuscrito

Conclusiones

Nota final18

Acciones a mejorarEspecificar aspectos poco investigados

Abarcar prioridades de la OMS

Abarcar el contenido de los demás grupos

Redacción concisa

No generar intervenciones de aclaración

Contener información brindada por expositores anteriores

Incluir a la exposición, preguntas, comentarios y propuestas

Utilizar por lo menos un libro propuesto por el sílabus

Evaluación

Nota final13.3

Acciones a mejorarExplicar los indicadores antes del seminario

Evaluar a todos los equipos según su rol


47


Evaluar a todos los integrantes de cada equipo

Enviar correcciones a los equipos a tiempo

Controlar el tiempo de las exposiciones e intervenciones

Utilizar la observación directa en la evaluación

Describir los niveles de logro en la evaluación

Trabajar todos por igual y cumplir con las tareas encargadas

Brindar un comentario final


48


REFERENCIAS

1. MUNAR, MARÍA ANGÉLICA et al. TERAPIA BIOLÓGICA EN PATOLOGÍA PULMONAR: PARTE I: GENERALIDADES Y CLASIFICACIÓN PARTE II: TERAPIAS ESPECÍFICAS EN ASMA, EPOC, ENFERMEDAD PULMONAR PARINQUEMATOSA DIFUSA, CÁNCER PULMONAR. rev.fac.med [online]. 2012, 20(2), pp. 82-100. ISSN 0121-5256.

2. Abbas AK, Lichtman AH. Cellular and molecular immunology. 6th edition. Philadelphia: Saunders; 2009.

3. Fry TJ, Lankester AC. Cancer Immunotherapy: Will Expanding Knowledge Lead to Success in Pediatric Oncology?. Hematol Oncol Clin N Am. 2010; 24; 109-127.

4. EMA Cfmpfhuc-. Guideline on similar biological medicinal products. 2005 (6/12/2015); Disponibleen:http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf

5. Campos L, Carroz M, Dell Acqua M, Mendieta M, Milanese P, Viera P. Terapias Biológicas, conceptos generales y participación en el esquema de costos global de medicamentos. Disponible en:http://auditoriamedicahoy.net/biblioteca/Terapiasbiol%C3%B3gicas.pdf

6. Terapias biológicas del cáncer. CANCER FACTS National Cancer Institute National Institutes of Health Department of Heal thand Human Services pag 3. 2012.. http://www.emory.edu/KomenEd/PDF/Spanish/Terapias%20biol%C3%B3gicas%20del%20c%C3%A1ncer%20preguntas%20y%20respuestas.pdf

7. Gil de Miguel, Ángel . GUÍA DE VACUNAS EN LA OFICINA DE FARMACIA, pág. 27. 2010

8. VACUNAS. E. A. Vives, V. Posse, M. L. Oyarbide, G. Pérez Marc, D. Medvedovsky y R. P. Rothlin. 2009

9. E. A. Vives, V. Posse, M. L. Oyarbide, G. Pérez Marc, D. Medvedovsky y R. P. Rothlin. vacunas en farmacología II. Disponible en : https://farmacomedia.files.wordpress.com/2010/05/vacunas.pdf

10. Díaz Pérez Maidelyn, Guzmán Sánchez María Victoria Giráldez Reyes, Raúl, Armas Peña Dayron, Rodríguez Font Javier, Carrillo Calvet Humberto Andrés .Tuberculosis, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) y vacunas de tuberculosis: análisis de patentes. Revista Cubana de Información en Ciencias de la Salud 2014;25(3):259-269.

11. Munar María Angélica, Pantoja Jaime Andrés, TERAPIA BIOLÓGICA EN PATOLOGÍA PULMONAR, 20 (2): 82-100, 2012


Health & Medicine

Seminario de terapia biológica y vacunas