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THÉRAPIES CIBLÉESTHÉRAPIES CIBLÉES
Mythe ou réalitéMythe ou réalité
Dr Benjamin HOCH
GénéralitésGénéralités
Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé
dépend de l'interaction de signaux dépend de l'interaction de signaux inducteursinducteurs et et inhibiteurs inhibiteurs nombreux et complexes nombreux et complexes émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires, émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires,
facteurs de croissance)facteurs de croissance) ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant
sanguin). sanguin).
A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction entre en division, entre en division, demeure quiescente demeure quiescente voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).
Généralités (2)Généralités (2) La réception de ces signaux implique la La réception de ces signaux implique la
présence de récepteurs à la surface cellulaireprésence de récepteurs à la surface cellulaire
Généralités (3)Généralités (3)
Ces voies de signalisation peuvent être Ces voies de signalisation peuvent être déréguléesdérégulées et et hyperactiveshyperactives et jouer un et jouer un rôle majeur dans le développement des rôle majeur dans le développement des cancerscancers
La cellule cancéreuse: La cellule cancéreuse: caractéristiquecaractéristiquess
Indépendance vis à vis des signaux stimulant la proliférationIndépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération
Insensibilité aux signaux inhibiteursInsensibilité aux signaux inhibiteurs
Échappement à l’apoptoseÉchappement à l’apoptose
Capacité proliférative illimitée (immortelle)Capacité proliférative illimitée (immortelle)
Capacité de susciter l’angiogenèseCapacité de susciter l’angiogenèse
Acquisition d’un pouvoir invasifAcquisition d’un pouvoir invasif
Thérapies ciblées:Thérapies ciblées:
traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.
Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumoralesAvec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales
Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire par le blocage de la division cellulairepar le blocage de la division cellulaire
La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule tumoraletumorale Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la
chimiothérapiechimiothérapie
Thérapies cibléesThérapies ciblées ::les cibles potentiellesles cibles potentielles
La cellule tumorale :La cellule tumorale : récepteurs membranaires et ligands, voie d’avalrécepteurs membranaires et ligands, voie d’aval
L’environnement: L’environnement: sur les substances dont la tumeur a besoin pour sur les substances dont la tumeur a besoin pour
fabriquer ses propres vaisseaux sanguinsfabriquer ses propres vaisseaux sanguins
Les cibles diffèrent en fonction des types de Les cibles diffèrent en fonction des types de tumeurstumeurs
2 catégories de thérapies ciblées:2 catégories de thérapies ciblées: Les Anticorps Monoclonaux : mab Les Anticorps Monoclonaux : mab ((voie intra veineuse)voie intra veineuse)
Les petites molécules inhibitrices Les petites molécules inhibitrices (voie orale)(voie orale)
Inhibiteurs de tyrosine kinases: inibInhibiteurs de tyrosine kinases: inib Inhibiteurs de mTOR: imusInhibiteurs de mTOR: imus
ligand
ligand
Hybridomes
Muromomab
30% murin
70% humain
Rituximab, Infliximab, Cetuximab…
90 % humain
Bevacizumab
Trastuzumab…
100% humain
Panitumumab
Zoom sur les monoclonauxZoom sur les monoclonaux
Acm murins1975
Acm chimériques1984
Acm humanisés 1988-1991
Acm intégralement humains1994-1999
Zoom sur les monoclonauxZoom sur les monoclonauxmode d’actionmode d’action
Actif:Actif: Bloque une voie de signalisation responsable Bloque une voie de signalisation responsable
de la cancérogenèsede la cancérogenèse
Passif:Passif: La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est
reconnue et détruite par les cellules de reconnue et détruite par les cellules de l’immunitél’immunité
Le cas idéal: UNE voie / UNE cibleLe cas idéal: UNE voie / UNE cible une altération oncogénique unique très fortement une altération oncogénique unique très fortement
déterminante pour la déterminante pour la promotion tumoralepromotion tumorale LL’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant RARERARE EEx GIST et Imatinib (GLIVEC)x GIST et Imatinib (GLIVEC)
Cas le plus fréquent: DES voies / DES ciblesCas le plus fréquent: DES voies / DES cibles Donc ciblage plus difficileDonc ciblage plus difficile Possibilité d’échappement thérapeutiquePossibilité d’échappement thérapeutique Nécessité d’association aux chimiothérapies Nécessité d’association aux chimiothérapies
classiquesclassiques
Les Anticorps sont spécifiques de leur Les Anticorps sont spécifiques de leur cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine kinase ont une spécificité moins étroitekinase ont une spécificité moins étroite
Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992
Quelques exemplesQuelques exemples
CCRm Cible : EGFRCCRm Cible : EGFR
EGFR et Cancer colorectalEGFR et Cancer colorectal
Mutation présente chez 40 % des patientsMutation présente chez 40 % des patients
nécessite une association a une chimiothérapie classiquenécessite une association a une chimiothérapie classique
Effets secondaires Effets secondaires Réaction allergiqueRéaction allergique
Peu fréquentes (3-5%)Peu fréquentes (3-5%) Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1èreère
curecure Parfois severe: choc anaphylactiqueParfois severe: choc anaphylactique
cutanés fréquentscutanés fréquents Corrélation toxicité / efficacitéCorrélation toxicité / efficacité
ACNEE
Nécessite un traitement préventifATB type TolexineHydratation cutanée / savon surgras
Poumon Cible : EGFRPoumon Cible : EGFR
comprimés
Poumon Cible : EGFRPoumon Cible : EGFR
Effets indésirablesEffets indésirables
Cancer du seinCancer du sein
TrastuzumabTrastuzumabLapatinibLapatinibTDM-1TDM-1Bevacizumab
Surexpression HER2
HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4)
Survie réduite
Croissance tumorale accélérée
Fréquence plus élevée de récidive etd’évolution vers des métastases
viscérales
15-20 % des cancers primitifs du sein surexpriment l’oncorécepteur HER2 (1,2)
(1) Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-82. (2) Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-12. (3) Hynes NE. et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84. (4) Gusterson BA. et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.
Les armes anti HER2Les armes anti HER2
HERCEPTINHERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2Anticorps humanisé anti-HER2
T r a s t u z u m a b
Modification Radicale du pronostic:-réduction du risque
•De rechute à 4 ans de 50%•De décès à 4 ans de 40%
Profil de tolérance : EXCELLENT•Réaction d’hypersensibilité•Toxicité cardiaque quasi exclusive
• Écho cardiaque / 3 mois
Cible de l’oncoprotéine HER2Haute affinité et spécificitéComposition: 95% humain / 5% murin
LAPATINIB ( TYVERB)
En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie Réduction du risque de décès de 20%Réduction du risque de décès de 20%
Profil de toléranceProfil de tolérance Toxicité cardiaque Toxicité cardiaque Diarrhée +++Diarrhée +++ Toxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécieToxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécie
TDM-1 : Anticorps conjugué
T-DM1 : mécanisme d'action
ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., abstr. LBA1 actualisé
T-DM1
Internalisation
Relargagede l'emtansine
Inhibition de la polymérisationdu microtubule
HER2
Noyau
P
P
P
Lysosome
• Bénéfice supérieur à l’association Xeloda + lapatinib• Profil de tolérance meilleur:
• Toxicité biologique (plaquettes, bilan hépatique)
La vascularisation tumorale:La vascularisation tumorale:cible VEGF-VEGFRcible VEGF-VEGFR
La vascularisation tumorale:La vascularisation tumorale:cible VEGF-VEGFRcible VEGF-VEGFR
AvastinAvastin
Anticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murinAnticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murin
Nombreuses indications:Nombreuses indications:
Cancer du seinCancer du sein
Cancer colo rectalCancer colo rectal
Cancer de l’ovaireCancer de l’ovaire
Cancer du reinCancer du rein
Cancer du poumonCancer du poumon
Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
HTA:HTA: Mesure à domicile et avant chaque injectionMesure à domicile et avant chaque injection Trt anti hypertenseur si besoinTrt anti hypertenseur si besoin
Toxicité rénale: ProtéinurieToxicité rénale: Protéinurie Bandelette urinaire avant injectionBandelette urinaire avant injection Si 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologueSi 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologue
Thromboses / hémorragiesThromboses / hémorragies
Perforation gastro-intestinalesPerforation gastro-intestinales
Difficultés de cicatrisationDifficultés de cicatrisation 4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale
Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque
Avastin: effets secondairesAvastin: effets secondaires
Cancer du rein et thérapie ciblée: Cancer du rein et thérapie ciblée: autre révolutionautre révolution
Axitinib
Cancer rein: les anti AngiogéniquesCancer rein: les anti Angiogéniques
Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis
Halo inflammatoire
Hyperkératose
Cancer rein: les anti AngiogéniquesCancer rein: les anti Angiogéniques
Cancer rein: les anti AngiogéniquesCancer rein: les anti Angiogéniques
ConclusionConclusion
Véritable révolution thérapeutiqueVéritable révolution thérapeutique Intégrée de façon quotidienne Intégrée de façon quotidienne Nouveaux effets secondairesNouveaux effets secondaires Nombreuses molécules en développementNombreuses molécules en développement L’amélioration des connaissances de biologie L’amélioration des connaissances de biologie
tumoraletumorale Amélioration du pronosticAmélioration du pronostic Amélioration de la qualité de vieAmélioration de la qualité de vie
Cout du traitementCout du traitement 1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros 1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros