Sustento técnico para cambiar el esquema 2HREZ/4H2R2 en Perú

Alberto Mendoza Ticona MD MSc Especialista en Enfermedades Infecciosas y Medicina Tropical

Magíster en Epidemiología Clínica Ex -coordinador de Laboratorio de Referencia Nacional de Micobacterias-INS

Centro de Investigación Operacional en Tuberculosis – La Unión, París

SPN, 28 de noviembre 2012

Contenido

1. El esquema 2HRZE/4H2R2 y recaídas

2. El esquema 2HRZE/4H2R2 y riesgo de generar resistencia

3. Consenso internacional sobre el cambio del tratamiento para la TB

4. Conclusiones

2

• Un buen esquema anti TB debe ser: – Bactericida (negativizar

baciloscopía, cura?)

– Esterilizante (eliminar bacilos “Persisters”, recaída)

– Prevenir resistencia

• Los mejores indicadores de eficacia de un esquema anti-TB son: – Evaluar la recaída a 2 años

– Evaluar el desarrollo de resistencia.

3

Mayor recaída con 2HREZ/4H2R2

D A Mitchison. IJTLD 1998; 2 (1): 10 -15

Mayor recaída con 2HREZ/4H2R2

4 Fuente: WHO, Data provided by countries and territories. Disponible en: http://www.who.int/tb/country/data/download/en/index.html

11.0% 10.9% 10.6%

10.3%

9.6% 9.2% 9.3% 9.5% 9.4%

8.9%

6.4%

8.3%

9.0%

5.4%

7.4%

6.0% 6.3% 6.3%

7.8%

7.0%

0.0%

2.0%

4.0%

6.0%

8.0%

10.0%

12.0%

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Po

rce

nta

je d

e re

caíd

as

Porcentaje de recaídas en casos de TB en América Latina, 2001 - 2010

Perú Bolivia Brasil Argentina México Chile Colombia Guatemala

Chile

Perú

5

Mayor recaída con 2HREZ/4H2R2

Chang et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 1153–1158, 2006

Esquemas con dosis de 6 meses y recaídas por tuberculosis pulmonar - Revisión sistemática regresión logística y modelamiento. - 200 recaídas confirmadas de 5208 casos en 32 cohortes. - Análisis estratificado por caverna inicial y cultivo positivo al 2 mes.

COMENTARIO Conocimiento científico sobre el tema: Aunque el tratamiento con 6 meses puede reducir las recaídas, aun no se ha determinado el correcto abordaje para reducir las recaídas.

Qué añade este estudio al tema: Existe una relación dosis –respuesta entre recaídas y el esquema de 6 meses usado. Esquemas con mayor número de dosis pueden reducir las recaídas

6 Chang et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 174. pp 1153–1158, 2006

Resistencia a rifampicina, isoniacida y TB-MDR en pacientes antes tratados RECAIDAS, INS: 2007 – 2011

7

49% 45%

41% 39%

36%

51%

59%

55%

47% 49%

40% 41% 40%

35% 33%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

2007 (366) 2008 (282) 2009 (479) 2010 (359) 2011 (497)

Rifampicina Isoniacida TB-MDR

Fuente: INS , Sistemas NETLAB - PHLIS

Contenido

1. El esquema 2HRZE/4H2R2 y recaídas

2. El esquema 2HRZE/4H2R2 y riesgo de generar resistencia

3. Consenso internacional sobre el cambio del tratamiento para la TB

4. Conclusiones

8

9

Mayor riesgo de resistencia con 2HREZ/4H2R2

Y. Zhang INT J TUBERC LUNG DIS 2009 13(11):1320–1330

Cepa salvaje de MTB (pansensible)

Cepa resistente de MTB

Resistencia adquirida a drogas

Resistencia primaria a drogas

Mutación espontánea

Selección por esquema deficiente , mala adherencia o falta en suministro de medicamentos

Transmisión debido a demora en el diagnóstico, hacinamiento, e inadecuado control de infecciones

Conceptos en el desarrollo de la tuberculosis resistente a drogas

10

Mayor riesgo de resistencia con 2HREZ/4H2R2

6308

2919

1116 652 570 551 489 325 318

56 0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

Cas

os

de

TB

-MD

R

Casos confirmados de TB-MDR notificados a la OMS, 2007 al 2011

Fuente: WHO, Data provided by countries and territories. Disponible en: http://www.who.int/tb/country/data/download/en/index.html

Tendencia de las formas de TB durante uso de esquema 2HREZ/4H2R2 en Perú, 1990 - 2012

Fuente: ESNPCT – MINSA, Informe 2012

198.6

109.7

1

92

44

1280

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

0

50

100

150

200

250

300

Nú

me

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e c

aso

s TB

-MD

R

Tasa

po

r 1

00

mil

hab

./ c

aso

s TB

-XD

R

Perú (morbilidad)

XDR (casos tratados) MDR (casos tratados)

Perfil de resistencia a H y R por Genotype®MTBDRplus, Cercado de Lima, CS San Cosme y Penal SJL, marzo - junio 2012

12

64%

15%

1%

20%

81%

6% 0%

13%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

TB sensible TB H resistente TB R resistente TB-MDR

Antes tratados (n=81)

Nuevos (n=142)

Fuente: NETLAB – INS Elaboración: Agosto 2012

13

Mayor riesgo de resistencia con 2HREZ/4H2R2

Cómo emerge la resistencia a drogas como resultado de una cumplimiento deficiente durante el curso corto de quimioterapia para la tuberculosis - 1998

Probabilidad de generar TB-MDR y TB-XDR durante la adecuada implementación de un programa de control de la tuberculosis - 2008

Efecto post antibiótico y tratamiento intermitente con INH y RIF

14

RIF

INH

RIF

INH

RIF

INH

RIF

INH

Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do

Fase de Continuación: 2 veces por semana regular

Efecto post antibiótico y tratamiento intermitente con INH y RIF

15

RIF

INH

RIF

INH MONO TERA PIA

RIF

INH

RIF

INH

Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do

Fase de Continuación: 2 veces por semana irregular

Efecto post antibiótico y tratamiento intermitente con INH y RIF

16

RIF

INH

RIF

INH

RIF

INH

RIF

INH

Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do

Fase de Continuación: 3 veces por semana regular

Efecto post antibiótico y tratamiento intermitente con INH y RIF

17

RIF

INH

RIF

INH

RIF

INH

RIF

INH

Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do Lu Ma Mi Ju Vi Sa Do

Fase de Continuación: 3 veces por semana irregular

Cohorte de TB sensible en Callao

• Redes BEPECA y Bonilla • 562 pacientes TBpFP nuevos con BAAR o cultivo incial

positivos, mayores de 18 años (2007 y 2009) • 521 con resultado de tratamiento, excluyendo TB

resistente, RAFAs y VIH+ • En 488 se evaluó la irregularidad al tratamiento (dosis

perdidas) • Objetivos:

– Definir un valor de corte para la irregularidad al tratamiento – Frecuencia de la irregularidad al tratamiento – Efecto de la irregularidad al tratamiento sobre la eficiencia del

esquema uno

Cohorte esquema uno en TBpFP en Callao, años 2007 y 2009

Excluidos casos confirmados como TB resistente, RAFAS y VIH+

80.8%

4.2% 2.1% 1.0%

8.6% 3.3%

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%

80.0%

90.0%

Curado (421) Tratamiento completado

(22)

Fracaso (11) Fallecido (5) Abandono (45)

Transferido (17)

N=521

Número de dosis no recibidas y frecuencia de abandono al tratamiento con esquema uno, Callao 2007 y 2009

0.7%

1.7%

1.1%

2.5%

3.1%

3.5% 3.3%

3.2%

0.0%

0.5%

1.0%

1.5%

2.0%

2.5%

3.0%

3.5%

4.0%

4.5%

Todas recibidas

1 1 - 2 1 - 3 1 - 4 1 - 5 1 - 6 1 - 7

Po

rce

nta

je d

e a

ban

do

no

Número de dosis NO recibidas durante el tratamiento

P=0,029

P=0,054

P=0,103

P=0,374

Frecuencia de irregularidad al tratamiento según fase de tratamiento anti tuberculosis.

23.2%

36.6%

44.9%

9.4% 10.5%

18.0%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

45%

50%

Durante fase 1 Durante fase 2 Durante todo el tratamiento

Una o más dosis no recibidas Cinco o más dosis no recibidas

N=488

Eficiencia del esquema en población que es irregular al tratamiento, Callao años 2007 y 2009

Irregularidad al tratamiento: 5 ó más dosis no recibidas

49%

10%

2% 0%

36%

4%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Curado (41) Tratamiento completado (8)

Fracaso (2) Fallecido (0) Abandono (30) Transferido (3)

N=88/488 (18%)

Contenido

1. El esquema 2HRZE/4H2R2 y recaídas

2. El esquema 2HRZE/4H2R2 y riesgo de generar resistencia

3. Consenso internacional sobre el cambio del tratamiento para la TB

4. Conclusiones

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Consenso internacional

24

Consenso internacional

25

…La fase inicial debería consistir en dos meses de isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. La fase de continuación debe consistir en isoniacida y rifampicina diarios dadas por cuatro meses (2HRZE/4HR) . … Estándares publicados en julio 2012

Consenso internacional

26

Manejo de TB activa: Un régimen de seis meses con 4 drogas iniciales (6 meses de isoniacida y rifampicina diarios, suplementados en los dos primeros meses con pirazinamida y etambutol) debe ser usado para tratar TB respiratoria activa en: - Adultos que no se conoce su status de VIH - Adultos que son VIH positivos - Niños

Consenso internacional

27

Edición 2010 Disponible en: http://www.cochrane.es/guias/guiatuberculosis.pdf

Consenso internacional

28

http://www.theunion.org/index.php/en/resources/technical-publications/tuberculosis

Consenso internacional

29

http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/44165/1/9789241547833_eng.pdf

Conclusiones

• El esquema 2 veces x semana tiene un riesgo de 2.8 veces de recaída vs. un esquema diario.

• En Perú, la resistencia a INH y RIF y la prevalencia de MDR es alta en recaídas.

• Existe mayor riesgo de generar resistencia con 2 veces x semana por la irregularidad al tratamiento.

• La irregularidad al tratamiento es muy alta en Perú.

• Ninguna guía internacional publicada en los últimos 3 años recomienda 2 veces x semana para pacientes nuevos.

30

Recomendaciones

• La fase inicial diaria y la de continuación 3 veces por semana (2HREZ/4(HR)3, es la más viable y segura para el país. Progresivamente se debe ir a terapia diaria.

• Esta medida debe acompañarse de un paquete de intervenciones para mejorar la irregularidad al tratamiento: – Fortalecimiento de RRHH en el primer nivel de atención

con PpR – Estrategias centradas en el paciente (rol activo del

paciente) – Introducción Dosis Fijas Combinadas – TDO comunitaria a domicilio para TB resistente – Alianza público - privadas

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Sustento técnico para cambiar el esquema 2HREZ/4H2R2 en Perú

Alberto Mendoza Ticona MD MSc

PRESENTACION DISPONIBLE EN:

www.tbperu.org Contactar en:

mendozalberto@outlook.com