STAR AF 2 Trial - Nejm 2015

Optimal Method and Outcomes of Catheter Ablation of Persistent AF: The STAR AF 2 Trial

NEJM 2015

UNIFESP – julho 2016

Guidelines

Propagação de múltiplas reentradas aleatórias ( random wavelets)

Atividade e disparos elétricos focais

Atividade reentrante localizada e condução fibrilatória

Desenvolvimento de FA precisa de um “trigger” + substrato anatômico e/ou funcional capaz de iniciar e perpetuar FA.

FA pode ser curada pela eliminação dos focos de disparo pela ablação por cateter?

Mecanismos

Histórico da ablação de FA

Cox JL. Five years of Maze procedure. Ann Thorac surg 1993 : Por muitos anos o unico procedimento para tratamento de FA foi cirurgico feito por incisoes atriais formando compartimentos de massa atrial menores que o necessario para perpetuacao da FA.

Haissaguerre 1998: Ectopias atriais provenientes de dentro das veias pulmonares ou do óstio o principal trigger para FA.

Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med. Sep 3 1998;339(10):659–666Jais P, Haissaguerre M, Shah DC, et al. A focal source of atrial fibrillation treated by discrete radiofrequency ablation. Circulation. Feb 4 1997;95(3):572–576.

Haissaguerre M, Marcus FI, Fischer B, Clementy J. Radiofrequency catheter ablation in unusual mechanisms of atrial fibrillation: report of three cases. J Cardiovasc Electrophysiol. Sep 1994;5(9):743–751.

45 pacientes:1 foco : 29 pacientes ; 2 focos: 9 pacientes; 3 focos: 6 pacientes; 4 focos: 1 paciente.

Trigger das veias pulmonares

Seguimento de 8 meses: 62% sem recorrência de FA.

Grande maioria das ectopias que iniciam paroxismo de FA originam-se

das Veias pulmonares.Ablação focal dentro da veia.

Ablacao focal tem praticidade limitada pela dificuldade de

mapeamento, pela ausencia de disparos constantes, alta incidencia

de estenose e pela presenca de multiplos focos levando a muita

recorrencia.

Haissaguerre M, Jais P, Shah DC, et al. Electrophysiological end point for catheter ablation of atrial fibrillation initiated from multiple pulmonary venous foci. Circulation. Mar 28 2000;101(12):1409– 1417.

Ablação segmentar

Historico da ablação de FA

Pappone C. 2000 : Abordagem anatômica com formação de lesões circunferenciais criadas ao redor do óstio de cada veia pulmonar com o objetivo de isola-las eletricamente do AE assim como reduzir incidência de estenose. Mais prático, mais seguro e com melhores resultados.

Alvo é o tecido atrial localizado no antro da veia pulmonar ao invés dentro da veia. (WACA – wide area circumferencial ablation)

Arentz T, Weber R, Burkle G, et al. Small or large isolation areas around the pulmonary veins for the treatment of atrial fibrillation? Results from a prospective randomized study. Circulation. Jun 19 2007;115(24):3057–3063.

Isolamento de uma área circunferencial ampla ao redor das veias ipsilaterais é mais eficaz que isolamento segmentar.

Triggers focais causando reentrada

Berenfeld O, Mandapati R, Dixit S, et al. Spatially distributed dominant excitation frequencies reveal hidden organization in atrial fibrillation in the Langendorff-perfused sheep heart. J Cardiovasc Electrophysiol. Aug 2000;11(8):869–879

Mandapati R, Skanes A, Chen J, Berenfeld O, Jalife J. Stable microreentrant sources as a mechanism of atrial fibrillation in the isolated sheep heart. Circulation. Jan 18 2000;101(2):194 –199.

Skanes AC, Mandapati R, Berenfeld O, Davidenko JM, Jalife J. Spatiotemporal periodicity during atrial fibrillation in the isolated sheep heart. Circulation. Sep 22 1998;98(12):1236 –1248.

Na presença de um substrato heterogêneo apropriado, um trigger focal pode resultar num foco dominante de FA formado por uma reentrada sustentada de alta frequência: “Focal drivers” ( Rotor ).The Focal Impulse and Rotor Modulation (FIRM) mapping system.

Múltiplas frentes de onda ( wavelets):Perpetuação da FA depende da condução atrial lenta, período refratário reduzido e maior quantidade de massa excitável.

Remodelamento dos canais iônicos e mudanças do substrato eletrofisiológico. ( “ FA perpetua FA “ ) - É progressiva

Guidelines

Alta taxa de recorrência em pacientes com FA persistente levou ao estudos da formação das linhas adicionais semelhantes as de Cox-Maze:

Ernst S, Ouyang F, Lober F, Antz M, Kuck KH. Catheter-induced linear lesions in the left atrium in patients with atrial fibrillation: an electroanatomic study. J Am Coll Cardiol. Oct 1 2003;42(7):1271– 1282.

Hocini M, Jais P, Sanders P, et al. Techniques, evaluation, and consequences of linear block at the left atrial roof in paroxysmal atrial fibrillation: a prospective randomized study. Circulation. Dec 13 2005;112(24):3688 –3696.

Jais P, Hocini M, Hsu LF, et al. Technique and results of linear ablation at the mitral isthmus. Circulation. Nov 9 2004;110(19): 2996–3002.

Pappone C, Manguso F, Vicedomini G, et al. Prevention of iatrogenic atrial tachycardia after ablation of atrial fibrillation: a prospective randomized study comparing circumferential pulmonary vein ablation with a modified approach. Circulation. Nov 9 2004; 110(19):3036 –3042.

Nademanee K, McKenzie J, Kosar E, et al. A new approach for catheter ablation of atrial fibrillation: mapping of the electrophysiologic substrate. J Am Coll Cardiol. Jun 2 2004;43(11):2044 –2053v

Traçado de CFAE no teto AE

Representam áreas de substrato. São EGM de baixa voltagem ( < 0,15mV ) EGM atriais fracionados compostos por 2 ou mais deflexões e ativação prolongada complexaEGM atriais com CL muito curto ( < 120ms)

< 0,15mVCL < 120msEGM Fracionados

Ablação CFAE - Guidelines

• Objetivo 1º :– Eliminação áreas de CFAE– Conversão de FA para sinusal (diretamente

ou primeiro por TA)– FA Persistente : Terminar a FA

O’Neill MD, Wright M, Knecht S, et al. Long-term follow-up of persistent atrial fibrillation ablation using termination as a

procedural endpoint. Eur Heart J. May 2009;30(9):1105–1112.

50% membros task-force usam ablação CFAE rotineiramente como abordagem inicial em pacientes com FA longa duração.Desses, 50% usam término da FA como objetivo do procedimento.

Melhores desfechos com ablação CFAE em FA persistente não é universalmente aceita.

Optimal Method and Outcomes of Catheter Ablation of Persistent AF: The STAR AF 2 Trial

NEJM 2015

UNIFESP – julho 2016

Background

• Ablação de FA persistente tem desfechos menos favoráveis comparada com a ablação de FA paroxística.

– Durante mapeamento da FA existem 3 padrões de EGM atriais

• Potencial único , Duplo potencial e CFAE

• Na ablação de FA persistente, guidelines sugerem realizar uma ablação mais extensa associada à PVI. As duas formas mais comuns são :

– Lesões lineares no AE

– Ablacão focal para eliminar EGM atriais complexos e fracionados (CFAE)

• Se essa ablação mais extensa melhora os desfechos ainda é incerto.

Objetivos

• Comparar a eficácia de 3 estratégias diferentes na ablação de FA persistente:

(1) Apenas Pulmonary vein isolation (PVI)

(2) PVI + EGM complexo fracionado (PVI+CFE)

(3) PVI + Ablação linear (PVI + Linhas).

Pacientes

• Randomizado

• 589 pacientes recrutados de 48 centros em 12 países.

• Inclusão: FA persistente sintomática ( episódio sustentado > 7 dias e < 3 anos) refratária à pelo menos 1 antiarrítmico e para realizar a primeira ablação.

– Symptoms may include, but are not restricted to, palpitations, shortness of breath, chest pain, fatigue, left ventricular dysfunction, or other symptoms, or any combination of the above.

• Exclusão: FA paroxística, FA persistente > 3 anos, AE > 60mm

Métodos – Trial Design

• Pacientes randomizados 1:4:4 para as 3 estratégias:

– PVI; PVI + CFE; PVI + Linhas

• Pacientes não sabiam qual era a estratégia ( single blind )

• Anti arrítmicos foram interrompidos por pelo menos 5 meias- vidas antes do procedimento

– Exceto amiodarona que foi interrompida no mínimo por 8 semanas.

• ACO por 4 semanas e ECO TE antes do procedimento.

• Usado cateter irrigado com Ensite velocity

Estratégia ablação - PVI

• PVI = Isolamento antral das VP com desfecho de bloqueio de entrada e saída avaliado por cateter circular. (“Trigger-Based Strategy”)

– Encircling ablation lesions placed around each pulmonary vein until all signals within each vein were abolished as confirmed by a circular catheter (entrance block) and pacing inside each vein failed to conduct into the left atrium (exit block).

• Após punção transeptal pacientes foram anticoagulados com heparina IV para manter TCA > 250 segundos.

• Feita monitorização contínua da impedância e interrupção da RF se aumento > 10 Ohms.

Estratégia ablação

• O Óstio e antro da veia pulmonar foi definido por:– Mapeamento eletroanatômico;– Visualização da ponta do cateter “entrando” na silhueta cardíaca;– Queda da impedância;– Aparecimento de potencial atrial; – Ecocardiograma intracadíaco.

• Lesões circunferenciais realizadas pelo menos 1 a 2cm fora do óstio da Veia para formar isolamento elétrico de cada veia evitando estenose.

– Devido ao espaço estreito ( Ridge ) entre a região anterior da VPSE e AAE, ablação dessa região poderá ser feita com distância de 1cm do óstio da VPSE.

• Durante a ablação circunferencial de cada antro o cateter circular(Lasso) foi usado para confirmar o isolamento elétrico.

– O isolamento foi considerado completo quando todos os sinais de Veia dentro de cada antro foram abolidos.

• Pontos de ablação (Tags ) foram registrados no mapa apenas se aplicação de RF fosse maior que 15 segundos por ponto.


• Durante PVI o CL médio da FA deve ser medido pré ablação (medidas basais) e pós ablação. É recomendado registrar o menor ciclo da FA.

• Calcula-se o CL dividindo 15000 pelo número de EGM atriais durante 15 segundos

• Caso o paciente ainda estivesse em FA após fim do procedimento foi realizada CVE para reversão ao ritmo sinusal.

– Todos os antros foram rechecados em ritmo sinusal para confirmar o isolamento elétrico.

• O desfecho buscado foi bloqueio de entrada e saída do antro da Veia (cateter circular). – Bloqueio de entrada : ausência atividade elétrica dentro da veia. (veias esquerda : pacing Scd e AAE para

diferenciar de far-field)– Bloqueio de saída: sem captura atrial durante pacing dentro do veia

• Término ou não reindução de FA não foram desfechos buscados neste procedimento.


Estratégia ablação PVI + CFAE

• PVI + CFAE = PVI seguido de mapeamento e ablação CFAE durante FA identificados pelo mapeamento eletroanatômico 3D (“Trigger and Substrate-Based Strategy”)

– Ablation of electrograms demonstrating either rapid or continuous electrical activity during atrial fibrillation; these were identified by validated, automated software in the mapping system. Electrograms were ablated until atrial fibrillation terminated to sinus or until all complex fractionated regions were completely eliminated.


• Nesse grupo após o PVI, se o paciente ainda estiver em FA, o mapeamento deverá continuar para identificação das regiões de CFAE com uso de algoritmo de mapeamento automatizado (EnSite Complex Fractionated Electrograms Algorithm – CFE, St. Jude Medical – Settings for EnSite CFAE algorithm).

– Caso após PVI o paciente não estiver em FA deverá ser feita estimulação atrial para reindução de FA.

– Pacing SCd com menor CL de captura atrial 1:1 por 15 seg repetidos até 5x com intervalo de 30 segundos.

– Isoproterenol altas doses (aumento 50% FC base até 10mcg/min)

• In brief, the algorithm measures the time between multiple, discrete deflections (-dV/dT) in a local AF electrogram (EGM) recording over a specified length of time (5 sec) and then averages these inter-deflection time intervals to calculate a mean cycle length (CL) of the local EGM during AF. This mean CL is then projected onto the LA anatomical shell as a color-coded display. The shorter the CL, the more rapid and fractionated the local EGM. Specifically for this study, regions with a mean CL of less than 120 ms will be defined as “CFE” based on previously published data.


• Objetivo da ablação dos CFAE :– Eliminação de todos locais com CFAE no AE,AD e SC Ou– Terminar a FA.

• Inicialmente todos os locais com CFAE devem ser eliminados no AE e SC. Caso a FA não termine deve ser procurado CFAE no AD.

• Se ainda assim FA nao terminar pode ser feita CVE.

• Se terminar a FA outros locais com CFAE não precisam ser ablacionados.

• Ao final da ablação PVI + CFAE, com paciente em ritmo sinusal, deve ser testado isolamento elétrico das veias confirmando bloqueio de entrada e saída.


Estratégia ablaçãoPVI + linhas

• PVI + Linhas = PVI seguido de linha no teto AE e linha no istmo mitral com bloqueio bidirecional confirmado por manobras específicas de pacing.(“Trigger and Substrate-Based Strategy”)

– Lesions along the left atrial roof and the mitral valve isthmus. Conduction block was confirmed by pre-specified pacing maneuvers


• Após PVI é feita ablação empírica das linhas no teto AE e ismo mitral.(approach anterior e posterior)

• Bainhas são recomendadas para melhorar estabilidade. Podem ser feitas as linhas com rotação horária e anti-horária.

• Em cada ponto, mínimo de 30 segundos de aplicação deve ser feito até abolir EGM local e formação de duplo potencial.

• O objetivo é alcançar bloqueio completo. O bloqueio de condução pode ser avaliado apenas em ritmo sinusal, portanto CVE deve ser feita após ser feita a linha caso o ritmo ainda seja FA.


• Técnica de ablação por Linha no teto AE:

– Conectar as margens superiores das veias (VPSE e VPSD) com uma linha o mais cranial possível

– A técnica recomendada é que o cateter ablador fique quase que completamente inserido na bainha com apenas os polos distal e proximal fora. A bainha então é usada para posicionar o cateter na margem da veia e com rotação horária da bainha arrastar o cateter pelo teto.

• Técnica de ablação por Linha no istmo mitral( posterior ou anterior)

– Abordagem posterior: Objetivo é criar uma linha de ablação entre VPIE e anel mitral lateral. O cateter é posicionado no anel mitral lateral, tipicamente próximo ao SC distal, com relação A:V 1:1 ou 2:1. O conjunto bainha-cateter é então girado sentido horário. Mais de 70% dos pacientes precisam de ablação dentro do SC distal para alcançar bloqueio completo pela abordagem posterior.(Limitar power 20-25W para evitar perfuração e lesão ACX.)

– Abordagem anterior: Objetivo é criar uma linha entre VPSE e anel mitral superior. Fazer rotação anti-horária com bainha-cateter.

Estratégia ablaçãoPVI + Linhas

Follow-up

• Seguimento por 18 meses.

• No período 3 meses após ablação (blanking period) foi permitido uso de anti arrítmicos(exceto amiodarona), porém após esse período foram retirados.

– Recorrência de FA após blanking foi permitido uso AA e nova ablação 3 a 6 meses após 1º procedimento com mesma estratégia.

– Recorrência precoce durante blanking deve ser feita cardioversão.

• ECG e Holter-24h 3,6,9,12,18 meses

• Transmissão semanal por 18 meses e se sintomas.

– Tele-ECG-Card, Vitaphone, Germany

• ACO após por no mímino 3 meses.

Follow-up

• Recorrência grupo PVI:

– Verificar reconexão por Gap de condução entre Veia e AE. Objetivo deve ser reisolamento elétrico das veias.

• Recorrência grupo PVI + CFAE:


– Se presença de FA procurar regiões com CFAE. Se em sinusal reinduzir FA.

• Recorrência grupo PVI + Linhas:


– Verificar Gap nas linhas

• Recorrência em TA ou FLA:

– Reavaliar reconexões das veias, linhas e CFAE

– Ablação de FLA ou TA.

Desfechos

• Desfecho primário– Ausência de FA após 1 procedimento com ou sem antiarrítmicos. Episódio de

FA no período de blanking ( primeiros 3 meses) foram excluídos.

• Desfechos secundários– Ausencia de FA apos 2 procedimentos com ou sem AA– Ausencia de qualquer arritmia atrial ( FA/FLA/TA) apos 1 ou 2 procedimentos– Incidencia de novos procedimentos– Complicacoes do procedimento– Uso de anti arritmico

Análise estatística

• Ausência de FA esperada PVI: 45%

• Ausência de FA esperada PVI + CFAE: 75%

• Ausência de FA esperada PVI + Linhas: 60%

• Randomização 1:4:4 ( PVI: PVI + CFAE: PVI + Linhas). – Racional para a randomização desigual foi que o sucesso da PVI isolada seria menor que

associada à ablação por substrato.

• Erro alfa: 0,025

• Power: 90%

Resultados

• 589 pacientes recrutados 2010 a 2012.– PVI : 67 pacientes

– PVI + CFAE: 263 pacientes

– PVI + Linhas: 259 pacientes

• PVI com sucesso : 97% ( todos os grupos)

• CFAE foram eliminados em 80% dos pacientes:– 11% não foram eliminados pois não induziu-se FA após PVI– 9% de todos CFAE não puderam ser eliminados.

• Linhas de bloqueio em 74% dos pacientes– Teto em 93%– Linha Mitral em 75%

Resultados Características pacientes

Resultados Características pacientes

Resultados Características da Ablação

Grupos com ablação por substrato tiveram mais FA e arritmias atriais do que o grupo apenas PVI

PVI PVI+CFE PVI+LINES p value

Procedure time (min) 166.95 ± 54.83 229.16 ± 83.20 222.56 ± 89.37 <0.0001

Mapping time (min) 13.89 ± 6.64 18.75 ± 14.01 14.38 ± 7.68 <0.0001

Fluoroscopy time (min) 29.35 ± 16.21 42.11 ± 21.70 40.91 ± 24.97 0.0003

Resultados Características do procedimento

Tempo de procedimento e exposição à fluoroscopia foi significativamente menor no grupo Somente PVI.

Resultados – Desfechos 1º

p=0.15Sem diferença entre os grupos

FA > 30 segundos após 1 procedimento com ou sem anti arrítmico

59%

49%

46%

ResultadosRecorrências FA

• Recorrência grupo PVI: 41%

• Recorrência grupo PVI + CFAE: 51%

• Recorrência grupo PVI + Linhas: 54%

• 12% dos pacientes que estavam em ritmo sinusal aos 18 meses estavam em uso de anti arrítmicos:

• A taxa livre de recorrência não foi significativamente diferente entre os grupos.

Detalhes procedimento

PVI PVI+CFE PVI+LINES p valueFreedom from AF/AFL/AT after 1 procedure 49 % 41 % 37 % 0.15

Freedom from AF after 2 procedures 72 % 60 % 58 % 0.18

Freedom from AF/AFL/AT after 2 procedures 60 % 50 % 48 % 0.24

Percentage of patients still on AAD at 18 mo 11 % 12 % 12 % 0.35

ResultadosDesfechos 2º

Ausência de FA após 2 procedimentos não teve diferenças entre os grupos.


Ausência FA após 2 procedimentos:Não houve diferença entre os grupos.

Ausência de qualquer arritmia atrial após 1 ou 2 procedimentos:Não houve diferença entre os grupos.


Carga de FA reduziu significativamente com todas as estrategias, porém sem diferenças entre os grupos.

ResultadosComplicações

CategoryPVI

(n=64)PVI+CFE(n=254)

PVI+Lines(n=250)

Total(n=568)

Access site hematoma 2 0 3 5Access site arteriovenous fistula or pseudoaneurysm 0 3 3 6

Pericarditis 0 1 2 3

Fluid overload 0 1 3 4Sedation related complication 0 3 5 8

Skin burn 1 0 0 1

Cardiac tamponade 1 0 2 3Transient ischemic attack or Stroke 0 2 1 3

Atrial esophageal fistula - procedural death 0 1 0 1

Discussão e conclusões

• Maior trial randomizado em análise de desfecho na ablação de FA persistente.

• Adicionar ablação de CFAE e linhas aumenta tempo de procedimento em quase 1 hora

• Sem benefícios na redução de recorrência de FA quando realizada ablação por substrato (CFAE ou Linhas) associada à PVI

• PVI apenas alcançou ausência de recorrência em torno de 50% dos pacientes – semelhante à estudos randomizados e multicentricos em FA paroxística. Sucesso em torno de 60% após 2º procedimento.

Discussão e conclusões

• Resultados não estão de acordo com guidelines que recomendam adicionar ablação por substrato em pacientes FA persistente.

• Ablação adicional pode gerar áreas novas de arritmogênese onde o tecido nao foi completamente ablacionado ou linhas de bloqueio não foram realizadas completamente.

• Ablação adicional pode aumentar o risco

• PVI + CFAE + Linhas não foi comparado porém é um procedimento muito complexo e prolongado que o torna pouco usual e pouco implementado na prática.

Stepwise approach

Bons resultados:Haissaguerre M, Hocini M, Sanders P, et al. Catheter ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation: clinical outcome and mechanisms of subsequent arrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol. Nov 2005;16(11):1138 –1147.

Haissaguerre M, Sanders P, Hocini M, et al. Catheter ablation of long-lasting persistent atrial fibrillation: critical structures for termination J Cardiovasc Electrophysiol. Nov 2005;16(11):1125– 1137.

Resultados ruins: Doreen Schreiber, et al. Five-Year Follow-Up After Catheter Ablation of Persistent Atrial Fibrillation Using the Stepwise Approach and Prognostic Factors for Success. (Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015;8:308-317.

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

60-month arrhythmia-free survival with catheter ablation of persistent atrial fibrillation using the stepwise approach after (A) index procedure and (B) last documented procedure (in

braces: number of events observed in corresponding time interval).

Health & Medicine

STAR AF 2 Trial - Nejm 2015