ALTERACIONES HORMONALES TRAS DAÑO CEREBRAL

ADQUIRIDO

TRAUMATISMO CRANEALTUMORES

HEMORRAGIA CEREBRAL

Gemma Más SeséNeuróloga

Hospital La Pedrera (Denia. Alicante)6 de Junio de 2015

INTRODUCCIONTCE es un problema de primera magnitud en

gente joven185-250 casos por 100.000 habitantes/añoPrincipal causa de muerte en jovenesAlta incidencia de alteraciones cognitivas,

físicas, emocionales, conductuales…en TCE moderados-graves

Alteraciones hormonales en la última decada

INTRODUCCIÓN Simmonds1 en 1914 fue el primero en relacionar un TCE

con una alteración hipofisaria Hasta el año 1942 se consideró como un hecho poco

frecuente Escamilla et al2. Serie de 595 pacientes con

hipopituitarismo, 4 de ellos tenían antecedente de TCE En las décadas siguientes

Casos aislados Necropsias: alteración hipofisaria hasta en 30% de

exitus por TCEHemorragia capsular, necrosis lóbulo anterior, hemorragia

posterior

Se empezó a considerar como un hecho “No excepcional”1. Simmonds M. Ueber Hypophysisschwund mit tö dlichem Ausgang. Deutsch Med Wochenschr. 1914;40:322---3 2. Escamilla RF, Lisser H. Simmonds disease. J Clin Endocrinol Metab. 1942;2:65---96

INTRODUCCIÓNBenvenga et al1 (2000)

367 casos hipopituitarismo postraumático Inclusión del TCE como una de las causas.

Schneider et al2 (2007)1137 pacientes estudiados en fase crónica tras TCE o

HSA27.5% y 47% respectivamente presentaban algun

deficit de función hipofisaria.

Kokshoorn et al3 (2011)112 pacientes TCE. Seguimiento 4 años. Hipopituitarismo 5,4% (6 pacientes)

1. Benvenga S, Campenní A, Ruggeri RM, Trimarchi F. Hypopituitarism secondary to head trauma. J Clin Endocrinol Metab.2000;85:1353---61.2. Schneider HJ, Kreitschmann-Andermahr I, Ghigo E, Stalla GK, Agha A. Hypothalamopituitary dysfunction following traumatic brain injury and

aneurysmal subarachnoid hemorrhage: A systematic review. JAMA. 2007;298:1429-383. Kokshoorn NE, Smit JWA, Nieuwlaat WA, Tiemensma J,Bisschop PH, Groote Veldman R, et al. Low prevalence of hypopituitarism after traumatic

brain injury: a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2011;165:225---31.

HIPÓFISIS

HIPÓFISISFormada por dos lóbulos que proceden de dos

bolsas embrionarias diferentesLóbulo anterior o adenohipófisisLóbulo posterior o neurohipófisis

Conectada al hipotálamo por el tallo hipofisarioControla la función homeostática y endocrina

del ser humano

LÓBULO ANTERIORCélulas glandulares que

secretan hormonas en la circulación

Control desde el hipotálamo por el sistema porta vascular

Productor de seis hormonasACTH (corticotropina)GH (somatotropina)TSH (tirotropina)LH (lutotropina)FSH (folitropina)Prolactina

LÓBULO POSTERIORContiene axones y

terminaciones nerviosas de las neuronas cuyos somas estan en el hipotálamo

Secreta y almacena: ADH (vasopresina)Oxitocina

HIPOTÁLAMOLos factores de liberación hipotalámicos se

corresponden con las hormonas liberadas por la adenohipófisis

SomatoliberinaGHRH

GH

SomatostatinaGHIH

TiroliberinaTRH

TSH

CorticoliberinaARH

ACTH

GonadoliberinaLHRH

FSH y LH

Dopamina Prolactina

HIPOPITUITARISMO TRAS TCE

La hipófisis se encuentra albergada en la silla turca, protegida por ella excepto en la parte superior

En la parte superior se sitúa el diafragma selar, recubierto de tejido conectivo a través del cual se dispone el tallo hipofisario

Tallo: aporte del 80-90% del flujo sanguíneo y transporte de las hormonas hipotalámicas Vulnerable a la lesión y a la

tumefacción

MECANISMOS LESIONALES Lesión directa por colisión contra partes óseas o trauma directo

desde el exterior Golpe-contragolpe (laceración) Hemorragia hipotálamo (29%) o hipofisaria (26%) Infarto hipofisario. Shock hipóxico, hipovolémico, Edema y

aumento PIC Mecanismos secundarios contribuyen al mantenimiento de la

lesión primaria: Hipoglucemia Hipertermia Hiponatremia Hipoxia

Mecanismo autoinmune

Mecanismo autoinmunitario que favorece la aparición de hipopituitarismo tras TCE

Tanriverdi et al1 (2008). 29 pacientes TCE. Seguimiento 3 añosEstudio Ac antihipófisis frente a 60 controles

sanosPresencia de Ac antihipófisis en 44% de pacientes

frente a 0% de sanosLa presencia de Ac era un factor predictor para

desarrollar hipopituitarismo (46.2% frente a 12.5% seronegativos)

Al ser respuesta tardía explicaría la aparición de los síntomas incluso años despues del TCE

1.- Tanriverdi F, De Bellis A, Bizzarro A, Sinisi AA, Bellastella G, Pane E, et al. Antipituitary antibodies after traumatic brain injury: is head trauma-induced pituitary dysfunction associated with autoimmunity? Eur J Endocrinol. 2008;159:7---13.

FASE AGUDA La alteración hormonal puede ser reversible y en

ocasiones forma parte de la adaptación a la nueva situación

Relacionada con alteración de ADH Diabetes insípida SSIADH Síndrome pierde-sal

Alteración de la producción del resto de hormonas Cortisol Hormonas tiroideas Hormonas sexuales GH

Añaden gravedad al proceso

FASE AGUDA

Trabajos iniciales: buscar predictores pronósticos de la evolución de los pacientes

Trabajos más recientes son estudios de cohortes que ponen el énfasis en los déficits hormonales y síntomas

Falta de acuerdo en cuanto a prevalencia, por series no homogéneas, diseño del estudio, momento de la medición

EJE ADRENALAmenaza la vida del pacienteAumento del cortisol inmediatamente tras TCE

por HICInsuficiencia suprarrenal: 20%-50%Se ha relacionado el nivel de cortisol con la GCS

y gravedad del TCE. Su normalización se considera de buen pronóstico en casos leves-moderados

ALDOSTERONAPrevalencia variableBehan et al. Secreción alterada de ADH en 40%

casosDiabetes insípida: 26%. (se trataba de casos

más graves con edema cerebral)SIADH: 36% casosLa mayoría de casos son alteraciones

transitorias

EJE SOMATOTROPOVarios estudios que describen la activación de

este eje tras el TCEAumento de GH y Aumento paradójico tras

estímulo con glucosa que se normaliza en fase de recuperación

Tambien se han descrito respuestas exageradas a la GHRH y a la TRH, relacionadas con peor pronóstico

Hackl et al1. Mortalidad del 100% en los pacientes que no respondían al test de arginina (no aumentaba GH)1 Hackl JM, Gottardis M, Wieser C, Rumpl E, Stadler C, Schwarz S, et al. Endocrine abnormalities in severe

traumatic brain injury– a cue to prognosis in severe craniocerebral trauma? Intensive Care Med. 1991;17:25---9.

EJE GONADALPrevalencia de más del 50% casosLa mayoría recuperan la funciónSu disminución tiene un significado incierto

Mecanismo defensivo para reducir gasto de energía

Estudios1,2 correlacionan niveles más elevados de testosterona en TCE más graves

1 Cernak I, Savic VJ, Lazarov A, Joksimovic M, Markovic S. Neuroendocrine responses following graded traumatic brain injury in male adults. Brain Inj. 1999;13:1005---152 Fleischer AS, Rudman DR, Payne NS, Tindall GT. Hypothalamic hypothyroidism and hypogonadism in prolonged traumatic coma. J Neurosurg. 1978;49:650---7.).

EJE TIROIDEOResultados dispares: no cambios, aumento,

disminuciónSuele normalizar a los pocos díasLa disminución de TSH y T3, T4 en fase aguda

se relaciona con pronóstico desfavorableRespuesta plana a la TRH se relaciona con

mayor mortalidad

FRECUENCIA

Grupo de Estudio de Neuroendocrinología (SEEN)36 casos TCE

Varones: 100% deficit de gonadotrofinas86% afectación de al menos un eje 61% hiperprolactinemia47% déficit de cortisol44% déficit de TSH19% disminución de IGF-111% diabetes insípidaMayor número de ejes afectados si TCE más grave o

mayor afectacion difusa

FRECUENCIA Revisión de Obiols1

Incidencia total de hipopituitarismo: 42.3% Déficit de GH: 21% Deficit de gonadotropinas: 13.3% TSH: 7.1% ACTH: 8.5% ADH: 0.5%

Los estudios varían en función del momento de determinación. En fase aguda mayor proporción

Descenso a los 3-6 meses A partir del año la probabilidad de déficit estable es mayor

1 Obiols G. Efectos del traumatismo craneoencefálico sobre la función Hipofisaria. Endocrinol Nutr. 2012;59(8):505---515

VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE AGUDA

La mayoría de estudios se realizan en TCE moderado-grave (GCS <13)

Prioridad en: Lesión axonal difusaFractura base de cráneoEdad avanzada

Prioridad al eje suprarrenal porque amenaza la vida del paciente

VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE AGUDA

Corticol basal < 200 mmol/l (<7,2 ug) sugiere deficit de ACTH y está indicado el

tto con glucocorticoides. 200-400 mmol/l (7,2-28 ug) realizar valoración clínica y

tratamiento si coexisten: hipotension arterial hiponatremia hipoglucemia.

Las pruebas dinámicas no son útiles en fase aguda y se recomienda medir el cortisol basal los primeros 7 días.

Alteraciones hidroelectrolíticas Hay unanimidad de no realizar estudios de secreción de

gonadotrofinas y GH en fase aguda. Su tratamiento no aporta beneficios y en la mayoría de casos

son alteraciones transitorias que recuperan espontáneamente Eje tiroideo (en algunos grupos esta valoración tiroidea no es

prioritaria).

FASE SUBAGUDA- CRÓNICA

El paciente tiene déficits neurológicosLa falta de detección del hipopituitarismo puede

incidir en la recuperación (tiroxina, GH, cortisol, hormonas sexuales…)

Instauración lenta, progresiva, insidiosaLa mayoría de estudios evalúan la función a los

3-6-12 meses tras TCE

FASE SUBAGUDA CRÓNICA

Schneider et al1 (2011)825 TCE de 14 centros alemanes y 1 austríacoPrevalencia 38% en medición basalTras prueba de estimulación (GH y ACTH): 60%

1 Schneider HJ, Schneider M, Kreitschmann-Andermahr I, Tuschy U, Wallaschofski H, Fleck S, et al. Structured assessment of hypopituitarism after traumatic brain injury and aneurysmal subarachnoid hemorrhage in 1242 patients: the German interdisciplinary database. J Neurotrauma. 2011;28:1693---8.

Uso de pruebas dinámicas para el estudio de los ejes somatotropo y adrenal

Opinión de varios grupos: medir en todos los TCE moderados-graves a los 3-6 meses

Además de especial atención si: Pérdida de velloDisfunción sexualCambios de pesoPolidipsiaAmenorrea

VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA

HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH) Valorar secreción GH a partir de 12 meses o antes si sospecha

clínica u otros déficits Prueba de evaluación de reserva hipofisaria1:

Hipoglucemia insulínica (De referencia: no indicada en epilepsia, alteraciones cardiovasculares)

Prueba de GHRH-arginina: cuidado con obesos (clasifica como deficitarios)

Estimulación con glucagón IGF-1 baja indica déficit de GH. Si normal: no lo descarta En ocasiones una sola prueba no es fiable, y una segunda

ayuda si coincide el resultado. Si no coincide, crea más confusión

EJE GONADAL Determinación de FSH y LH es suficiente para varones y

mujeres menopáusicas

VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA

1. Consenso internacional de 2007 para el estudio de la deficiencia de GH

EJE ADRENAL Cortisol basal: útil si < 100 o >500 Casos graves el test de ACTH es eficaz. Leves: puede

dar falsos negativos Test de hipoglucemia insulínica (mide ACTH y GH)

EJE TIROIDEO TSH basal: utilidad limitada, puede ser normal e incluso

aumentada en hipotiroidismo central Medición de T4 libre. Variabilidad individual Estimulo TRH: pacientes con diferentes patrones de

respuesta (ausente o aumentada). Mayor respuesta en mujeres y menor en ancianos

VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA

Perfil hormonal FSH/LH (si menstruación normal, no precisa) TESTOSTERONA ACTH y Cortisol plasmático TSH, T4 libre Prolactina IGF-1

Si se detectan alteraciones hormonales o hay clínica valorar pruebas de estimulación Hipoglucemia insulínica oEstimulación con glucagón o Estimulación GHRH-arginina o Estimulación GHRH-

GHRP-6 y Estimulación ACTH

VALORACIÓN FUNCIÓN HIPOFISARIA FASE CRÓNICA (SEEN)

Detectar déficit de ACTH midiendo cortisol basal en los primeros 3 días tras TCE. Medir TSH previo al alta

Tratar déficit de ACTH y TSH

Pacientes con TCE o HIC graves (GCS<13)

Revaloración a los 3-6-12 meses. Medición basal y test dinámicos de ACTH y GH

No hay déficit Uno o más déficit hormonalesTratar TSH, gonadotropinas y ACTH

Reevaluación anual hasta 3 años post TCEMedición basal

Revaloración anual hasta 3 años. Medición basal y test dinámicos de ACTH y GH

TRATAMIENTORequieren tratamiento inmediato

Déficit de ACTHDéficit de aldosteronaDéficit de TSH Insuficiencia panhipofisaria

El déficit de GH mejora espontáneamente con el tiempo. No se recomienda tratamiento en el momento del diagnóstico, sobretodo si es déficit aisladoSe desaconseja el tto en fase aguda, no efecto

beneficioso

FASE AGUDA El déficit de gonadotrofinas es transitorio y no se trata Diabetes insípida: desmopresina Déficit de cortisol

Severo: <100: hidrocortisona 50 mg cada 6 horas 100-200 mmol: 25 mg al día 200-500 mmol: tratar solo si hipoTA, Hiponatremia,

Hipoglucemia Hipotiroidismo: Si T4L<0.7 en 2 ocasiones separadas 48

horas Tto con GH no justificado

TRATAMIENTO FASE CRÓNICA Déficits persistentes, tratar como cualquier otro hipopituitarismo

Cuando disminuye la hormona hipofisaria y la periférica Reevaluar a los 3 meses

Déficit de andrógenos: no hay suficientes datos en la bibliografía sobre eficacia Síntomas: Amenorrea, infertilidad, disfunción sexual, disminución

de líbido, cansancio, atrofia muscular, osteoporosis, obesidad, alteraciones cognitivas

Tratamiento: Implantes de testosterona no modificada: 3-6 microesferas (200

mg) vía sc/4-6 meses Testosterona oral o im Parches transdérmicos, geles, bucal

Déficit de estrógenos en mujeres beneficioso en menopáusicas. No se recomienda a largo plazo Trtamiento

DHEA o testosterona.

Poca evidencia de la efectividad de tratar estos déficit

TRATAMIENTO FASE CRÓNICA Tratamiento GH

Sólo cuando se confirme el déficit Objetivo: elevar los niveles de IGF-1 a un intervalo medio-

alto El intervalo varía en función de la edad y el sexo Indicado si:

Déficit graveEfectos beneficiosos bien documentadosA partir de los 12 meses de evoluciónSiempre que haya otros déficit asociados

En déficit aisladosPuede ser déficit temporalNo suficiente evidenciaEstudios en desarrollo y algunas publicaciones1-3

1.- High Jr WM, Briones-Galang M, Clark JA, Gilkison C, Mossberg KA, Zgaljardic DJ, et al. Effect of growth hormone replacement therapy on cognition after traumatic brain injury. J Neurotrauma. 2010;27:1565---75.2.- Maric NP, Doknic M, Pavlovic D, Pekic S, Stojanovic M, Jasovic-Gasic M, et al. Psychiatric and neuropsychological changes in growth hormone-deficient patients after traumatic brain injury in response to growth hormone therapy. J EndocrinolInvest. 2010;33:770---5.3.- Reimunde P, Quintana A, Casta˜nón B, Casteleiro N, Vilarnovo Z, Otero A, et al. Effects of growth hormone (GH) replacement and cognitive rehabilitation in patients with cognitivedisorders after traumatic brain injury. Brain Inj. 2011;25:65---73.

TRATAMIENTO FASE CRÓNICA

Reposición para el SIADH Clorhidrato de Conivaptan (Vaprisol®), Tolvaptan

(Samsca®) Restricción de líquidos Solución salina

Diabetes insípida Una de las principales causas de muerte en TCE grave Desmopresina (Minurín®)

Insuficiencia suprarrenal Hidrocortisona

Déficit de TSH Levotiroxina

RECOMENDACIONES FINALES (SEEN)

Aumentar en los médicos la percepción de la incidencia y riesgos del hipopituitarismo en TCE y HIC

Sintomas y signos del hipopituitarismo a menudo se confunden con los del TCE

El déficit de hormonas conlleva una capacidad de RHB subóptima

Documento de consenso SEEN, 2009