Terapiabiológicaycáncer:¿quéhemosaprendido?

JoséLuisAndreuServiciodeReumatología.H.U.PuertadeHierroMajadahondaProfesorAsociado.FacultaddeMedicina.UAM

¿Losagentesbiológicosfavorecenlaaparicióndecáncer?

Agentesanti-TNF

AgentesbiológicosycáncerEvidenciasysugerencias

• Casosclínicos• Ensayosclínicosaleatorizados

• Meta-análisisdeECA• Estudiosobservacionales

Anti-TNF Placebo Odds Ratio (IC 95%)

Total 29/3192 3/1428 3,29 (1,19-9,08)

Cualquier dosis vs placebo

Dosis normal vs placebo

Dosis elevada* vs placebo

Dosis elevada* vs dosis normal

OR (IC 95%) 3,29 (1,19-9,08) 1,4 (0,3-5,7) 4,3 (1,6-11,8) 3,4 (1,4-8,2)

Bongartz et al. 2006

* Dosis elevada: > 6 mg/kg/8 semanas de IFX o ADL 40 mg/semana

Bongartz et al. 2009

�Meta-análisisde9ECA

�Etanercept (n=3316)

� Placebooaplacebo+FAME(n=1072)

� Incidenciadecáncer

Bongartz et al. 2009

�Meta-análisis encargadoporlaEMA

�74ECA

�22904pacientes

�Almenos4semanasdeduración

Askling etal.2011

Cáncer (excluyendo cutáneo queratinocítico)

Cáncer cutáneo queratinocítico

Askling etal.2011

�Meta-análisisde63ECA

� 29423pacientes

� Agentebiológicovs.placebooplacebo+FAME

� Almenos6mesesdetratamiento

� Incidenciadecáncer

LópezOlivoetal.2012

Cutáneo queratinocítico Melanoma

Linfoma Cánceres sólidos

Agentesanti-TNFenAREstudiosobservacionales

Cáncerevaluado Comparador RiesgoaumentadoAskling2005 Hematopoyéticos ARsinbiológicos NoGeborek2005 Linfomas Poblacióngeneral SíAskling2006 Sólidos Poblacióngeneral Sí(pielqueratinocítico)Setoguchi2006 Sólidosyhematológicos ARsinbiológico NoWolfe2007 Sólidosyhematológicos ARsinbiológico Sí(pielqueratinocítico)Askling2009 Linfomas ARsinbiológicos Sí(edad>75años)Askling2009 Sólidosyhematológicos ARsinbiológicos NoStrangfeld2010 Sólidosyhematológicos ARsinbiológicos NoMariette2010 Linfomas Poblacióngeneral Sí(conADAeIFX;noconETA)Mercer2012 Pielqueratinocíticos ARsinbiológico Sí(coninfliximab)

Agentesanti-TNFenAREstudiosobservacionales

Cáncerevaluado Comparador RiesgoaumentadoAskling2005 Hematopoyéticos ARsinbiológicos NoGeborek2005 Linfomas Poblacióngeneral SíAskling2006 Sólidos Poblacióngeneral Sí(pielqueratinocítico)Setoguchi2006 Sólidosyhematológicos ARsinbiológico NoWolfe2007 Sólidosyhematológicos ARsinbiológico Sí(pielqueratinocítico)Askling2009 Linfomas ARsinbiológicos Sí(edad>75años)Askling2009 Sólidosyhematológicos ARsinbiológicos NoStrangfeld2010 Sólidosyhematológicos ARsinbiológicos NoMariette2010 Linfomas Poblacióngeneral Sí(conADAeIFX;noconETA)Mercer2012 Pielqueratinocíticos ARsinbiológico Sí(coninfliximab)

Anakinra

LópezOlivoetal.2012

Cutáneo queratinocítico Melanoma

Linfoma Cánceres sólidos

Cancer Metastasis Rev 2010;29:317–329

•IL1 aumenta la adhesión de células tumorales a endotelio in vitro

•La administración de IL1 aumenta el número de coloniasmetastásicas en ratón.

•IL1-Ra reduce metástasis y carga tumoral en ratón.

•El bloqueo de IL1 previene la angiogénesis en ratón.

•Ratones knock-out para IL1 no presentan neoangiogénesis en modelos experimentales de crecimiento vascular en matrigeles de VEGF.

Tocilizumab

LópezOlivoetal.2012

Cutáneo queratinocítico Melanoma

Linfoma Cánceres sólidos

Yao et al. Pharmacol Ther. On line.

Yao et al. Pharmacol Ther. On line.

Matsuyama et al. Intern Med 2011;50: 639-642

Abatacept

LópezOlivoetal.2012

Cutáneo queratinocítico Melanoma

Linfoma Cánceres sólidos

Ann Rheum Dis 2009;68:1819–1826

Todos

Colorrectal Pulmón

Mama

Linfoma

Rituximab

LópezOlivoetal.2012

Cutáneo queratinocítico Melanoma

Linfoma Cánceres sólidos

¿Losagentesbiológicosfavorecenlaaparicióndecáncer?

Cutáneosqueratinocíticos¿Linfomaenpoblacióndeedad?

¿Enpacientesconantecedentesdecáncer,elusodeagentesbiológicosaumentalafrecuenciaderecidiva?

� ¿Elusodeagentesanti-TNFaumentalaincidenciadecáncerenpacientesconARyantecedentesdecáncer?

� Registrobritánico

� Pacientesconantecedentedecáncer

� 177tratadosconanti-TNF

� 117tratadosconFAMEs

Dixonetal.2010

Dixonetal.2010

Dixonetal.2010

Antecedentedemelanoma27pacientes

� AntiTNF:3/17(18%)recidivas

� FAMEs:0/10recidivas

Strangfeld et al. 2010

Strangfeld et al. 2010

� Cohortede78483pacientesconAR� Cohortede8562pacientesque

inicianunbiológico(98%unanti-TNF)

� Conexiónconelregistrosuecodecáncer

� 314cánceresenARconbiológico� 4650cánceresenARsinbiológico

� Estadiodelcáncerysupervivencia

� Cohortede78483pacientesconAR� Cohortede8562pacientesque

inicianunbiológico(98%unanti-TNF)

� Conexiónconelregistrosuecodecáncer

� 314cánceresenARconbiológico� 4650cánceresenARsinbiológico

� Estadiodelcáncerysupervivencia

� ¿Elusoderituximab aumentalaincidenciadecáncerenpacientesconARyantecedentesdecáncer?

� Registrobritánico

� Pacientesconantecedentedecáncer

� 243de14168tratadosconanti-TNF

� 159de3787tratadosconFAMEs

� 23de257tratadosconRTX

EULAR2014[SAT0230]THEINFLUENCEOFANTI-TNFORRITUXIMABONCANCERINCIDENCEINPATIENTSWITHRHEUMATOIDARTHRITISWHOHAVEHADAPRIORMALIGNANCYL.Silva-Fernandez1,2,M.Lunt1,K.D.Watson1,W.G.Dixon1,B.ControlCentreConsortium1,D.P.Symmons1,K.L.Hyrich1,On behalf ofBSRBR. 1ArthritisResearch UKEpidemiology Unit,Manchester,United Kingdom; 2Rheumatology,HospitalUniversitariodeGuadalajara,Guadalajara,Spain.

AnnRheum Dis2014;73(Suppl2)DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134

EULAR2014[SAT0230]THEINFLUENCEOFANTI-TNFORRITUXIMABONCANCERINCIDENCEINPATIENTSWITHRHEUMATOIDARTHRITISWHOHAVEHADAPRIORMALIGNANCYL.Silva-Fernandez1,2,M.Lunt1,K.D.Watson1,W.G.Dixon1,B.ControlCentreConsortium1,D.P.Symmons1,K.L.Hyrich1,On behalf ofBSRBR. 1ArthritisResearch UKEpidemiology Unit,Manchester,UnitedKingdom; 2Rheumatology,HospitalUniversitariodeGuadalajara,Guadalajara,Spain.

AnnRheum Dis2014;73(Suppl2)DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134

FAME (n=159)

Anti-TNF (n=243)

Rituximab(n=23)

Edad, media en años (DE) 66,1 (10,0) 62,7 (9,5) 67,3 (9,9)Mujeres, n (%) 118 (74) 199 (82) 15 (65)Duración AR, mediana en años (RIC) 8 (3-18) 12 (6-18) 14 (5-31)

DAS28, media (DE) 6,4 (10,7) 7,0 (6,1) 6,5 (1,0)HAQ, media (DE) 1,7 (0,7) 2,2 (0,5) 2,1 (0,3)Fumador actual, n (%) 32 (20) 48 (20) 4 (17)

EULAR2014[SAT0230]THEINFLUENCEOFANTI-TNFORRITUXIMABONCANCERINCIDENCEINPATIENTSWITHRHEUMATOIDARTHRITISWHOHAVEHADAPRIORMALIGNANCYL.Silva-Fernandez1,2,M.Lunt1,K.D.Watson1,W.G.Dixon1,B.ControlCentreConsortium1,D.P.Symmons1,K.L.Hyrich1,On behalf ofBSRBR. 1ArthritisResearch UKEpidemiology Unit,Manchester,United Kingdom; 2Rheumatology,HospitalUniversitariodeGuadalajara,Guadalajara,Spain.

AnnRheum Dis2014;73(Suppl2)DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134

FAME(n=159)

Anti-TNF (n=243)

Rituximab(n=23)

Mediana tiempo registrocáncer previo, (RIC) años 7,9 (3,0-13,3) 11,5 (5,8-17,6) 5,4 (3,0-9,2)

Cáncer previo >10 años, n (%) 59 (37,1) 138 (56,8) 4 (17,4)

Cánceres incidentes, n 40 38 2

Seguimiento, pac.-años 855 1.591 81Mediana seguimiento (años, RIC) 6,6 (4,4-7,8) 6,9 (3,5-8,8) 3,9 (3,3-4,6)

Tasa cruda/1000 p-a (IC 95%) 47 (33-64) 24 (17-32) 25 (3-89)

HR no ajustado Ref 0,53(0,34-0,82)

0,48(0,12-1,99)

HR ajustado por edad y sexo Ref 0,55

(0,35-0,87)0,47(0,11-1,94)

Anti-TNF Rituximab0

0,5

1

Hazardratio

1,5

2

FAME

HRnoajustadoHRajustado por edad ysexo

0,55(0,35-0,87)

0,47(0,11-1,94)0,53

(0,34-0,82)

0,48(0,12-1,99)

EULAR2014[SAT0230]THEINFLUENCEOFANTI-TNFORRITUXIMABONCANCERINCIDENCEINPATIENTSWITHRHEUMATOIDARTHRITISWHOHAVEHADAPRIORMALIGNANCYL.Silva-Fernandez1,2,M.Lunt1,K.D.Watson1,W.G.Dixon1,B.ControlCentreConsortium1,D.P.Symmons1,K.L.Hyrich1,On behalf ofBSRBR. 1ArthritisResearch UKEpidemiology Unit,Manchester,United Kingdom; 2Rheumatology,HospitalUniversitariodeGuadalajara,Guadalajara,Spain.

AnnRheum Dis2014;73(Suppl2)DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.1134

¿Enpacientesconantecedentesdecáncer,elusodeagentesbiológicosaumentalafrecuenciaderecidiva?

Sítomamoslasdecisionesterapéuticascomolosbritánicoslohacen,no

¿Quénosaconsejanlasagenciasreguladorasylosexpertos?

Biológicos y cáncer¿Qué dicen las fichas técnicas?

Agente Indicacionesenlafichatécnica

Anakinra Ni contraindicaciones ni precauciones especiales si antecedentes de cáncer.

Agentesanti-TNF Se debe tener precaución al considerar la terapia con bloqueantes del TNF en pacientes conhistoria de neoplasia o cuando se considere la continuidad del tratamiento en pacientes quedesarrollen neoplasia.

Rituximab Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.

En base a la limitada experiencia con RTX en pacientes con artritis reumatoide, los datosexistentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, nose puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento.

Abatacept Se desconoce el posible papel de abatacept en el desarrollo de neoplasias malignas, incluidoel linfoma, en seres humanos. Se han notificado casos de cáncer de piel no melanoma enpacientes que reciben ABA.

Se recomienda realizar una revisión periódica de la piel en todos los pacientes, especialmenteen aquellos pacientes con factores de riesgo de cáncer de piel.

Tocilizumab Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias,osteoporosis y neoplasias.

El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Losfármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos

¿Quéaconsejaríaamipacienteconantecedentedecáncerynecesidadde

terapiabiológica?

¡ElmétodoPOR!

Paciente

Oncólogo

Reumatólogo

Mi paciente necesita un biológico y ha padecido cáncerRiesgo de recidiva

Mieloma

Colorrectal

Cérvix

Hodgkin

LNH

Testículo

Tiroides Mama

Próstata

Útero

Oseo

Riñón

Melanoma

Sarcoma p.b.

Vejiga

Mi paciente necesita un biológico y ha padecido cáncerRiesgo de recurrencia tras trasplante de órgano sólido

Mieloma

Colorrectal

Cérvix

Hodgkin

LNH

Testículo

Tiroides Mama

Próstata

Útero

Oseo

Riñón

Melanoma

Sarcoma p.b.

Vejiga

≤10% 11-25% >25%

AbataceptAgentes anti-TNFTocilizumabRituximab

Anakinra

Mi paciente necesita un biológico y ha padecido cáncer¿Qué diana recomiendo?

Muchasgraciasporsuatención