TOXICITE DIGESTIVE TOXICITE DIGESTIVE des AINS des AINS

& sa PREVENTION& sa PREVENTIONINTÉRÊT DES COXIBSINTÉRÊT DES COXIBS

Pr Ag B. ARBAOUI Pr Ag B. ARBAOUI GastroentérologueGastroentérologue

CHU Tlemcen CHU Tlemcen FMC FMC Médicine GénéraleMédicine Générale

2929--0404--20102010

� Les AINS sont parmi les médicaments les plus prescrits , du fa it

de leur efficacité thérapeutique dans de multiples indicat ions ( anti-

inflammatoire, antipyrétique, analgésique ) .

��11 %% dede lala populationpopulation AnglaiseAnglaise etet AméricaineAméricaine utiliseutilise desdes AINSAINS..

Introduction

��11 %% dede lala populationpopulation AnglaiseAnglaise etet AméricaineAméricaine utiliseutilise desdes AINSAINS..

� Cependant ils présentent une toxicité digestive important e avec

une mortalité par complications gastro-intestinales élevée

(ARAMIS :0,22% en cas de PR et 0,11% en cas d'Arthrose ).

� D'où la nécessité de connaître les moyens de leurs

préventions.2

� Inhibiteurs sélectifs COX-1: Aspirine à faible dose.

� Inhibiteurs non spécifiques (AINS classiques ): Naproxen, Diclofenac, Ibuprofen…

Classification des AINS

� Inhibiteurs préférentiels COX-2 : Meloxicam, Nimesulide

� Inhibiteurs sélectifs COX-2: CelecoxibCelecoxib ((CelebrexCelebrex®®))

3Feldman M. , Mc Mahon AT Ann Intern Med 2000; 132 : 134Feldman M. , Mc Mahon AT Ann Intern Med 2000; 132 : 134--1313

MoléculesMolécules SpécialitéSpécialité IndicationsIndicationsCélécoxib

PfizerCelebrex

100. 200. 400PR. Arthrose. Douleur aiguë.

RofécoxibRofécoxibMerckMerck

VioxxVioxx12,5. 25. 5012,5. 25. 50

PR. Arthrose. Douleur aiguë. DysménorrhéePR. Arthrose. Douleur aiguë. Dysménorrhée

INHIBITEURS SÉLECTIFS COX-2 6 MOLÉCULES DÉVELOPPÉES 6 MOLÉCULES DÉVELOPPÉES

EtoricoxibEtoricoxibMerckMerck

ArcoxiaArcoxia30. 60. 9030. 60. 90

PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique. PR. Arthrose . Goutte. Douleur chronique. Arthrose. HémophiliqueArthrose. Hémophilique

ParecoxibParecoxibPfizerPfizer

DynastatDynastat20. 40 mg IV20. 40 mg IV

Douleur postDouleur post--opératoire.opératoire.

ValdecoxibValdecoxibPfizerPfizer

BextraBextra10. 2010. 20

PR. Arthrose. DysménorrhéePR. Arthrose. Dysménorrhée

LumiracoxibLumiracoxibNovartisNovartis

PrexigePrexige100. 200. 400100. 200. 400

PR. ArthrosePR. Arthrose

4

20

30

nb moyen de prescription

/moisx10 6

totalcoxibs

25.030.035.040.0

Per

cen

t N

SA

ID M

arke

t

Prescription des AINS

0

10

1990 1995 2000 2001 2004

0.05.0

10.015.020.0

Coxibs Ibuprofen Naproxen Diclofenac All others

Per

cen

t N

SA

ID M

arke

t

France : Source CNAMTS 2005USA : Source: Verispan, Vector One™: National,Extracted March 2007

6

0 5000 10000 15000 20000 25000

20197

16685

Leucémie

Sida

Mortalité annuelle aux USA (1997)

P

EFFETS IATROGÈNES des AINS:un véritable problème de santé publique

16500AINS

10503

5338

4441

1437

Myélome

Asthme

Cancer du col

Maladie deHodgkin

Wolfe M, Lichtenstein D, Singh G. Gastrointestinal toxicity of norsteroidal antiinflammatory drugs. N ew Eng J Med 1999, 340(24):1888-1895

Perforations

Ulcères

Saignements

7

Hépatite médicamenteuse

Toxicité œsophagienne

Toxicité digestive des AINSToxicité digestive des AINS

médicamenteuse

Toxicité rectale

Toxicité colique Toxicité intestin grêle

Toxicité gastro-duodénale

8

TOXICITÉ GASTRODUODENALEGASTRODUODENALE

COMPLICATIONS GASTRIQUE DES AINS

• Effets majeurs – Ulcères et érosions 3 a 15 %– Perforation , hémorragie– Hospitalisation 1.2 %

• Effets mineurs– 4.8 % à 11% vs 2.3%– Dyspepsie – Première cause d'arrêt– Inégalité des AINS– Sans rapport avec les lésions

anatomiques graves

Ofmann JJet al. Arthritis Rheum 2003;49 : 508-518 10

Complications1-2%

Ulcères15-30%

Complications gastro - duodénales des AINS

11

Aucune lésion

DyspepsieDyspepsie2525--50%50%

Graham, Ann Intern Med 1993; 119 : 257Langman et al, Lancet 1994; 343 : 1075Larkai et al, J. Clin Gastroenterol 1989 ; 11 : 158Silverstain, Ann Intern Med 1995; 123 : 241

Asymptomatiques

Symptomatiques

Les complications digestives des AINS surviennent le plus souvent chez des patients asymptomatiques

Armstrong, Blower 1987 Singh et al 1996

1. Armstrong CP, Blower AL. Gut. 1987;28:527-532. 2. Singh G et al. Arch Intern Med. 1996;156:1530-1536.

Étude épidémiologique GB1

Étude cohorte observationnelleUSA2

12

Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux carla synthèse des PgE (impliquée dans la sensibilisation desfibres C) est diminuée

AINS ET DOULEUR ULCÉREUSE

RETARDE LE DIAGNOSTIC13

FOGD : Gold standard pour le diagnostic

Avènement de la vidéo endos avec zoom mic rolésions

Lésions superficielles

Souvent précoces et éphémères

DIAGNOSTICDIAGNOSTIC

Hémorragie intra muqueuse , érosion Svt G>D (antre +++)

Ulcères : prévalence 15 – 40% (prédominance de l'ulcère gastrique)

Nouvelle poussée de MUCD

BIOLOGIE:FNS; anémie souvent occulteHémocult souvent positif

14

LESIONS AIGUES GASTRIQUES LIEES AINSLABILITE +++ , SUJET AGE +++ LABILITE +++ , SUJET AGE +++

Endoscopic images Copyright © Atlanta South Gastroen terology

OESOHAGE: œsophagite érosive / sténose bénigne

ESTOMAC: fréquence des lésions induites par les AINS (antre +++) : œdèmes ; hémorragies muq. et s/m ; purpura, pétéchies pertes de substance : érosions, ulcérations, ulcères, Saignement distillant, anémie chronique

15

16

GASTRITE HÉMORRAGIQUE SÉVÈRE

17

• Liés au patients:• Age sup à 65 ans• ATCD d'UGD• ATCD de complications d'UGD (P-U-S)• Présence hélicobacter pylori

AINS et complications Gastro -duodénalesFacteurs de risqueFacteurs de risque

• Présence hélicobacter pylori• Comorbidités associées

• Liés au traitement :• Dose élevée• AINS+ aspirine • AINS+corticoïdes ( sup 10 à mg/j )• AINS+anticoagulant 18

6.4

7

99

13.513.5

Anticoagulants

haute Dose

Multiple AINS(aspirine )

ATCD d’un ulcère hémorragique

Complications ulcéreuses induites par AINS: Facteurs de Risque

Gabriel et al. Ann Intern Med (1991); Garcia Rodrig uez et al. Lancet (1994)Silverstein et al. Ann Intern Med (1995); Huang et al. Lancet (2002)

2.22.2

3.53.5

5.65.6

6.16.1

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Steroides

H. pylori

Age >70

ATCD d’un ulcère non-compliqué

Odds ratio

40

50

% Patients avec ulcères FénoprofeneDiclofenacNaproxèneSulindacIbuprofèneIndomethacine

TOLÉRANCE DIGESTIVE DES AINS:TOLÉRANCE DIGESTIVE DES AINS:GRANDE VARIABILITÉ SELON LE PRINCIPE ACTIFGRANDE VARIABILITÉ SELON LE PRINCIPE ACTIF

Cheatum et al 1999

0

10

20

30IndomethacinePiroxicamFlurbiprofèneEtodolacKetoprofèneAspirine>1 AINSAutres AINS

20

� Toxicité digestive dose-dépendante 1,2

� Erosions endoscopiques dès la dose de 10 mg/j 2

Toxicité de l'aspirine à faibles dosesToxicité de l'aspirine à faibles doses≤≤≤≤≤≤≤≤ 325 mg325 mg

� Complications cliniques dès 75 mg/j 3

� Auto-médication fréquente

1Cole et al. Aliment Pharmacol Ther 19992Cryer et al. Aliment Tract 1999 3Weil et al. BMJ 1995

� Gastrite secondaire aux AINS

21

MECANISME D'ACTION DES AINSDES AINS

22

Capacité sécrétoire acide ↑↑↑↑ ,pepsine

Hélicobacter pylori

1. Agression chlorhydropeptique

DÉSÉQUILIBRE ENTRE LE FACTEUR AGRESSIF DÉSÉQUILIBRE ENTRE LE FACTEUR AGRESSIF ET LA DÉFENSE MUQUEUSEET LA DÉFENSE MUQUEUSE

2. Défaillance des mécanismes de défense de la muqueuse

Anomalies du gel du mucus

↓↓↓↓ sécrétion du bica par duodénumHélicobacter pylori

Médicaments : AINS

Tabac

29

↓↓↓↓ sécrétion du bica par duodénum

↓↓↓↓ flux sanguin muqueux

Déficit de biosynthèse des PG

AINSAction directe

Facteurs de protectionFacteurs de protection

Couche de mucus

Gradient Ionique

Couche de Bicarbonate

PepsineAcide

gastrique

Facteurs d'agressionFacteurs d'agression

Environnement acide

Neutral environment

L'ACIDITÉ GASTRIQUE JOUE UN RÔLE CENTRAL L'ACIDITÉ GASTRIQUE JOUE UN RÔLE CENTRAL DANSDANSL'OCCURRENCE DES ULCÈRES AUX AINSL'OCCURRENCE DES ULCÈRES AUX AINS

Couche de Bicarbonate

Prostaglandines

Cellules épitheliales

Irrigation sanguine

Production de prostaglandines

Production de Bicarbonate

Production de Mucus

Neutral environment

AINSAction systémique

24

HCL

HCL Cox-1

LALA PROTECTION DE LA MUQUEUSE PROTECTION DE LA MUQUEUSE

estomac HCL

HCL

prostaglandines

25

Phospospholipidemembranaire

Phospholipase A

Ac. Arachidonique

oxydation

SYNTHÈSE DES PROSTAGLANDINES SYNTHÈSE DES PROSTAGLANDINES

PG2

PGH2

Prostaglandines

Cyclo-oxygénases

Peroxydase

réduction

26

Acide arachidonique

Prostaglandines

COX-1 constitutiveCOX-2 Inductible

Thromboxane Prostaglandines

Celecoxib

AINS AINS classiquesclassiques

Mécanisme d’action des inhibiteurs de la Cox 2 Mécanisme d’action des inhibiteurs de la Cox 2 et des AINS classiqueet des AINS classique

COX-2 : la cible spécifique d’un anti-inflammatoire

HOMEOSTASIEINFLAMMATION

Fonctionplaquettaire

Protectionde la muqueusegastro-duodénale

Prostaglandines

Médiateur principalde l'inflammation,

de la douleuret de la fièvre

Régulation de la

fonction rénale*

Thromboxane Prostaglandines

D ’après Bertin P. De la prescription actuelle des AINS à celle de demain : les inhibiteurs spécifiques de cyclooxygénase de type 2.La Lettre du Rhumatologue1999 ; 255 : 12-19

27

PGE2, PGF2α2α2α2α, and PGI 2RELAX VASCULARSMOOTH MUSCLE PGE2 and PGI 2

RELAX BRONCHIALSMOOTH MUSCLE;

TxA2 PROMOTESPLATELET AGGREGATION;

PGI2 INHIBITS IT

Prostaglandin Regulate Physiological Functions

Prostaglandins are biologically active

phospholipidmolecules that regulate many physiological

PGE2 and PGI 2INCREASE

RENAL BLOOD FLOW

SMOOTH MUSCLE;PGF2α2α2α2α CONTRACTS IT

PGE2 and PGF 2α2α2α2αCONTRACT UTERINESMOOTH MUSCLE;PGI2 RELAXES IT

PGE2 and PGI 2PROTECT

GASTRIC MUCOSA

physiological functions

28

A.I.N.S

Cox-1

ACTION DES AINS nsACTION DES AINS ns

HCL

X

29

Anti Cox-2Cox-1

LES ANTI COXLES ANTI COX--2 2 • Significativement moins de lésions que le comparateur 26% vs 6%• Base de l'explosion commerciale des Coxibs en 2000

Pas de toxicité gastrique

* Simon L et al. JAMA 1999;282(20):192128.30

8052 patients avec PR ou arthrose

Deux groupes : Celebrex et AINS non sélectifs :DiclofénacIbuprophène

Notion de prise d'aspirine faible dose

COXIB ET GASTROTOXICITECOXIB ET GASTROTOXICITEETUDE CLASSETUDE CLASS

Notion de prise d'aspirine faible dose

Résultats à 6 mois :Incidence d'UGD : 0.76 vs 1.45 (100 mde/ an)

Si notion de prise d' aspirine faible dose : même incidence dans les deux groupes

SilvesteinSilvestein et et collcoll JAMA 2000JAMA 200031

NS

P=0.02

NSEtude CLASS (n: 3917):Jama 2000;10 : 1247-55

COXIB ET GASTROTOXICITE ÉTUDE CLASSCOXIB ET GASTROTOXICITE ÉTUDE CLASS

P=0.04

32

Diclofenac 75 mg bidDiclofenac 75 mg bid Ibuprofen 800 mg tidIbuprofen 800 mg tid

CLASS : Clinically Significant Changes in Hct/Hgb(Decreases in Hct ≥10% Points and/or Hgb >2 g/dL)

% o

f Pat

ient

s%

of P

atie

nts

66

88

1010

**

**

**

Celecoxib 400 mg bidCelecoxib 400 mg bid

**PP≤≤≤≤≤≤≤≤.05 nonselective NSAIDs .05 nonselective NSAIDs vsvs celecoxibcelecoxib..PincusPincus et al. et al. Ann Rheum Dis.Ann Rheum Dis. 2002;61(2002;61(supplsuppl 1):137(THU0266).1):137(THU0266).

% o

f Pat

ient

s%

of P

atie

nts

00

22

44

NonNon--ASA UsersASA Users ASA UsersASA Users

**

• Au total, 187 hospitalisations pour hémorragies gastro-intestinales ont été rapportées, avec les risques relatifs suivants :

4

5 contrôle 1,0AINS conventionnels 4,0 (2,3vs 6,9)Diclofenac + Misoprostol 3,0 (1,7 vs 5,6)Celecoxib 1,0 (0,7 vs 1,6)rofecoxib 1,9 (0,7 vs 2,4)

ETUDE OBSERVATIONNELLE DE COHORTE DES ETUDE OBSERVATIONNELLE DE COHORTE DES HÉMORRAGIES HÉMORRAGIES DIGESTIVES HAUTES CHEZ LES SUJETS ÂGÉS TRAITÉS AVEC DES DIGESTIVES HAUTES CHEZ LES SUJETS ÂGÉS TRAITÉS AVEC DES

ANTICOXANTICOX--2 OU DES AINS CLASSIQUES2 OU DES AINS CLASSIQUES

0

1

2

3

0 60 120 180 240 300délai écoulé (jours)

rofecoxib 1,9 (0,7 vs 2,4)

Étude Mamdani et al. BMJ ; 2002 ; 325 : 624-7 34

Délais d'apparition des ulcères Compliqués: Avantage clair au Célécoxib

Ibuprofen

ULCÈRES COMPLIQUÉS: ULCÈRES COMPLIQUÉS: NON CONSOMMATEURS D'ASPIRINENON CONSOMMATEURS D'ASPIRINE

Ibuprofen

Diclofenac

Célécoxib

35

Moins d’ulcères endoscopiques et d’hospitalisations Coxib vs AINS

21

1. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerabi lity, and upper gastrointestinal safety of celecoxi b for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systematic review of rand omised controlled trials.BMJ. 2002 Sep 21; 325(7365 ):619.

2. Jay L Goldstein, Glenn Eisen, William Stenson et al. celecoxib significantly reduces gastrointestinal-rel ated healthcare resourceutilization compared to nsaid: success-1 in osteoarth ritis (oa) trial. [abstract]. Arthritis Rheum 2001 ; 44 (suppl) : Abstract 503.

36

Etude cas témoin: 2777 HD vs 5532 témoins

• AINS RR x 5.5– Diclofenac RR x 2.9 PiroxicamRR x 12

• Anti -agrégantsplaquettaires (endehorsaspirine)

A Lanas et coll. Gut 2005; 54, A79

QUEL EST LE RISQUE D'HÉMORRAGIE DIGESTIVE ASSOCIÉ À LA QUEL EST LE RISQUE D'HÉMORRAGIE DIGESTIVE ASSOCIÉ À LA PRISE D'AINS, D'INHIBITEURS DE COXPRISE D'AINS, D'INHIBITEURS DE COX--2 ET D'ASPIRINE ET DE 2 ET D'ASPIRINE ET DE

LEUR ASSOCIATION ? LEUR ASSOCIATION ?

• Anti -agrégantsplaquettaires (endehorsaspirine)RR x 3.2

• Aspirine 100mg RR x 2.5

• Coxib RR x 1.3

• Combinaison aspirine + AINS, coxib, ou anti-agrégants augmente le risque

• Coxib + IPP RR x 0.137

AINS individuels RR Ajusté conditionnel (IC 95%)

Non-utilisation RéferenceCelecoxib 1 .0 (0.4–2.1)Aceclofenac 2. 6 (1.5–4.6)Diclofenac 3.1 (2.3–4.2)

faiblefaible

RisqueRisque relatifrelatif (RR) (RR) d’uned’une hémorragiehémorragie digestive digestive haute pour les AINS haute pour les AINS individuelsindividuels

Lanas A et al. Gut (2006)

Diclofenac 3.1 (2.3–4.2)Ibuprofene 4 .1 (3.1–5.3)Naproxene 7.3 (4.7–11.4)Lornoxicam 7.7 (2.4–24.4)Ketoprofene 8.6 (2.5–29.2 )Indomethacine 9.0 (3.9–20.7)Meloxicam 9. 8 (4.0–23.8)Ketorolac 14.4 (5.2–39.9) importantimportant

Lai et alLai et al Naproxen Naproxen 11 + + LansoprazoleLansoprazole (n=57) (n=57) oror celecoxibcelecoxib (n=58)(n=58)

Chan et al.Chan et al. DiclofenacDiclofenac22 + + OmeprazoleOmeprazole (n =66) (n =66) oror celecoxibcelecoxib (n=64)(n=64)

COXCOX--2 Inhibitor or Non2 Inhibitor or Non --specific NSAID + PPIspecific NSAID + PPIto reduce GI Complications ?to reduce GI Complications ?

“High“High--Risk” NSAID usersRisk” NSAID users

6 months 6 months

GI Complications (%)GI Complications (%) GI Complications (%) GI Complications (%)

Lai et al. Gastroenterology 2001 (abstract)

6 months 6 months

1Chan et al. N Engl J Med. 2002;347:2104

1 naproxen 500 to 750 mg daily2 diclofenac 75 mg BID

39

6

76,3

Cum prob (95% CI)

PROBABILITÉ CUMULATIVE D'ULCÈRE RÉCURRENT HÉMORRAGIQUE CHEZ LES PATIENTS TRAITÉS PAR

CELECOXIB OU AINS ns + IPP•Incidence a 6 mois chez les patients à haut risqu e %

0

1

2

3

4

5

6

Celecoxib Naproxen+PPI

3,7

Lai, et al., Amer J Med 2005Chan et al, N Engl J Med 2002; 347 – 2104

(5 études dans la PR et l'arthrose ; 5617 patients)

• célécoxib 200/400 mg vs naproxène : p<0,001

• naproxène vs placebo : p<0,01

• célécoxib 200 / 400 mg vs placebo :NS0,12

0,15

DYSPEPSIES HAUTES MODEREES A SEVERES : DYSPEPSIES HAUTES MODEREES A SEVERES : COMPARAISON AVEC LE PLACEBO ET LE NAPROXÈNECOMPARAISON AVEC LE PLACEBO ET LE NAPROXÈNE

BensenBensen W et al. W et al. UpperUpper gastrointestinalgastrointestinal tolerabilitytolerability of of celecoxibcelecoxib, a COX, a COX--2 2 specificspecific inhibitorinhibitor, , comparedcompared to to naproxennaproxen and placebo. ACR and placebo. ACR NovNov 1999.1999.1 1 posologie recommandée en France : traitement dposologie recommandée en France : traitement d 'attaque = 1000 mg/j, traitement d'attaque = 1000 mg/j, traitement d 'entretien = 500 mg/j'entretien = 500 mg/j

• rofecoxib 25 mg/j vs placebo; p= 0,070,10

0,08

0,05

0,03

jours0 10 20 30 40 50 60 70 80

Naproxène 1000 mg/j 1

célécoxib200 / 400 mg/j

placebo

Rofecoxib 25 mg/j

41

TRAITEMENT ET PREVENTIONTRAITEMENT ET PREVENTION DES LÉSIONS DES LÉSIONS GASTRODUODÉNALES LIÉES À LA PRISE D'AINSGASTRODUODÉNALES LIÉES À LA PRISE D'AINS

Pr Ag B. ARBAOUI Pr Ag B. ARBAOUI GastroentérologueGastroentérologue

CHU Tlemcen CHU Tlemcen FMC FMC Médicine GénéraleMédicine Générale

2929--0404--20102010

Oméprazole20 mg/jour

Misoprostol 200 µµµµg x 4/jour

Ranitidine150 mg x 2/jourTaux de cicatrisation des UG à 8

semaines *

87% 73%OMNIUM1 p=0.004

TRAITEMENT et CICATRISATION TRAITEMENT et CICATRISATION DES ULCÈRES LIÉS AUX AINSDES ULCÈRES LIÉS AUX AINS

Hawkey et al. N Engl J Med 1998;338:727–34.Yeomans et al. N Engl J Med 1998;338:719–26

* Patients recevant un traitement AINS

84% 64%ASTRONAUT2

p<0.001

93% 77% p<0.001OMNIUM1

92% 81% p=0.03ASTRONAUT2

Taux de cicatrisation des UD à 8 semaines *

43

Oméprazole20 mg

x 1/jour

Misoprostol200 µµµµgx 2/jour

Ranitidine150 mgx 2/jour

Placebo

75%SCUR1

50% p<0.001

Patients enrémission à3 mois*

PRÉVENTION DES LÉSIONS GASTRODUODÉNALES PRÉVENTION DES LÉSIONS GASTRODUODÉNALES LIÉES À LA PRISE D'AINSLIÉES À LA PRISE D'AINS

Patients enrémission à6 mois*

* Patients recevant un traitement continu par AINS1Ekström et al 1996; 4Cullen et al 19982Hawkey et al 1998; 3Yeomans et al 1998

61%

78%

48%

59%ASTRONAUT3

OMNIUM2

OPPULENT4

72%

27%

53%

p=0.001 vs Omé.p<0.001 vs placebo

p=0.004

p=0.004

44

Faible risque Risque modéré Risque élevé Risque très élevé

Nombre de Facteurs de Risque

O 1 a 2 3 ou +ou Aspirine

ATCD decomplications

digestives

QUELLE PRÉVENTION DES RISQUES DIGESTIFS EN QUELLE PRÉVENTION DES RISQUES DIGESTIFS EN FONCTION DES GROUPES IDENTIFIÉS ? FONCTION DES GROUPES IDENTIFIÉS ?

Risque ou Aspirine digestives grave

Complications Gastro-duodénalesgrave % an

0,8% 2% 3= 8%4= 18%

30 a 40 %

Traitement Recommandé

AINS ou COXIB

COXIB ouAINS + IPP ouAINS + M isoprostol

Si nécéssaire

COXIB + IPPA éviter

RÉCURRENCE D’UN ULCÈRE HÉMORRAGIQUE Risque important pour les patients

Celecoxib 200 mg/12 h ± esomeprazole (Inéxium )20 mg/jour

% des patients avec une récurrence d’un ulcère hém orragique en 12 mois

8.910

12

14

Chan FKL, et al. Lancet 369 (9573):1621–6 (2007)

n=137 n=136

p<0.004

celecoxib + placebo celecoxib + esomeprazole

00

2

4

6

8

46

Éradication Pas d'éradication

% UGD (6 mois)

Chan et al. Lancet 2002

40%(p < 0,05)

34% (p = 0,003)

27%

PRÉVENTION DES UGD CHEZ DES PATIENTS SOUS AINS PRÉVENTION DES UGD CHEZ DES PATIENTS SOUS AINS ÉRADICATION ÉRADICATION HpHp VERSUS PAS D'ÉRADICATIONVERSUS PAS D'ÉRADICATION

0%

20%

(51) (49)

12%

UGD endoscopiques(51) (49)

4%

27%

UGD symptomatiques oucompliqués

47

En pratique : Éradication H pylori si antécédent d'UGD

� Respect des indications et des contre indications� Eviter les associations d'AINS

� Utilisation d'AINS ayant une toxicité faible (Inhibiteurs spécifiques de COX-2)

PRÉVENTION DE LA TOXICITÉ DES AINS PRÉVENTION DE LA TOXICITÉ DES AINS –– RésuméRésumé--

63

� Traitement préventif si facteurs de risque :Inhibiteurs de la pompe à proton ; Misoprostol

� Eradication d'H. Pylori : si ATCD UGD

� Gastrotoxicité : COXIB =AINS+IPP� Sujet à haut risque : Coxib + IPP� Si prise d'aspirine : Coxib = AINS

Adhésion des patients à l’association AINS non sélectif + IPP

%

%

1. Sturkenboom MCJM et al. Rheumatology. 2003;42(supp l 3):iii23-iii31.2. Sturkenboom MCJM et al. Aliment Pharmacol Ther. 200 3;18:1137-1147.

%

49

�Risque élevé de pneumonie.

�Risque élevé d’infection intestinale.

LES IPPS ONTLES IPPS ONT--ILS DES EFFETS SECONDAIRES?ILS DES EFFETS SECONDAIRES?

�Atrophie gastrique chez les patients infectés par Hp.

�Risque élevé de fracture de la hanche ?

Lanas and Hunt 2006 50

TOXICITÉ INTESTINALEINTESTINALE

Etude ARAMIS (Singh, 1998)

2

% complications (patients-années) Complications gastroduodénales

Complications intestinales

EPIDÉMIOLOGIE DE LA TOXICITÉ INTESTINALE EPIDÉMIOLOGIE DE LA TOXICITÉ INTESTINALE DES AINS DES AINS

0

0,5

1

1,5

Polyarthrite Rhumatoïde Arthrose(12 224 patients – années) (3 234 patients-années)

13 %32 %

52

AINSAugmentation de la perméabilité intestinale

Réaction inflammatoire locale

1

2contenu luminal (bactéries,

bile…)

PATHOGÉNIE DES LÉSIONS INTESTINALES PATHOGÉNIE DES LÉSIONS INTESTINALES INDUITES PAR LES AINSINDUITES PAR LES AINS

Ulcérations

Complications ulcéreuses

perforation

hémorragie

Sténose en diaphragme

3

4

53

PERMEABILITE + INFLAMMATION ��������

ENTEROPATHIE

INFRACLINIQUE CLINIQUE COMPLIQUEES

• Malabsorption des sels biliaires• MAB du D-xylose• MAB des graisses

Anémie (50%) & Hypoalbuminémie (10%)Iléites+++

Hgie aigue/chronique PerforationSténoses Diaphragmes

ulcères

54CLINIQUE :peu symptomatique , peu spécifique :

- Douleur - Diarrhée - Sang - Complications

3.5

3.0

2.5

Inci

denc

e (%

)

3.0%72/2371

Odds Ratio 6.9(95% CI, 1.8-58.0)

Odds Ratio 0.40(95% CI, 0.27-0.59)

Chute de l`Hb > 2 g/dL ou dimiution de l`Ht ≥≥≥≥ 10%

Incidence de l`Anemie :Celecoxib versus AINS

2.0

1.5

1.0

0.5

0

Inci

denc

e (%

)

0.18%2/1101

1.2%47/3793

(95% CI, 1.8-58.0)

Placebo Celecoxib AINS

FDA Arthritis Advisory Committee Meeting. February 7, 2001. Gaithersburg, MD, USA.55

Anémie chronique ferriprive inexpliquée sous AINS non sélectifs au long cours

Arrêt des AINS Poursuite des AINS

indispensable

Persistance de l'anémie ferriprive

Examen du grêle par videocapsule

Apport de fer

Correction de l'anémie

Apport de fer Relais par coxibs

Si indication AINS ,Prescrire coxibs

Correction de l'anémie

56

Dépistage de lésions intestinales par vidéoDépistage de lésions intestinales par vidéoDépistage de lésions intestinales par vidéoDépistage de lésions intestinales par vidéo----capsule endoscopiquecapsule endoscopiquecapsule endoscopiquecapsule endoscopique

•1 2 3 Un système de caméra et optique. •4 Un éclairage miniaturisé (LED). •5 Une puce électronique appelée Complentary Métal Ox yde Silicone ( CMOS ). •6 Deux batteries Elles contiennent de l'oxyde d'arge nt assurant une autonomie de 8 heures environ. •7 Un système Application Specific Integrated Circuit (ASIC). Il autorise l'intégration d'un transmetteu r

vidéo de petite taille. *•8 Antenne La capsule se présente sous la forme d'une gélule de 11*30 mm. Image source Given®

Image source Given®

57

LESIONS AIGUES INTESTINALES LIEES LESIONS AIGUES INTESTINALES LIEES AUX AINSAUX AINS : INTERET INTERET �������� VIDEOCAPSULE VIDEOCAPSULE

GRELE:oedèmes ; hémorragies muq. et s/m ; purpura, pétéchies , saignement occultepertes de substance : érosions, ulcérations, ulcèressténoses longues ou courtes , diaphragmes

Ulcérations duodénalesUlcérations duodénales58

8,4

8

10

Ulcérations du grêle (%)

Etude autopsique (n = 713) Etude videocapsule (n = 4 0)

5860

70

Erosions-ulcérations du grêle (%)

Ulcérations du grêle (%)

P < 0,05

AINS ET ULCÉRATIONS DE L'INTESTIN GRÊLEAINS ET ULCÉRATIONS DE L'INTESTIN GRÊLE

0,6

0

2

4

6

pas d'AINS(464)

prise AINS(249)

17

0

33

0

10

20

30

40

50

témoins (20) prise AINS (20)

Allison 1992 Graham 2003

P < 0,05

P < 0,05

59

• Diaphragme muqueux et sous-muqueux.

• Siège : duodenum →→→→ côlon

• Syndromes subocclusifs à répétition

STÉNOSES EN DIAPHRAGME STÉNOSES EN DIAPHRAGME INDUITES PAR LES AINSINDUITES PAR LES AINS

• Syndromes subocclusifs à répétition

• Contexte d'entéropathie

(anémie et hypoalbuminémie)

• Diagnostic radiologique difficile

• Traitement endoscopique / chirurgical

Bjarnason 1989

60

LESIONS RECTOLESIONS RECTO--COLIQUES LIEES AUX AINSCOLIQUES LIEES AUX AINS

Développe sur muqueuse saine :Atteinte de Novo

Colites non spécifiques, colites à éosinophiles, colites collagènes, Colites ischémiques

Pertes de substance, hémorragies, sténose diaphragmatique , anémie

Complique une affection préexistante:Complique une affection préexistante:MICI (poussée Crohn ou RCH ) Diverticulose (perforation ,fistule , hémorragie )

• Début brutal peu après le début des AINS

• Absence de cause infectieuse

• Inflammation non spécifique à l'histologie

Tableau clinique, endoscopique et histologique comp atible avec RCH ou maladie de Crohn colique

COLITE DE NOVO INDUITE PAR LES AINSCOLITE DE NOVO INDUITE PAR LES AINS

• Inflammation non spécifique à l'histologie

• Régression rapide après l'arrêt des AINS

• Pas de récidive dans les 2 à 5 ans.

62

AINS : ULCÈRES COLIQUES AINS : ULCÈRES COLIQUES ET STÉNOSES EN DIAPHRAGMEET STÉNOSES EN DIAPHRAGME

Kurahara 200163

Rectite, ulcères rectaux

RECTITES INDUITES PAR LES AINSRECTITES INDUITES PAR LES AINS

Sténoses rectales, fistule

Lanthier 198964

50

60

70

Diverticulite sévère (perforation - abcès – hémorragie)

OR = 4,0 (1,5-13,6)50

60

70

Perforation diverticulaire

OR = 4,0 (2,1-7,6)

Prise d'AINS Prise d'AINS

AINS ET COMPLICATIONS DIVERTICULAIRESAINS ET COMPLICATIONS DIVERTICULAIRESEtudes casEtudes cas --témoinstémoins

0

10

20

30

40

50

Diverticulite (n = 50) témoins (n = 50)

Campbell 1991

0

10

20

30

40

50

perforation (n = 50) témoins (n = 50)

Morris 2003 65

AINS et Maladies Inflammatoires IntestinalesEtudes cas-témoins

14

20

30

Prise d’AINS < 45 j avant première poussée de MICI (%)

OR = 3 (1,3-6,6)

31

30

40

Prise d’AINS < 30 j avant exacerbation ou début de MICI (%)

OR=20 (2,6-160)

14

5,3

0

10

MICI (n=63) témoins (n=434)

Evans 1997

2

0

10

20

MICI (n=60) témoins TFI

Felder 2000

(n=62)

• Étude cas témoin– Menée en Grande-Bretagne entre août 2000 et juillet 2004 via la

base de données de santé QRESEARCH.– Patients âgés de plus de 25 ans. – Randomisation en 2 groupes: Cas (n = 9407), témoins (n = 88667).

CelebrexCelebrex ®® vs AINS non sélectifs et complications vs AINS non sélectifs et complications digestives 1digestives 1

• Objectifs primaires– Évaluation du risque de survenue d’un événement gas tro-

intestinal chez des patients sous AINS-NS vs inhibi teurs de la Cox-2.

Hippisley-Cox J, Coupland C , Logan R. BMJ. 2005 De c 3;331(7528):1310-6.67

Médicaments/ Durée depuis la

dernière prescription ≤ 90 jours

Nombre (%)Groupe cas

N = 9407

Nombre (%) Groupe témoins

N = 88867

OR non ajusté(IC 95%)

OR ajusté*

(IC 95 %)Valeur de P

CELEBREX® 104 (1,1) 530 (0,6)1,87 (1,5 à

2,31)1,11 (0,87 à

1,41)0,39

CelebrexCelebrex ®® vs AINS non sélectifs et complications vs AINS non sélectifs et complications digestives 2digestives 2

CELEBREX® 104 (1,1) 530 (0,6)2,31) 1,41)

0,39

IBUPROFÈNE 477 (5,1) 2959 (3,3)1,63 (1,47 à

1,8)1,42 (1,27 à

1,59)< 0,001

DICLOFÉNAC 770 (8,2) 3228 (3,6)2,55 (2,34 à

2,77)1,96 (1,78 à

2,15)< 0,001

NAPROXÉNE 154 (1,6) 638 (0,7)2,45 (2,05 à

2,94)2,12 (1,73 à

2,58)< 0,001

HippisleyHippisley--Cox J, Coupland C , Logan R. BMJ. 2005 D ec 3;331(7528):1310Cox J, Coupland C , Logan R. BMJ. 2005 Dec 3;331(75 28):1310--6.6.68

• Étude cohorte rétrospective menée chez des patients ≥ 65 ans entre avril 1999 et décembre 2002 au Canada. N: 510871 patients

• Objectifs primaires: Estimation des hospitalisations primaires pour IDM et saignements gastro-intestinaux.

Sans aspirine Aspirine

CelebrexCelebrex ®® vs AINS non sélectifs et complications vs AINS non sélectifs et complications digestivesdigestives

RahmeRahme E et al. E et al. RheumatologyRheumatology (Oxford). 2007 Jan 25 (Oxford). 2007 Jan 25

Nbr de patientsNbr de prescriptions Durée de trt (ans)Hospitalisations

GIIDM

FemmeAge 66 – 74 ans

Sans aspirine Aspirine

rofécoxib Celebrex® AINS-NS Paracétamol rofécoxib Celebrex® AINS-NS Paracétamol

69

IDM

hazard ratio (HR) IC (95%)

ParacétamolRofécoxibCelebrex ®

Tolérance GI IDM/GI

Résultats déterminant l’association entre Résultats déterminant l’association entre l’exposition aux drogues et hospitalisations pour l’exposition aux drogues et hospitalisations pour

IDM et saignements GIIDM et saignements GI

Taux ajustés en fonction de l’âge, du sexe, des a ntécédents d’ischémie cardiaque, d’insuffisance car diaque, d’insuffisance rénale, de thrombose des veines pul monaires, de PR, d’arthrite, d’anémie ou hémopathie , d’ulcères gastriques, de consommation d’alcool ou d e médicaments (antihypertenseurs, anticoagulants, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs, d’hypoglyc émiants, IPP).

Celebrex ®ibuprofènediclofénacnaproxéne

Rahme E et al. Rheumatology (Oxford). 2007 Jan 25 70

Placebo (n=118)

Sans antécédentsdigestifs

Celecoxib 200 mg X 2/j (n=120)

(N=356) Naproxéne 500 mg X 2/ j + oméprazole 20 mg/j (n=118)

Celebrex ® vs naproxéne + IPP pendant 2 semaines Goldstein et al 2005 1

mg/j (n=118)

J0 S 2

Video capsuleEndoscopie

X X

Goldstein JL et al. Goldstein JL et al. Clin Gastroenterol HepatolClin Gastroenterol Hepatol . 2005;3:133. 2005;3:133--141141 .

Étude prospective randomisée en double aveugle mult icentrique vs placebo

Objectif primaire: Recherche de lésions muqueuses intestinales

71

55%5060

Lésions intestinales

Pat

ient

s (%

)

*P<0.001 vs naproxéne + IPP

Celebrex ® vs naproxéne + IPP pendant 2 semaines Goldstein et al 2005 2

16%7%

01020304050

IPP: IPP: inhibiteurs de la pompe à protonsinhibiteurs de la pompe à protons .

Goldstein JL et al. Goldstein JL et al. Clin Clin GastroenterolGastroenterol HepatolHepatol . 2005;3:133. 2005;3:133--141141 .

Pat

ient

s (%

)

Placebo(n=113)

Celebrex ®

200 mg X 2/ j(n=115)

naproxéne500 mg X 2 +

omeprazole 20 mg/ j(n=111)

*

72

Moins de lésions digestives Coxib vs AINS ns + IPP

Celebrex vs Naproxéne + OméprazoleCelebrex vs Naproxéne + OméprazoleCelebrex vs Naproxéne + OméprazoleCelebrex vs Naproxéne + Oméprazole CelebrexCelebrexCelebrexCelebrex vs vs vs vs IbuproféneIbuproféneIbuproféneIbuproféne + + + + OméprazoleOméprazoleOméprazoleOméprazole

Goldstein J L, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Zlotnick S, Fort JG;

Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Feb; 3(2):133-41.Goldstein JL, Eisen GM, Lewis B, Gralnek IM, Aisenbe rg J, Bhadra P,

Berger. Aliment Pharmacol Ther. 2007 May 15;25(10):1 211-22.

Les effets secondaires des AINS ns au niveau du grêle et du côlon ne peuvent être traitées ou prévenues par la prise concomitante des IPP.

�D’où l’intérêt des Coxibs

�Coxibs : Réduction de la toxicité intestinale de 50 toxicité intestinale de 50 % par rapport aux AINS ns

Médical Dilatations endos ou chirurgie :

� IPP ? Pour TD haut Sténose / Diaphragmes

� Métronidazole réduit l’entéropathie des AINS

� Cholestyramine effet protecteur (expérimentalement)

� Prostaglandines , Misoprostol , Sulfasalazine : Bénéfice incertain et limité.

PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUEPRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUEPRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUEPRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE

� Prostaglandines , Misoprostol , Sulfasalazine : Bénéfice incertain et limité.

ARRET DES AINS

Bjarnason et al.Switch anti-cox2

75

AINS et risque Cardio -vasculaire

�Ulcère gastro-duodénal évolutif

� Syndromes hémorragiques

� Grossesse (1er et 3ème trimestres),allaitement

Contre -indications des AINS

� Grossesse (1er et 3ème trimestres),allaitement

� Infections non contrôlées par antibiothérapie

� Insuffisances rénale et hépatique évoluées

� Antécédents allergiques à un AINS

� Insuffisance cardiaque

� Contres indicationsCardiopathie ischemiqueInsuffisance cardiaqueMaladie cérébro-vasculaire (AVC,AIT)Pontage aorto coronaire

COXIB ET RISQUE COXIB ET RISQUE CardioCardio --VasculaireVasculaire

Pontage aorto coronaire

� Utilisation avec prudence:HTA Cholestérol élevéTabagisme Diabète , Artériopathie périphérique

AFSSAPS 17 février 200578

• Etude sponsorisée par FDA.• Bases de données : Kaiser Permanente health system ( Californie).

• Patients de 18 à 84 ans ( AINS ) / Contrôles.• De Janvier 1999 à Décembre 2001.

Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite d’origine cardiaque

InhibiteursInhibiteurs COXCOX--2 2 SelectifSelectif VS AINS ns.VS AINS ns.

• Déterminer le risque de décès par événement Cardio-Vasculaireschez des patients traités par celecoxib, ibuprofène, naproxène, rofecoxib ou autres AINS.

• 1,394,764 patients inclus. • 8199 cas d’IDM.

Graham. The International Society for Pharmacoepidemiology, 2004, Bordeaux, France. Abstract 571 at

http://www.oroalliance.com/CHARLES/ispe2004.ppt.79

2

2,5

3

3,5

Odd

s R

atio

(95

% C

I)

1.33

1.69

(0.97-2.93)

P=.01 P<.01 P=.005

P=.06

P<.01

3.15 (1.14-8.75)

Risque d’infarctus aigu du myocarde et mort subite d’origine cardiaque InhibiteursInhibiteurs COXCOX--2 2 SelectifSelectif VS AINS ns.VS AINS ns.

0

0,5

1

1,5

2

Control

(remote use)

Celecoxib Ibuprofen Naproxen Rofecoxib

>25 mg

Other

NSAIDs

Indomethacin Diclofenac

Adj

uste

d†

Odd

s R

atio

(95

% C

I)

1.00

(reference)0.86

(0.69-1.07)

1.09

(0.99-1.21)

1.18

(1.04-1.35)

1.16

(1.04-1.30)

1.33

(1.09-1.63)

(0.97-2.93)

Rofecoxib

≤≤≤≤25 mg

1.29

(0.93-1.79)

• Rofecoxib (>25 mg/j) augmente le risque de décès CVx .• Celecoxib: meilleur profil de tolérance.

• AINS classiques ���� risque CVx.

EFFETS ANTIAGRÉGANT PLAQUETTAIRE DE EFFETS ANTIAGRÉGANT PLAQUETTAIRE DE L’ ASPIRINE AVEC ET SANS ADMINISTRATION D’UN COX2L’ ASPIRINE AVEC ET SANS ADMINISTRATION D’UN COX2

%% %%

Heures

Fitzgerald et al, NEJM, 2001

Wilner et al, 2002

Les coxibs sont des AINS: � la TA sys d’environ 3–5 mm Hg.– Rofecoxib: Etude « APPROVe » : � TA de (+2,4 à +4 mm Hg).– Celecoxib: Etude CRESCENT (Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in

Comorbities Evaluation Trial):Evaluation par MAPA des variations de la PA Sys (à 6 sem.), chez des sujets à lafois arthrosiques, diabétiques et hypertendus traités par IEC.

HYPERTENTION ARTERIELLEHYPERTENTION ARTERIELLE

Sowers JR et al. Arch Intern Med 2005;165:161-8

82

� En France, les AINS et l'aspirine à faible dose sont responsables de 25 000hospitalisations par an et de 1500 décès.

� L'appréciation des facteurs de risque de toxicité digestive est essentielle pourpermettre de choisir le traitement le plus adapté.

� Le Celecoxib donne moins de lésions dans le tube digestif qu'un AINS classique

CONCLUSION CONCLUSION

� Le Celecoxib donne moins de lésions dans le tube digestif qu'un AINS classique

�Les inhibiteurs de Cox-2 et les IPP sont susceptibles de diminuer le risque decomplications digestives graves .

� Chez un patient présentant des facteurs de risque cardio vasculaire avérés etun traitement par aspirine, la morbidité et la mortalité CV et digestive sesurajoutent

83

MERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTIONMERCI DE VOTRE ATTENTION

84

Pr Ag B. ARBAOUI Pr Ag B. ARBAOUI GastroentérologueGastroentérologue

CHU Tlemcen CHU Tlemcen FMC FMC Médicine GénéraleMédicine Générale

2929--0404--20102010