TEKRARLAYAN GEBELİK KAYIPLARI VE HEPARİN

KULLANIMI

Doç. Dr. Filiz ÇAYANMersin Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

• Abortus: Gebeliğin 20. haftasından önce

veya fetal ağırlığın 500 gr altında istemsiz

olarak kaybıdır

• Tekrarlayan gebelik kaybı: ≥ 3 veya daha

fazla klinik spontan gebelik sonlanması

(ardışık / değil) olarak tanımlanır

Abortus- Tanım

ESHRE 2006

• Abortus riski

• Anne yaşı ile artar• Gebelik haftası arttıkça azalır• FKA (+) ise % 3’e düşer• Obstetrik öykü ile değişir

Canlı doğum öyküsü Önceki abortus sayısı» Yok % 12» 1 % 24» 2 % 26» 3 % 32» 4 % 40» 6 % 50

İnsidans

• Klinik olarak tespit edilmiş gebeliklerin • % 12-15’i spontan olarak kaybedilir

• Fark edilmemiş erken kayıplarla birlikte• insidans % 30-60

• Normal populasyonda TGK % 1

Tekrarlayan Gebelik Kaybı-Etyoloji

• Açıklanamayan % 50• Etyoloji:

• Genetik• Anatomik• İmmünolojik• Endokrinolojik• İnfeksiyonlar• Trombofililer• Çevresel faktörler

Epidemiyoloji

• Doğal bir seleksiyon• En sık kromozomal anormallikler sonucu

oluşur ve rastlantısaldır• Etkilenen çiftlerin yarısından fazlasında neden

açıklanamaz

Problemler

• Her abortus için neden farklı olabilir• Birden fazla neden rol oynayabilir• Çoğunlukla araştırmalar bir neden ortaya

koyamazFertil Steril. 2010 Mar 1;93(4):1234-43. Epub 2009 Mar 31

Trombofili ve Gebelik

• Gebelik;• Koagulasyon F ↑: F 8, 10, 12, vWF, ristosetin• Antikoagulan proteinler ve fibrinoliz ↓

• Kalıtsal ve akkiz trombofililer • erken / geç gebelik kayıp riskini ve komplikasyonları

artırırırlar

• Plasental vaskülopati:• spiral arter trombozu, desidual damarlarda fibrinoid

nekroz, villöz iskemi, plasental infarktüs ve dejenerasyon

Tromboz

HerediterTrombofili

EdinselTrombofili

CerrahitravmaHareketsizlik

Enflamasyon

MaligniteEstrogenler

Tromboz Risk Faktörleri

Ateroskleroz

TROMBOFİLİLER

• Kalıtsal Faktor V Leiden (FVL) mutasyonuProtrombin gen mutasyonu (G20210A), Protein C eksikliğiProtein S eksikliğiAntitrombin III (ATIII) eksikliğiMTHFR mutasyonu (C677T)

• EdinselAntifosfolipid sendromu

• Primer• Sekonder

Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh. Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

Trombofili Tarama ?

• Trombofili taraması nasıl yapılmalı ?• Sonuçlar nasıl değerlendirilmeli ?• Yönetim ?• Klinik çalışmalar kısıtlı:

• olgu sayısı, metod, heterojenite, etik sorunlar…

• Çok merkezli – RCT ihtiyacı• Günümüzde birçok klinikte rutin tarama • Hastanın talebi ?

Trombofili Tarama ?

• Genel populasyonda trombofili yaygın• Test (+) olan birçok kadının gebelikleri normal

Pıhtılaşma faktörlerinde genetik mutasyonlar TGK’ nın önemli bir nedenidir. ANCAK bu mutasyonlara sahip birçok kadında gebelik sonuçlarının normal olduğu unutulmamalıdır

Trombofili- Hangi Testler ?

• Öncelikli testlerFactor V leidenMTHFRFactor IIHomosistein artışıFactor VIII artışıLupus antikoagülanı

• Orta Öncelikli TestlerProtein C aktivitesiProtein SAzalmış antitrombin aktivitesiACA

• Diğer Testler DisfibrinojenemiArtmış fibrinojenFactor IX ve XI artışı

APS

• APS, gebeliğe olumsuz etkisi kesin olarak bilinen tek trombofili

• Otoimmün • Arteriel, venöz, mikrovasküler trombuslar• Obstetrik komplikasyonlar

• Abortus• Preterm doğum• Preeklampsi• Plasental yetmezlik• IUGK• Fetal kayıp

Antifosfolipid Sendromu Sınıflama

• I. Primer APS• II. Sekonder APS• A. Otoimmun hastalıklar• (1) Connective tissue disease

– Sistemik lupus eritematozus– ‘Lupus-benzeri’ hastalık (‘muhtemel ’ SLE)– Diskoid lupus– Romatoid artritis– Mikst Konnektif Doku Hastalığı– Sjiigren‘s sendromu– Sistemik skleroz– Ankilozan spondilitis– Vaskulitis– Poliarteritis nodoza– Dev hücreli arteritis/poliartraljia romatika– Behcet’s hastalığı– Undiferansiye konnektif doku hastalığı

• (2) Diğer– Diabetes mellitus– Crohn‘s hastalığı– Otoimmun troid hastalığı

• B. Maligniteler• 1) (Solid tumörler

– Timoma– Akciğer, böbrek, over, serviks, prostat karsinomu

• 2) Hematolojik– Lenfoma– Lösemi– Waldenstrom’s makroglobinemi– Myeloproliferatif hastalıklar

• C.İlaçların Oluşturduğu durumlar– Fenotiazinler– Prokainamid– Klorotiazid– Etosuksimid– Oral kontraseptifler– Alfa-interferon– Fenitoin– Quinine, quinidine– Hidralazin

• D. Enfeksiyon Hastalıkları– Sifiliz– HIV enfeksiyonu– Malaria

Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh. Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

APS Patofizyoloji

• Vaskuler trombus• Plasental infarkt• Endotelial hücre anormallikleri• Platelet etkilenimi• Antiplatelet aktivite• Monositler aracılığı ile pro-

koagulan aktivitenin uyarılması• Protein C Aktivasyonunun

inhibisyonu• Plasental fonksiyonun değişmesi

Plasental Perfüzyonun Bozulması

Antiphospholipid antibodies and reproduction.William H. Kutteh. Journal of Reproductive Immunology 1997 (35) :151-171

APS - Hangi Antikorlar ?

• Obstetrik komplikasyonlarla ilgili bulunan en önemli antikorlar;

• Lupus antikoagulan (LA)**

• Antikardiolipin antikor (ACL IgG ve ACL IgM)

Diğer: β2glikoprotein-I, antifosfotidilserin antikor, annexin, vs.. Tekrarlayan gebelik kaybı ve gebelik sorunları ile ilişki saptanmamıştır

APS - İnsidans

• Kafkas ırkında %2 APL antikor (+)• TGK olgularının % 5 – 20’ de APL antikor (+)

MacLean AS et al, BJOG 1994Rai RS et al, Hum Reproduction 1995

Balasch J et al, Hum Reproduction 1996

• Değişik kategorilerde ki kadınlarda Antifosfolipid antikor prevalansı

3 veya daha fazla erken gebelik kaybı

Normal gebelik sonuçları Nulligravid(gebelik istemeyen ve

infertil )

16% 7% 3%

Parke AL et al, Arch Rheumat 1991

APS - Tanı

• Klinik ve laboratuar kriterleri• 1 obstetrik / trombotik komplikasyon (+)

• 1 laboratuar kriteri (+)

• PAPS tanısı için diğer otoimmün hastalıklar ekarte edilmelidir

Wilson A et al, International Consensus statement on APS, Arthritis Rheumatol 1999

Antifosfolipid SendromSYDNEY SAPPORO KRİTERLERİ REVİZYONU (2006)

PAPS- Yanlış test sonuçları

• Laboratuar hatası• Trimester dalgalanmaları• VDRL pozitif olgular (sifiliz +/-)• Genel infeksiyon ve inflamasyonlar• Koagulopatiler ve antikoagulan tedavi alanlar

(aspirin, heparin)

22

TROMBOFİLİ TEDAVİ

• TGK ve trombofili olgularında gold standart « Heparin + Aspirin »

• APS• Steroid: HT, GDM, fayda ?• IVIG: Pahalı, yan etki, uygulama zorluğu, fayda?

Gebelikte Antikoagulan Tedavi

• Gebelikte antikoagulan tedavi endikasyonları• Kesin Endikasyonlar

– Akut / geçirilmiş tromboemboli– Mekanik kalp kapakçığı

• Relatif Endikasyonlar– Plasental komplikasyonlar– preeklampsi

Gebelikte Antikoagulan Tedavi Fetal ve Neonatal Etkiler

• Warfarin:– Düşük molekül ağırlığı– Transplasental geçiş– Warfarin embriyopati ( 6-12 gh)

• Heparin: – UFH (unfraksiyone heparin) ve DMAH (düşük molekül ağırlıklı

heparin) , yüksek molekül ağırlıkları nedeniyle transplasental geçiş göstermezler ve gebelikte tercih edilirler

• Aspirin:– Transplasental geçiş olmasına rağmen düşük dozlarda güvenlidir– 1. trimesterde yüksek doz ?

Laktasyon döneminde heparin ve warfarin güvenlidir

Aspirin / Aspirin + Heparin

• Canlı doğum oranları• Aspirin % 56• Aspirin + Heparin % 74

Cochrane Database Syst RevMak et al. Rhemotology, 2010hepASA trial 2009

• APS - Canlı doğum oranı• Aspirin %20-40• Aspirin + Heparin %70-80

XIIa

XIa

IXa

Intrinsic Pathway(surface contact)

Xa

Extrinsic Pathway(tissue factor)

VIIa

Thrombin (IIa)

Thrombin-FibrinClot

aPTT

PT

Heparin / LMWH(AT-III dependent)

Hirudin/Hirulog(direct antithrombin)

Courtesy of VTI

Coumarins

Heparin

• Heparin - TGK ???• Maliyet, komplians ve yaygınlık ?• Tedavi fetal kardiak aktivite görülünce

başlanmalı, gebelik süresince ve postpartum devam edilmelidir

• Doğum eyleminden 24 saat önce proflaktik heparin kesilmelidir

Full Antikoagulasyon

• Prekonsepsiyon: Warfarin

• FKA görülünce Heparin

• Warfarin 2. trimesterde de kullanılabilir

• 34 - 36 gh’ da tekrar Heparin

• Postpartum: Warfarin

29

PAPS (+)Tromboz öyküsü (-)

(TGK olgularının çoğu bu gruptadır)

PAPS (+)Tromboz öyküsü (+)

(Akut / geçirilmiş tromboz)

Proflaktik tedaviAspirin+Heparin

Gebelik süresince ve postpartum

Full antikoagulasyonHeparin (veya warfarin)

Gebelik süresince ve postpartum

DMAH (Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin)

• DMAH’lar, hayvan bağırsağından elde edilen standart heparinden (UFH) spesifik depolimerizasyon süreçleriyle elde edilirler.

• Sc uygulama• Plazma proteinlerine bağlanmaz• t ½ : 3-4 saat• Renal atılım• Her bir DMAH farklı biyokimyasal, farmakokinetik ve

farmakodinamik özelliklere sahiptir

DMAH / UFH

• DMAH avantajlı• Yarılanma ömrü daha uzun• Biyouygunluk• Doz-cevap ilişkisi • Pratik• Monitorizasyon gerekmez• Osteopeni, HIT, kanama riski düşük

UFH / DMAH

UFH DMAHSentez Bovine lung & porcine

intestinal mucosa. From enzymatic and chemical depolymerisation

M.W. 4000 - 30000 d. Average 5000 d,

UFH DMAHSaccharides Ortalama 45 Units. 18 Units.

Penta-saccharides + +

Bio-availability 30% 90 - 100%

Binding to Plasma Proteins

+ ?

Binding to endothelial cells

+ -

Binding to vWF +

-

Klirens Hepatik Renal

DMAH preparatlarının karşılaştırılması

Molekül ağırlığı, plazma proteinlerine bağlanma, plazma yarı ömrü, faktör Xa ve trombin inhibitör etkisi ilacın etkinliğini değiştirir

Niçin DMAH’lar Birbirlerinin Yerine Kullanılamazlar?

• DMAHlar,– Farklı depolimerizasyon süreçleri ile elde edildiklerinden

farklı etkinlik ve yan etki profillerine sahiptirler,– Antikoagülan profilleri farklıdır,– Her bir endikasyon için ayrıca değerlendirilmeleri

gereklidir.

EMA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing Low-Molecular-Weight-Heparin.EMEA/74562/2006. Rev. 2008

Linhardt RJ, et al. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 1999;25(Supll. 3):5-15 Racine E. Pharmacotherapy 2001;21(6 pt 2):62S-70S

Ryan TJ et al. JACC.1999;34(3):890-911

• Her bir DMAH – parmak izi olarak bilinen – benzersiz ve yüksek derecede karmaşık

biyokimyasal özelliklere sahiptir.

• DMAH’ların heterojen özellikleri, farklı klinik ve güvenlilik sonuçlarına yol açar.

ACC/AHA Kılavuzu– DMAH'ların çok sayıda benzer farmakokinetik özellikleri bulunmasına karşın, önemli alanlarda farkları

bulunmaktadır. DMAH'ların değiştirilebilir bileşiklerden oluşan bir sınıf gibi değerlendirilmek yerine her bir ilacın bireysel olarak ele alınması gerekir.

ACCP Kılavuzu– DMAH'lar farklı depolimerizasyon metodları ile hazırlanırlar; farmakokinetik profilleri ve antikoagülan

özellikleri farklıdır ve klinik olarak birbirlerinin yerine kullanılamazlar.

Ryan TJ et al. JACC.1999;34(3):890-911 Hirsh J et al. Chest 2008;133:141-159

Nicolaides AN et al. Int Angiol. 2006;25:101-161

• LIVE-ENOX: • TGK ve trombofili (+) olgularda• Aspirin 100 mg• Enoxaparin 40 mg/d veya 80 mg/d• Klinik sonuçlar arasında fark (-)

Ziakas et al Obstet Gynecol 2010

• Enoxaparin 20 mg/d veya 40 mg/d arasında klinik fark bulunamamıştır

Friederich et al J Perinatol 2010

TROMBOFİLİK GEBENİN TAKİBİ

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest

Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines• We recommend low-molecular-weight heparin for the prevention and treatment

of VTE in pregnant women instead of unfractionated heparin (Grade 1B). • For pregnant women with acute VTE, we suggest that anticoagulants be

continued for at least 6 weeks postpartum (for a minimum duration of therapy of 3 months) compared with shorter durations of treatment (Grade 2C).

• For women who fulfill the laboratory criteria for antiphospholipid antibody (APLA) syndrome and meet the clinical APLA criteria based on a history of three or more pregnancy losses, we recommend antepartum administration of prophylactic or intermediate-dose unfractionated heparin or prophylactic low-molecular-weight heparin combined with low-dose aspirin (75-100 mg/d) over no treatment (Grade 1B).

• For women with inherited thrombophilia and a history of pregnancy complications, we suggest not to use antithrombotic prophylaxis (Grade 2C).

• For women with two or more miscarriages but without APLA or thrombophilia, we recommend against antithrombotic prophylaxis (Grade 1B).

Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e691S-736S.

ACOG I

• Tekrarlayan gebelik kaybı, erken-ağır preeklampsia, ağır açıklanamayan IUGG

• AFS taranmalı• Profilaktik antikoagülan tedavi gebelik

sonuçlarını iyileştirir

ACOG II

• Protein C,S, AT III, FVL, PT ve MTHFR mutasyonları ağır-erken preeklampsi, açıklanamayan fetal kayıp, ölü doğum, dekolmanla ilgili

• Antikoagülan tedavinin gebelik sonuçlarını iyileştirdiği yönünde randomize kontrollü çalışma yok

• Tarama?

Trombotik Hikayesi Olmayan TGK

• LMWH:– Enoxaparin 40 mg/d/0.4 mL/sc (Clexane®)– Dalteparin 5,000 IU/d/sc (Fragmin®)– Tinzaparin 0.35 ml/d/sc (Innohep®)– Nadroparin 0.4 ml/d/sc (Fraxiparine®)– Parnaparin 0.4 ml/d/sc (Fluxum®) – Ardeparin (Normiflo®) – Certoparin (Sandoparin®) – Reviparin (Clivarin®)

• Standard Heparin: 1. trimesterde 5,000-7,500 U 12/h2. trimesterde 5,000-10,000 U 12/h

Trombotik Hikayesi (+) Olgular

• LMWH: • Enoxaparin 1 mg/kg/12 h• Dalteparin 200 U/kg/12 h

International Normalized Ratio (INR): 2.0-2.9 tutulmalı (N 0.9–1.3)

KLİNİK PRATİK

• UFH:• 80 U/kg yükleme • 20 U/kg/h idame

• LMWH: • Proflaksi 1 mg /kg ud• Tedavi 1 mg/kg bid

Takip APTT x 1,5- 2 olmalı

GELECEK ?

• Oral heparin• Heparinler GI kanaldan absorbe olmazlar • Bazı taşıyıcı moleküller (N acylated amino acids)

heparinin GI mukozadan emilimini kolaylaştırabilir

• Antineoplastik etki ?• Hayvan çalışmaları DMAH’ lerin tümör metastaz ve

anjiogenezini inhibe ettiğini göstermekte

HB-EGF (Heparin Binding Epidermal Growth Faktör)

• EGF grubunda • 208 a.a. içeren transmembran proteini• Endometrial desidualizasyonda görevli• Endometrial stromal hücrelerin survival ve

apoptosisi ile ilgili

• DMAH; • TGK ve trombofili olgularında gebelik sonuçlarının

iyileştirilmesi amacı ile yaygın olarak kullanılmaktadır• Trombofili saptanmayan olgularda ve açıklanamayan

TGK’ da da heparin gebelik komplikasyonlarını engellemektedir

• İVF programlarında; tekrarlayan implantasyon başarısızlığı yaşayan olgularda luteal fazda başlanan LMWH tedavisinin

• İmplantasyon oranları ↑• Canlı doğum oranları ↑

Heparin treatment in pregnancy loss:Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation

• Antikoagulan• APL antikorlarının adhezyon inhibisyonu• Antiinflamatuar etki• Kompleman inhibisyonu• İmplantasyon oranlarını artırır

Guillermina Girardi Journal of Reproductive Immunology 2005(66):45–51

Heparinin antikoagulan aktivitesi dışında desidual fonksiyon ve trofoblastlar üzerine hücresel ve moleküler etkilerini gösteren klinik çalışmalar mevcut ancak kesin sonuçlara ulaşılmadan ampirik tedaviden kaçınılmalıdır

Heparinin Antiinflamatuar etkisi ve Apoptosis inhibisyonu

Son Mesajlar

• Trombofili, kalıtsal ve-veya edinsel nedene bağlı protrombotik tabloları tanımlar

• Edinsel nedenlere daha sık rastlanır ve daha güçlü faktörlerdir

• Kalıtsal nedenler için her olgunun taranmaması gerekir

• Kalıtsal nedenlerin bilinmesi gerek genetik danışmanlık ve gerekse korunma-tedavi açısından önemlidir

Son Mesajlar

• Gebelik komplikasyonları ve trombofili arasında ilişki bilinmektedir

• Randomize kontrollü geniş olgu sayılı çalışmalara ihtiyaç vardır • Anamnezde tromboemboli olması testlerden daha anlamlıdır.• Testleri (+) çıkanlar gebelik boyu sonrası ve yaşamın ileri

dönemlerinde riskler açısından bilgilendirilmeli, yönlendirilmeli ve izlenmelidir.

• Proflaktik heparin ve aspirin ??

Son Mesajlar

• Nedeni saptanamayan TGK’ da ACOG;

• Destek ve doğru bilgilendirme önemlidir

• İdiopatik TGK’ da olguların % 60-80’i HERHANGİ BİR TEDAVİ ALMADAN başarılı gebelik yaşayacakları konusunda cesaretlendirlmelidir

• Ampirik tedavinin potansiyel zararları vurgulanmalıdır

TEŞEKKÜRLER