Trabajo V Pharmacokinetics of Drug Metabolism luis e. medina medina version ix

IDENTIFICACIÓN DEL ESTUDIANTE ID: 16695HPU24412

PhD. LUIS ENRIQUE MEDINA MEDINA

Title: Pharmacokinetics of Drug Metabolism

Program Degree: PhD in Public Health, whit Major: Epidemiology

School of Social and Human Studies

Murcia, Spain January, 2012

ATLANTIC INTERNATIONAL UNIVERSITY HONOLULU, HAWAII 2011

_____________________________________________________________________________________________________________________________________ PhD. Luis E. Medina Medina –“Pharmacokinetics of Drug Metabolism” - School Social and Human Studies-

Program PhD in Publics Health

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INDICE GENERAL

Contenido Pág. I. Introducción……………………………………………………………………………………………..7

II. Objetivos………………………………………………………………………………………………..9

III.- Descripción del Contenido…………………………………………………………………………11

3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño……………………..11

3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos………………………………...12

A. Las drogas duras…………………………………………………………………..13

3.3.-Absorción, Distribución y Eliminación de los Fármacos……………………………15

3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto………………...15

a) Absorción…………………………………………………………………………..15

b) Distribución………………………………………………………………………..15

c) Eliminación………………………………………………………………………..15

3.3.2.-Reacciones Adversas a Medicamentos……………………………………………16

Clasificación de las reacciones adversas…………………………………………...16

A.-Reacciones previsibles de tipo A:…………………………………………………17

B.-RAM por sobredosis o toxicidad………………………………………………….17

C.-RAM por efecto colateral…………………………………………………………17

D.-RAM por efecto secundario :

D.1.-Modificaciones farmacocinéticas…………………………………………...17

D.2.-Hipoalbuninemia……………………………………………………………17

D.3.-.-Enfermedad renal……………………………………………..…………...17

D.4.-Enfermedad hepática………………………………………………………..20

D.5.-Enfermedad cardíaca…………………………………………….................20

D.6.-Embarazo……………………………………………………………………20

3.3.3.- Interacciones medicamentosas…………………………………………………..20

3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica……………………………………21

3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas…………………………………………......21

3.3.6.- Reacciones tipo B………………………………………………………………...21

3.3.7.-Reacciones por idiosincrasia……………………………………………………..22

3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticas……………………………………………………22

3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina……………………………………………………22

3.3.10.- Oxidación-hidroxilación……………………………………………………......22

3.3.11.- Acetilación………………………………………………………………………22

3.4.-Alteraciones farmacodinámicas………………………………………………………23



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3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia…………………………………………..24

A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer……………………………………………….24

B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergia:

Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE…………………….24

Tipo II. Reacciones Dependientes de Anticuerpos Citotóxicos………………….25

Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman

entre el medicamento y el sistema de complemento……………………………...26

Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)…26

C.-Reacciones Pseudoalérgicas……………………………………………………..27

D.-Reacciones tipo C………………………………………………………………..27

E.-Reacciones tipo D………………………………………………………………..27

3.5.-Farmacología…………………………………………………………………………..31

3.5.1.- Disciplinas de la farmacología……………………………………………………32

3.5.2.-Farmacocinética……………………………………………………………………32

Absorción…………………………………………………………………………...34

Factores que influyen en la absorción de Fármacos……………………………...34

Vías de administración de Fármacos………………………………………………34

3.6.-Interacciones de Drogas Antiretrovirales……………………………………………35

3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas ……………………………………………….36

3.6.2.-Interacciones Farmacocinéticas…………………………………………………36

3.6.3.-Combinaciones de antirretrovirales……………………………………………...43

3.6.4.Interacciones Farmacodinámicas………………………………………………....45

3.7.-Farmacia Industrial……………………………………………………………………46

3.7.1.-Investigación y Desarrollo………………………………………………………….46

3.7.2.-Metabolismo de fármacos y farmacocinética………………………………………47

3.7.3.-Asuntos Regulatorios……………………………………………………………….47

3.7.4.-Química Analítica…………………………………………………………………..49

3.7.5.-Proceso de Química…………………………………………………………………52

3.7.6.-Tecnología Animal………………………………………………………………….52

3.7.7.-Genética……………………………………………………………………………..54

3.7.8.-Proceso de optimización…………………………………………………………….55

3.7.9.-Control de calidad…………………………………………………………………..55

3.7.10.-Aseguramiento de la Calidad………………………………………………………56

3.8.-Interacciones Farmacocinética…………………………………………………………57

3.8.1.-Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes



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infectados por el VHI………………………………………………………………...57

3.8.2.-Antirretrovirales……………………………………………………………………..59

3.8.3.- Interacción metadona-antirretrovirales……………………………………………60

3.8.4.-Inhibidores de la proteasa-metadona……………………………………………….64

3.8.5.-Características de la interacción metadona-inhibidores de la proteasa (IP) y

recomendaciones posológicas……………………………………………………....64

3.9.- Club Drugs: Los viejos Fármacos son las Nuevas Drogas de la fiesta………………66

3.9.1.-Ketamina…………………………………………………………………………….68

3.9.2.-Consumo recreacional………………………………………………………………70

3.9.3.-Efectos Adversos e Intoxicación…………………………………………………….71

3.9.4.-Dextrometorfano…………………………………………………………………….72

3.9.5.-efectos adversos e intoxicación…………………………………………………………….73

3.9.6.-Óxido Nitroso………………………………………………………………………...74

3.9.7.-Gammahidroxibutirato («éxtasis» líquido)……………………………………….....76

3.10.-La utilidad de la Farmacocinética en la Gestión del Tratamiento Antirretroviral…..80

3.11.-Interacciones Farmacológicas de los Fármacos Antihipertensivos………………….84

3.11.1.-Papel del citocromo P450 en la biotransformación de fármacos………………..87

3.11.2.-El citocromo P450 y las interacciones farmacológicas………………………….89

3.11.3.-El aclaramiento presistémico y las interacciones farmacológicas……………....91

3.11.4.-Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos………………………96

3.12.-Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos……………………………………98

3.12.1.-Frecuencia de las interacciones………………………………………………….100

3.12.2.-Mecanismos de producción de las interacciones………………………………...101

3.12.3.-Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas…………………………….109

3.12.4.-Las interacciones farmacológicas en la práctica clínica………………………...110

3.12.5.-Actitudes que pueden facilitar la identificación y prevención de interacciones..112

3.13.-El Metabolismo de Fármacos, Generación de Metabolitos Reactivos y su papel en el

origen de las Reacciones Inmunológicas a Fármacos……………………………………….114

3.13.1.-EL Porqué de la Existencia del metabolismo de xenobióticos…………………..114

3.13.2.-Etapas del Metabolismo y Enzimas Implicadas…………………………………..116

3.13.3.-biotransformación, bioactivación y detoxificación……………………………….120

3.14.-Formación de Aductos Covalentes, Como Consecuencia del Metabolismo y la

Bioactivación de Fármacos………………………………………………………….121

3.14.1.-Variabilidad en la Expresión de las Enzimas de Biotransformación y sus posibles

Consecuencias…………………………………………………………………..125

3.14.2.-¿Cuán Relevante es el hecho de que un Fármaco forme Aductos covalentes?.128

3.15.-Glosario de Términos………………………………………………………………..131



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IV.- Análisis General………………………………………………………………………….131

V.- Actualización……………………………………………………………………………………..132

VI.-Conclusiones……………………………………………………………………………………….134

VII.-Bibliografía………………………………………………………………………….



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I.-INTRODUCCIÓN

La investigación de medicamentos abarca varias disciplinas unidos por un objetivo común, a saber, el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.

La búsqueda de nuevos fármacos se pueden dividir funcionalmente en dos etapas: el descubrimiento y el desarrollo. El primero consiste en establecer una hipótesis de trabajo de la enzima de destino o receptor para una enfermedad particular, el establecimiento de modelos adecuados (O marcadores) para evaluar la actividad biológica, y detección de las moléculas de nuevos medicamentos para la in vitro y / o en biológicos in vivo las actividades. J.Domenech, J. Martínez Lanao et al 1998

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En la etapa de desarrollo, los esfuerzos se centró en la evaluación de la

toxicidad y la eficacia de los nuevos medicamentos. Las encuestas recientes indican que la entidad química nueva media llevados al mercado en los Estados Unidos requiere de 10 a 15 años de investigación y cuesta más de $ 300 millones.

Una vez que la enzima diana o receptor se identifica, medicinales químicos utilizan una variedad de empíricos y semiempíricos relaciones estructura-actividad para modificar el estructura química de un compuesto para maximizar su en actividad in vitro. Sin embargo, la buena actividad in vitro no se puede extrapolarse a buena actividad in vivo, a menos que un fármaco ha buena biodisponibilidad y una duración deseable de la acción. Malcolm Rowland et al 1999

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A creciente toma de conciencia de las funciones clave que la

farmacocinética de drogas y el metabolismo de jugar como determinantes de la in vivo acción de los fármacos ha llevado a muchas compañías de drogas para incluir examen de la farmacocinética y el metabolismo de fármacos propiedades como parte de sus procesos de investigación en el selección de candidatos a fármacos. En consecuencia, la industria científicos metabolismo de fármacos han emergido de sus papel tradicional de apoyo en el desarrollo de fármacos para proporcionar un valioso apoyo en los esfuerzos de descubrimiento de fármacos.

Para ayudar en un programa de descubrimiento, farmacocinética exacta y los datos metabólicos deben estar disponibles casi Ya en los resultados de la selección in vitro biológica.

La evaluación temprana farmacocinéticas y metabólicas con retroalimentación de información rápida es crucial para obtener óptimos propiedades farmacocinéticas y farmacológicas. Para ser efectiva, la tasa de rotación debe ser por lo menos tres de cinco compuestos por semana para el apoyo de cada programa.



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Debido a limitaciones de tiempo y la disponibilidad de sólo pequeñas cantidades de cada compuesto en el descubrimiento etapa, los estudios son a menudo limitadas a uno o dos animales las especies. Por lo tanto, la selección de especies animales y el diseño experimental de los estudios son importantes para una predicción fiable de la absorción del fármaco y la eliminación en los seres humanos. Un compuesto de buenos podrían ser excluidos sobre la base de los resultados de un animal inadecuado especies o diseño experimental deficiente.

6,7,8

Después de un candidato a fármaco es seleccionado para un mayor desarrollo, información detallada sobre los procesos metabólicos y la farmacocinética de la nueva droga es requerido por la las agencias reguladoras. La justificación de la regulación requisito se ilustra mejor en el caso de los activos la formación de metabolitos. Muchos de los actualmente disponibles drogas psicotrópicas formar uno o más metabolitos que tienen su propia actividad biológica (Baldessarini, 1990).

Farmacocinético, los metabolitos activos pueden diferir en la distribución y el aclaramiento de la de los padres de drogas. Farmacológicamente, el padre de drogas y sus metabolitos pueden actuar por mecanismos similares, de diferentes mecanismos, o incluso por el antagonismo

La comprensión de la cinética de la formación de metabolitos activos no es importante sólo para la predicción de resultados terapéuticos, sino también para explicar la toxicidad de los fármacos específicos.

Convencionalmente, el metabolismo de los medicamentos nuevos en seres humanos se estudia en vivo con técnicas de radiotrazadores como parte de la absorción de estudios clínicos y de disposición. Sin embargo, este enfoque a menudo se produce relativamente tarde en el etapa de desarrollo. Idealmente, el metabolismo de los fármacos nuevos debe ser estudiado in vitro antes de la iniciación de la clínica los estudios. Información desde el principio en los procesos metabólicos in vitro en los seres humanos, tales como la identificación de las enzimas responsable del metabolismo de las drogas y las fuentes de polimorfismo de la enzima potencial, puede ser útil en el diseño de estudios clínicos, en particular los que examinan interacciones fármaco-fármaco. También es deseable que el comparación del metabolismo entre animales y humanos llevar a cabo en la etapa temprana del desarrollo de medicamentos proceso de información para la adecuada selección de especies animales para estudios de toxicidad antes de que estos

Los estudios de toxicidad empiezan con el avance de los sistemas de la enzima in vitro utilizados para medicamentos



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Los estudios de metabolismo (Wrighton y Stevens, 1992; Guillouzo et al, 1993;. Berry et al, 1992;. Remmel y Burchell, 1993; Brendel et al, 1990;. Chapman et al, 1993),.junto con la explosión de nuestro conocimiento de los diversos metabolismo de las drogas incluyendo las enzimas-uridina-difosfato glucuronosil-transferasa (Cougletrie, 1992), el citocromo P-450s (Henderson y Wolf, 1992; González y Nebert, 1990) y carboxilesterasas (Wang, 1994; Hosokawa, 1990), nos permite obtener información rápida en los procesos metabólicos de los nuevos medicamentos, así antes de los estudios clínicos iniciales.se fortaleció nuestra capacidad para estudiar el metabolismo de nuevos fármacos en la etapa de descubrimiento de fármacos a principios (Fenselau, 1992; Baillie y Davis, 1993). Sin embargo, el papel de los científicos del metabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos es más que un simple examen compuestos in vitro e in vivo.

Lo que realmente supone una buena comprensión de los mecanismos básicos de los eventos involucrados en la absorción, distribución, metabolismo y excreción, la interacción de las sustancias químicas con las enzimas de metabolismo de drogas, en particular, citocromo P-450, fuentes de farmacocinética y farmacodinámica interindividual variabilidad, y las consecuencias de la del metabolismo de la toxicidad potencial del medicamento. El propósito de este trabajo es revisar el papel de farmacocinética y metabolismo del fármaco en el descubrimiento de fármacos y el desarrollo desde una perspectiva industrial. La intención es proporcionar una solución amplia, en lugar de visión exhaustiva de la literatura pertinente en el sobre el terreno. Varios artículos de excelente revisión sobre los distintos temas están disponibles y se remite al lector a la mayoría de los artículos recientes en el texto. Se espera que con un mejor la comprensión del destino de las drogas, un equilibrio en in vitro / in vivo en el enfoque y una aplicación inteligente de principios sólidos en la farmacocinética y la enzimología, científicos metabolismo del fármaco puede contribuir de manera significativa para el desarrollo de medicamentos seguros y más eficaces.

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II.-OBJETIVOS DEL CURSO

Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados con los procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco en el organismo.

Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de información disponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética.



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Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.

Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de fármaco en el organismo.

Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.

Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las características Farmacocinéticas de los fármacos, las características fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.

Conocer el interés conceptual y clínico de la farmacocinética en general en cuanto al manejo de medicamentos.

Conocer los distintos mecanismos involucrados en la absorción de medicamentos

o Conocer los factores de los que depende el paso de fármacos a través

de membranas biológicas. Conocer los conceptos de liposolubilidad e ionización de fármacos.

o Entender y saber de que dependen los conceptos compartimentos

corporales y atrapamiento iónico. o Conocer las diferentes vías de administración de medicamentos.

Conocer los factores que influyen en las diferentes vías de administración de medicamentos.

Definir y expresar correctamente términos y conceptos relacionados con

los procesos de disposición y con la evolución de los niveles de fármaco en el organismo.

Utilizar de forma adecuada y eficaz las diferentes fuentes de información

disponibles sobre Biofarmacia y Farmacocinética.

Calcular los parámetros farmacocinéticos que caracterizan los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos.



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Reconocer, analizar y valorar las características fisiológicas y patológicas de los pacientes que pueden condicionar los niveles de fármaco en el organismo.

Predecir la posible evolución y/o variación de los niveles plasmáticos del fármaco en el organismo, en base a los parámetros farmacocinéticos del fármaco y las características fisiopatológicas del paciente.

Diseñar regímenes de dosificación adecuados en función de las

características farmacocinéticas de los fármacos, las características fisiopatológicas de los pacientes y del objetivo terapéutico.

III.- DESCRIPCIÓN DEL CONTENIDO

3.1.-Papel de la Farmacocinética y Metabolismo Drogas de diseño

La historia de la industria farmacéutica muestra que muchos fármacos importantes han sido descubiertos por una combinación de la casualidad y la suerte. Esta casualidad es el mejor ejemplificado por el descubrimiento de la isoniazida. Isoniacida sintetizó por primera vez por Meyer y Mally (1912). Su antituberculosos propiedades no se encontraron hasta 40 años después, cuando Robitzek et al. (1952) dio la isoniazida a 92 pacientes con progresiva caseosa-neumónica tuberculosis pulmonar que no había demostrado la mejora después de cualquier terapia. Además, tanto la indometacina.

"Sin esperanza" a los y los compuestos de ibuprofeno se desarrollaron como agentes antirreumáticos, incluso sin ningún conocimiento de su modo de acción (Shen, 1972;. Adams et al, 1969, 1970).

El modo de acción se estableció hace varios años después de las drogas estaban en el mercado cuando Vane (1971) demostraron que estos medicamentos anti-inflamatorios drogas actuaban inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. Otro ejemplo de serendipia es el descubrimiento de ansiolíticos. El diazepan, la mayoría de los benzodiazepinas ampliamente utilizado, se encontró que tenían ansiolíticos actividad en 1958 y se comercializaron en 1960. Esfuerzos para determinar el mecanismo de acción de las benzodiacepinas no se iniciaron hasta después de su introducción en la clínica. No fue sino hasta 1974 que evidencia convincente de comportamiento, electrofisiológicos y bioquímicos experimentos se acumuló para demostrar que las benzodiacepinas actúan específicamente en las sinapsis en los que g-aminobutírico butírico (GABA) b funciona como un neurotransmisor (Baldessarini, 1990; Haefely et al, 1985;. Williams y Olsen, 1989).



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En las últimas décadas, a través de una mejor comprensión de los

procesos de la enfermedad, mecanismo basado en el diseño de fármacos ha evolucionado y se producen las drogas que interrumpen específicos vías bioquímicas apuntando a ciertas enzimas o receptores. Este enfoque no requiere un conocimiento del entorno tridimensional en el que actúan los fármacos. Los avances recientes en biología molecular y la química de proteínas han proporcionado proteína pura en cantidad suficiente para permitir que los estudios estructurales que se llevarán a cabo. Visualización de estas estructuras por ordenador sofisticado gráficos ha hecho la estructura basada en el diseño de fármacos posible. Estos enfoques racional de las drogas de diseño han sido Históricamente, el éxito en los campos de inhibidores de la proteasa (Vacca et al., 1994), hepática hidroximetilglutaril coenzima A reductasa (Alberts et al. 1980) y la enzima convertidora de angiotensina (IECA) (Patchett et al., 1980).

Hoy en día, el diseño de nuevos fármacos sigue siendo recibidos por muchos químicos medicinales en el sentido de la maximización de la deseada actividad de la droga dentro de ciertos límites estructurales.

A veces, sin embargo, los compuestos que muestran alto la actividad in vitro puede resultar más tarde no tener en vivo actividad, o para ser altamente tóxicos en modelos in vivo. En la falta de actividad in vivo se puede atribuir a indeseables farmacocinéticos propiedades y la toxicidad puede ser consecuencia de la a formación de metabolitos reactivos. Por lo tanto, racional el diseño de fármacos también debe tener tanto farmacocinéticas y la información metabólica en cuenta, y el la información debe ser incorporada con bioquímica molecular y los datos farmacológicos para proporcionar wellrounded drogas de diseño.

3.2.- Trastornos del metabolismo y Diseño de Fármacos

Desde los puntos, toxicológicos y farmacológicos de punto de vista, es conveniente diseñar un "seguro" de drogas que se somete a inactivación metabólica predecible o incluso underb Abreviaturas: 3-MC, 3-metilcolantreno, 6-TGN, 6-tioguanina nucleótido, la ECA, enzima convertidora de angiotensina, AFB, aflatoxinas B1; Ah, hidrocarburos aromáticos, AUC, área bajo la curva; AZT, zidovudina, BBB, la barrera hematoencefálica; CCKB colecistoquinina; cL, despacho, despacho de CLH hepática, Clint, la depuración intrínseca, SNC, sistema nervioso central, LCR, líquido cefalorraquídeo, DMBA, 7,12-dimetil [ a] antraceno; DMBB, 5 - (1,3-dimetilbutil)-5-etil barbitúrico ácido, EM, metabolizadores extensos, fp, fracción de droga libre en el plasma; pies, fracción libre en el tejido, GABA, ácido g-aminobutírico; GSH, glutation, Ki, la constante de disociación de un inhibidor; Kinact, tasa de inactivación máxima constante; Km, constante de Michaelis, Kp, relación entre la concentración del fármaco en el tejido a la del plasma después de la droga administración, L-



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dopa, levodopa, MPH, metilfenidato, NAT, Nacetyltransferase; AINE, medicamentos anti-inflamatorio; PEG, polietileno glicol, PFDA, perfluorodecanoico ácido; PM, los pobres metabolizadores; PPAR, peroxisoma activado por proliferador de los receptores; TMT, metiltransferasa tio; TPMT, tiopurina metiltransferasa; UDPGT, uridina transferasa diphosphoglucose, Vd, el volumen de distribución; Vi, la velocidad de una reacción enzimática en presencia de inhibidor de amplio metabolizadores; Vmax, la velocidad máxima; Vo, la velocidad de una reacción enzimática en ausencia de inhibidor.

Papel de Farmacocinética y Metabolismo en la investigación farmacológica 405 no va el metabolismo. Varios métodos han sido utilizados para el diseño de fármacos más seguros. A. Las drogas duras. El concepto de drogas no metabolizable, o las llamadas

drogas duras, fue propuesto por Ariens (1972) y Ariens y Simonis (1982). La droga dura el diseño es bastante atractivo. No sólo resolver el problema de la toxicidad debida a intermedios reactivos o activos metabolitos, pero la farmacocinética también se han simplificado porque los fármacos se excretan principalmente a través de la bilis o los riñones. Si un medicamento se excreta principalmente por el riñón, las diferencias en la eliminación de entre especies de animales y seres humanos dependerá principalmente en la función renal de las especies correspondientes dando perfiles farmacocinéticos muy previsible con el enfoque alométrico (Lin, 1995; Mordenti, 1985). Unos pocos ejemplos de éxito de tales drogas duras incluyen los bifosfonatos y ciertos inhibidores de la ECA.

Los bisfosfonatos son una clase única de drogas. Como clase, que se caracterizan por su farmacológicamente capacidad de inhibir la resorción ósea, mientras que farmacocinéticamente, que se clasifican por su similitud en la absorción, distribución y eliminación. En la clínica, estos fármacos se utilizan en los pacientes como agentes antiosteolytic para el tratamiento de una amplia gama de trastornos óseos caracteriza por una excesiva resorción ósea.

Estos incluyen hipercalcemia de origen tumoral, la enfermedad metastásica ósea, La enfermedad de Paget y la osteoporosis.

El descubrimiento de los bisfosfonatos se basa en principios de Los estudios de pirofosfato inorgánico por Fleisch y su compañeros de trabajo (Fleisch y otros, 1966, 1968, 1969,. Fleisch y Russell, 1970). Ellos encontraron que el pirofosfato unido muy fuertemente en el fosfato de calcio e inhibe la no sólo la formación de cristales de fosfato de calcio, pero también la disolución de cristales in vitro. Sin embargo, el pirofosfato mostraron ningún efecto sobre la resorción ósea in vivo. Este se explica más adelante por la observación de que el pirofosfato se hidroliza antes de llegar al sitio de los huesos resorción. Estos hallazgos llevaron a la búsqueda de análogos que muestra las actividades similares a pirofosfato, sino que también resisten a la hidrólisis enzimática.



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Se encontró que los bifosfonatos, que se caracteriza por un PCP de bonos en lugar de la unión POP del pirofosfato, cumplen estos criterios. Como las drogas duras, los bifosfonatos son no se metaboliza en los animales o los seres humanos, y la única vía de eliminación es la excreción renal (Lin et al, 1991c;. Lin, 1996a). En general, estos compuestos son muy seguros, sin toxicidad sistémica significativa (Fleisch, 1993). Del mismo modo, enalapril y lisinopril se consideran las drogas duras. Estos dos inhibidores de la ECA se someten muy limitado metabolismo y son excretados por la exclusiva riñón (Ulm et al, 1982;. Tocco et al, 1982;. Lin et al, , 1988). A diferencia de los inhibidores de la ECA contienen sulfhidrilo, como el captopril y sus análogos, ni enalaprilato lisinopril presenta efectos secundarios importantes (Kelly y O'Malley, 1990). Los efectos secundarios más comunes que acompañan el uso clínico de captopril son las erupciones y el gusto disfunción.

Efectos secundarios similares se observan con penicilamina, que es un metal pesado que contienen sulfhidrilo antagonista, utilizado ampliamente en el tratamiento de Wilson enfermedad (Levine, 1975;. Suda et al, 1993). Por lo tanto, especuló que interactúa con captopril endógeno sulfidrilo que contienen las proteínas para formar disulfuros que pueden actuar como haptenos, lo que resulta en la reactividad inmunológica, que pueden ser responsables de estos efectos secundarios (Patchett et al., 1980). Enalaprilato y lisinopril fueron diseñado para evitar estos efectos secundarios no deseados mediante la eliminación del grupo sulfhidrilo (Patchett et al., 1980).

Debido a su lipofilia pobres, los bifosfonatos, enalaprilato y lisinopril, no son metabolizados in vivo. Irónicamente, la lipofilia de estos pobres resultados de los compuestos de la absorción oral pobre. Para el bisfosfonato alendronato, el Coeficiente de reparto octanol / buffer partición 0,0017 (Lin, 1996a). Como resultado de su lipofilicidad pobres, alendronato tiene una biodisponibilidad oral muy pobre en los seres humanos (, 1%) (Lin, 1996a). A nuestro entender, los bifosfonatos son la única clase de medicamentos que se desarrollan para dosificación oral a pesar de su baja biodisponibilidad (Lin, 1996a). Esto se debe a la forma sistémica disponible Los bifosfonatos son en gran parte ocupado por el objetivo (Hueso) los tejidos, donde su eliminación es muy lenta (Lin, 1996a, 1992, 1993b). La vida media de alendronato en el hueso Se estima que al menos 10 años en los seres humanos.

9,10,11 Al igual que los bifosfonatos, tanto

enalapril y lisinopril tienen baja lipofilicidad.

El octanol-agua Coeficiente de reparto es de aproximadamente 0,003 para ambos fármacos (Ondetti, , 1988). Curiosamente, enalaprilato, un compuesto diácido con una carga neta negativa, no se absorbe bien (10%), mientras que el lisinopril, un compuesto de iones híbridos, ha aceptable absorción por vía oral (; 30%) (Ulm et al, 1982;. Tocco et al., 1982). En consecuencia, enalaprilato fue desarrollado como su profármaco éster etílico (enalapril) para



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aumentar su biodisponibilidad, mientras que el enfoque profármaco no se utilizó de lisinopril.

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Los bifosfonatos y estos dos carboxyalkyl dipeptide Inhibidores de la ECA no fueron diseñados intencionalmente tan duro drogas. La "dureza" sólo se produjo como resultado de mejora estructural. Se da la circunstancia de que los nuevos Inhibidores de la ECA, como benazepril, perindopril, y fosinopril, experimenta un metabolismo (Kelly y O'Malley, 1990).

A pesar de compuestos metabólicamente inertes son altamente candidatos deseables para el diseño de fármacos, la versatilidad de las enzimas metabolizadoras de drogas puede ser un reto para lograr este objetivo. Por ejemplo, el citocromo P-450s se sabe que catalizan múltiples reacciones oxidativas participación de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre en miles de soportes con diversas estructuras. Además, el citocromo P-450s son los únicos que metabólicas conmutaciones puede ocurrir cuando el metabolismo primario sitio de un compuesto está bloqueado. 3.3.-ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS FÁRMACOS 3.3.1.-Relación entre la dosis, la concentración plasmática y el efecto

Para que un fármaco produzca sus efectos terapéuticos o tóxicos, debe alcanzar un intervalo preciso de concentraciones en la biofase, es decir, el medio en que interactúa con sus receptores. Debajo de este intervalo, no se observará ningún efecto farmacológico o éste será subterapéutico; por encima, el efecto puede ser excesivo o pueden aparecer otros efectos no deseados.

La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la

consecuencia de los siguientes procesos (fig. 4-1):

a) Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el organismo que incluye los procesos de liberación de su forma farmacéutica, disolución y absorción propiamente dicha.

b) Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación sistémica y desde ella hasta los tejidos. Para que el fármaco alcance desde su lugar de absorción su lugar de acción, debe atravesar diversas membranas para llegar a la sangre y para pasar de ésta al líquido intersticial y, en su caso, al interior de las células e, incluso, de estructuras intracelulares. El paso del fármaco de la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que sólo el fármaco libre difunde libremente a los tejidos.



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c) Eliminación del fármaco, sea por metabolismo principalmente hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.

La intensidad de los procesos de absorción, distribución y eliminación varía con el tiempo; por este motivo, la cantidad de fármaco que hay en el organismo no permanece estática sino que varía con el tiempo. El curso temporal de la cantidad de fármaco que hay en el organismo depende de la influencia conjunta de los procesos de absorción, distribución y eliminación. El de metabolitos dependerá de los procesos de formación y eliminación (fig. 4-2).

En la práctica resulta difícil medir la concentración de los fármacos en su lugar de acción y puesto que en muchos casos el curso temporal de las concentraciones tisulares depende de las concentraciones plasmáticas, suele utilizarse el curso temporal de las concentraciones plasmáticas para predecir los efectos. Por ejemplo, tras la administración de un fármaco por vía oral aumenta la concentración plasmática, mientras la absorción predomina sobre la eliminación. 3.3.2.-Reacciones adversas a medicamentos

Clasificación de las reacciones adversas

Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D y E. Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:

A.- previsibles de tipo A

Las reacciones previsibles de tipo A (augmented: aumentada) son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son debidas a efectos farmacológicos en los que el sistema inmunológico no está involucrado. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles. Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.10,11,12,13

Dentro de este grupo se encuentran:

B.-RAM por sobredosis o toxicidad



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Se relaciona directamente con la acción terapéutica primaria. Por ejemplo, la hemorragia que se puede desencadenar con los anticoagulantes, o la bradicardia que producen los beta bloqueantes, etc.

C.-RAM por efecto colateral

Se relaciona con la acción terapéutica primaria, pero en un sitio diferente al blanco primario de acción. Por ejemplo, la hemorragia digestiva que se puede desencadenar en el curso del tratamiento con AAS, la sequedad de mucosas a que dan lugar los antidepresivos, la somnolencia que causan los antihistamínicos, etc.

D.-RAM por efecto secundario

Es una consecuencia de la acción terapéutica del fármaco, pero no forma parte inherente de ella, por ejemplo la hipopotasemia que aparece durante el tratamiento con determinados diuréticos, etc.

Muchas veces estas definiciones son puramente académicas y son difíciles de diferenciar. Pueden afectar al órgano diana del fármaco o a otros órganos. Las causas de estas RAM son:

D.1.-Modificaciones farmacocinéticas

Provocan modificaciones relevantes de las concentraciones de un fármaco en los sitios donde actúa, sobre todo en pacientes con insuficiencia hepática, renal o cardiaca.

Los parámetros farmacocinéticos pueden ser modificados por la presencia de algunas enfermedades, por ejemplo en los síndromes de malabsorción, en la alteración del volumen de distribución en enfermedades cardíacas (insuficiencia cardíaca, edemas), renales (edemas) o hepáticas (ascitis), o por deficiencias en la eliminación. Además pueden producirse interacciones cuando se administran dos o más fármacos de forma concomitante. Todo ello puede modificar las concentraciones del principio activo en el lugar de acción, lo cual puede cambiar el efecto de un fármaco.14,15,16,17

D.2.-Hipoalbuminemia

Los fármacos que se unen en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas, por encima del 90 por ciento, pueden presentar modificaciones farmacocinéticas en casos de hipoalbuminemia. Los fármacos se unen a proteínas cuando necesitan ser transportados en el plasma. La albúmina es la principal proteína transportadora de fármacos. Únicamente la fracción libre, no unida a proteínas, es la que presenta actividad, puesto que es capaz de



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distribuirse hasta el lugar de acción y unirse al receptor sobre el que tiene que actuar. La fracción unida actúa como un reservorio, que va dejando libre al fármaco en función de la disminución de las concentraciones de la fracción no unida en plasma.

En casos de hipoalbuminemia (enfermedad hepática, desnutrición, síndrome nefrótico), el porcentaje de fármaco no unido se incrementa. Este aumento no siempre tiene repercusiones clínicas. La fracción libre distribuye más y también se elimina a mayor velocidad, salvo que existan problemas de eliminación o que el volumen de distribución del fármaco sea pequeño. Entonces un incremento de la fracción libre puede traducirse en un efecto farmacológico superior al esperado.

D.3.- Enfermedad renal

El riñón es un importante órgano de eliminación de fármacos hidrosolubles y de los metabolitos de los fármacos liposolubles. En general la eliminación depende de la filtración glomerular, aunque algunas veces también interviene la secreción activa. Una alteración de los mecanismos de eliminación puede



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provocar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, lo cual se puede traducir en un incremento de sus efectos.

D.4.- Enfermedad hepática

El hígado es un órgano de transformación de fármacos. En la mayoría de los casos esta transformación es un mecanismo de eliminación, en otros es necesario para que un fármaco se convierta en el principio activo. La complejidad de las vías metabólicas presentes en el hígado hace que la enfermedad hepática no afecte de igual forma a la farmacocinética de los fármacos que sufren metabolismo.

La afectación va a depender de la capacidad que tiene el hígado de extraer fármaco de la sangre. Si la capacidad de extracción es alta (> 70 por ciento), la velocidad del metabolismo dependerá del flujo hepático (lidocaína, propranolol,



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labetalol, clometiazol). Si la capacidad es baja, la velocidad dependerá de la cantidad de fármaco libre disponible para el hepatocito y de su capacidad intrínseca (benzodiazepinas, teofilina). En el primer caso se producirá una reducción de la eliminación del fármaco únicamente si existen alteraciones importantes del flujo hepático, y únicamente se afectará si la lesión del parénquima es extensa. En el segundo, una lesión hepática tendrá más repercusión en la eliminación del fármaco.

Las alteraciones biliares también pueden modificar la cinética de fármacos que se eliminen de forma importante por esta vía (rifampicina).

D.5.-Enfermedad cardíaca

La insuficiencia cardíaca congestiva conlleva un incremento del volumen de distribución. La presencia de edemas afecta a diferentes órganos, por lo que también puede modificarse la absorción de fármacos (edema de mucosa gastrointestinal), el metabolismo (hígado congestivo) o la eliminación renal (insuficiencia renal por descenso del flujo sanguíneo).

D.6.-Embarazo

Las modificaciones farmacocinéticas que tienen lugar en el embarazo conducen sobre todo a una reducción de las concentraciones plasmáticas, debido fundamentalmente a un incremento en el volumen de distribución y a una eliminación renal mayor y más rápida, debido al aumento del gasto cardíaco y por tanto del flujo renal. Todo ello conlleva la necesidad de valorar la administración de dosis más altas e intervalos de administración más cortos, una vez que se ha decidido la administración de un fármaco, después de evaluar su potencial teratógeno y el cociente beneficio-riesgo.

3.3.3.- Interacciones medicamentosas

Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas. Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.



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Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.

3.3.4.-Alteraciones en la formulación farmacéutica

Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.

Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.

Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.

3.3.5.- Modificaciones Farmacodinámicas

Pueden producirse por modificaciones en el número o sensibilidad de los receptores en los que actúan los fármacos o por cambios en las enzimas o factores implicados en la respuesta a los fármacos. Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.

3.3.6.-Reacciones tipo B

Las reacciones tipo B (bizarres: raras) se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas. Tienen una baja incidencia



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aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:

3.3.7.-Reacciones por idiosincrasia

Son respuestas anormales, sin relación con la dosis, cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos, sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen a un condicionamiento genético. Este condicionante puede producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas, base de las reacciones adversas idiosincrásicas.

3.3.8.-Alteraciones farmacocinéticas

Este condicionante genético determina un polimorfismo en algunos procesos de metabolización, que puede determinar una mayor incidencia de reacciones adversas. Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:

3.3.9.-Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.

3.3.10.-Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.

3.3.11.-Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa.

Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos. Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.



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Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.

3.4.-Alteraciones farmacodinámicas

En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:

A.-Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc. También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina. • Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.

Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina. • Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante. • Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.



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3.4.1.-Reacciones de intolerancia o hiperergia

Se produce una reacción anormal en intensidad con una dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades características:

Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.

A.-Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.

Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.

Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.

Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes.

B.-Reacciones de hipersensibilidad o alergia

Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico. Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas que no guardan relación con la dosis ni con los efectos farmacológicos, cesan al suspender el fármaco y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.

Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.

Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE

Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución



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o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cuál va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.

Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:

Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.

Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.

Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción.

Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).

No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco. Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.

Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos

Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.

Destacan dos tipos de reacciones:

a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).

b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.



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Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento

Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:

a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.

b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:

Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.

Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia.

En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos. c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona.

Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)

El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.

El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.



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También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano. Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc.

C.-Reacciones pseudoalérgicas

Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.

Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares.

D.-Reacciones tipo C

Las reacciones tipo C (continuous: continua), están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.

En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.

Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.

E.-Reacciones tipo D

Las reacciones tipo D (delayed: retardado), también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis. No tienen por qué ser debidas a una exposición prolongada o continua, como en el caso anterior, sino que lo que ocurre es que aparecen tarde, incluso aunque la exposición haya sido corta o se haya producido mucho tiempo antes.



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Carcinogénesis

Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido. Por esto, en los estudios pre-clínicos se evalúa especialmente la capacidad carcinogénica de los fármacos, en diferentes modelos, generalmente animales. En cualquier caso, estos estudios no excluyen definitivamente la capacidad carcinogénica de un medicamento, puesto que son estudios limitados en el tiempo, realizados en otras especies animales y no siempre extrapolables a la especie humana. Por ello, es importante recoger información al respecto después de la comercialización de un fármaco, cuando se utiliza a las dosis y duración establecidas inicialmente como seguras.

La carcinogénesis puede basarse en modificaciones genéticas o inmunológicas. Muchos de los fármacos anticancerosos pueden producir modificaciones genéticas que son responsables del desarrollo de líneas celulares aberrantes, que pueden transformarse en células cancerosas. Estas modificaciones genéticas pueden aparecer en la persona que ha recibido el tratamiento responsable, pero también puede transmitirse a su descendencia. Estos fármacos y los inmunosupresores pueden también modificar el sistema inmune, reduciendo su actividad de alerta frente a modificaciones celulares que puedan desarrollar posteriormente un cáncer. Además, el aumento de la susceptibilidad a determinadas infecciones relacionadas con el desarrollo de procesos tumorales incrementa la capacidad carcinogénica de estos medicamentos. Se ha descrito una mayor incidencia de leucemias y linfomas en pacientes tratados con fármacos inmunosupresores, tanto en pacientes que han recibido un trasplante de órganos como en pacientes con enfermedades autoinmunes que recibían estos tratamientos.

Teratogénesis

Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.

Al igual que en el caso anterior, los estudios en animales no son totalmente extrapolables al hombre, y por tanto son necesarios estudios posteriores o la



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observación clínica para aclarar este aspecto. Es en cualquier caso, una investigación limitada, por los riesgos que comporta, difíciles de asumir, que hace que muchos fármacos no sean utilizados durante el embarazo por el desconocimiento que existe en relación con este tema. La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:

– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.

– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).

– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.

– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).

– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.

La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado.

En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.



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Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:

Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.

Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.

Alteraciones del crecimiento fetal.

Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.

Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.

El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.

Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.

Reacciones tipo E

Las reacciones tipo E (end-use) son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.



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3.5.-FARMACOLOGÍA

Ciencia que estudia los fármacos, que son toda aquella sustancia química que administrada en un ser humano produce alguna respuesta biológica o alteraciones en las funciones biológicas. Cuando se utiliza con fines beneficiosos recibe el nombre de MEDICAMENTO. Cuando no cumple ninguna función terapéutica, DROGA. 14,15,16,18

Las áreas que abarca la farmacología son:

historia de los fármacos

origen

propiedades físicas y químicas

efectos bioquímicos

efectos físicos

mecanismos de acción, absorción, distribución y biotransformación

efectos terapéuticos

efectos tóxicos



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3.5.1.-Disciplinas de la farmacología:

Farmacocinética: Qué hace el organismo con el fármaco. Farmacodinámica: Qué efecto bioquímico y mecanismo de acción

intrínseco, qué hace el fármaco en el cuerpo. Farmacoterapia: Utilización de los fármacos en tratamiento y prevención

de enfermedades. Toxicología: Los efectos tóxicos que producen los fármacos. Farmacognosia: Estudio del origen de los medicamentos a partir del

reino animal y vegetal.

3.5.2.-FARMACOCINÉTICA

Movimiento que tiene el fármaco por el organismo una vez administrado. Abarca la absorción, distribución, metabolismo, excreción, efecto máximo y duración.

A.-ABSORCIÓN

Velocidad con que pasa un fármaco desde su punto de administración hasta el punto de actuación. Factores que influyen en la absorción:

vía de administración alimentos o fluidos formulación de la dosificación superficie de absorción, irrigación acidez del estómago motilidad gastrointestinal.

Vías de administración: Oral, parenteral y tópica.

1. Oral: Acción localizada (sólo hace efecto en el tubo digestivo), acción

sistémica (queremos q el fármaco se absorba para q ejerza su función en otro órgano).

A esta vía también se le llama VÍA ENTERAL, por q por anatomía el fármaco, una vez q se absorbe, pasa por el hígado y posteriormente al órgano diana. Una vez que el medicamento llega al intestino, el fármaco tiene que atravesar las barreras celulares de diferentes formas:

o Filtración: En este mecanismo los fármacos atraviesan las barreras celulares por unas soluciones de continuidad q hay en las células (canales acuosos), donde está el líquido intersticial. Por ahí pasa el fármaco por un proceso de filtración. Debe ser de bajo peso molecular para poder pasar



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esa barrera celular. Normalmente lo emplean sustancias q tengan carga eléctrica.

o Difusión pasiva: La utilizan los fármacos liposolubles. Se disuelven en la membrana celular, dependiendo de su liposolubilidad atraviesa la doble capa lipídica. Características:

Fármaco liposoluble ( si no, no puede pasar)

A favor de gradiente de concentración (de donde hay más, a donde hay menos)

No consume energía

La liposolubilidad depende del coeficiente de partición lípido-agua, del

estado de ionización.

o Difusión facilitada: El fármaco necesita un transportador para atravesar la membrana, ya que no es liposoluble. Pero si existe transportador (específico o inespecífico) se une a él y se hace liposoluble para atravesar la membrana. Una vez dentro, suelta al fármaco y sale fuera para buscar otro. Tiene las mismas características q la difusión pasiva.

o Transporte aditivo: Cuando el fármaco no liposoluble no tiene otra forma de atravesar, se une a un transportador q le ayuda a pasar la barrera celular. Lo suelta en el torrente sanguíneo. Lo q lo diferencia del anterior es q va contra gradiente, es decir, necesita energía.

La liposolubilidad de un fármaco viene determinada por el estado de ionización del mismo, es decir, cuanto más ionizado, menos liposoluble. Si un fármaco tiene naturaleza de ácido débil, en un medio ácido, predomina la fracción no ionizada (liposoluble). Entonces un fármaco ácido débil ¿dónde se absorbe mejor? En pH ácido, por la misma regla. Un fármaco base débil en medio básico, predomina la fracción no ionizada (liposoluble), entonces se absorbe bien en medio básico. 2. Parenteral: Podemos distinguir: 1. Vía sublingual: El medicamento se absorbe bien por los vasos de la

lengua (venas raninas) que van directamente a la cava y al corazón, no pasan por el hígado. Ejemplos: Cafinitrina (tratamiento de la angina de pecho), Captopril (antihipertensivo), liotabs (Feldene flash), Alprazolan (Trankimazin, tratamiento agudo de crisis de ansiedad y pánico). También se pueden absorber por las mucosas de la boca (como un caramelo), como por ejemplo el fentanilo.17,18

2. Vía rectal: El medicamento se absorbe en la mucosa del recto. La administración se realiza por el esfínter anal. A veces esta vía puede



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comportarse como entérica, ya que se absorbe por el plexo hemorroidal y pasa al hígado. Es una vía de absorción muy rápida, pero no se sabe cuánto fármaco se absorbe. No se usa mucho. Ejemplos: Enema de corticoides para tratamiento de colitis ulcerosa, Diazepan que presenta absorción inmediata en las crisis convulsivas epilépticas y febriles.

3. Intramuscular: El medicamento se administra en un plano muscular y a

través de los vasos linfáticos y los capilares se absorbe en 30 minutos. Los planos musculares adecuados son el glúteo, deltoides, cuadriceps. Inconvenientes:

Más de 10 ml no se deben administrar porque podemos producir necrosis ulcerosa por compresión.

Puede producir abscesos por mala maniobra aséptica.

Fármacos muy irritativos o muy continuos pueden formar quistes.

Consejos:

Importante desinfectar la zona.

Mejor con la nalga relajada.

Aspirar, porque si metes la medicación en un capilar puede producir sobredosis.

4. Intradérmica: Su aplicación es en la dermis, para la buena administración se tiene que producir un habón en la superficie de la piel. Como ejemplo de esta vía podemos mencionar al Mantoux (prueba de la tuberculosa).

5. Intraarterial: Directamente a la luz arterial. No se utiliza mucho en terapéutica, sí en diagnóstico (contraste), estén, cateterismo.

6. Subcutánea: El medicamento se inyecta en el espacio subcutáneo y tarda en hacer efecto de 15-30 min. Ejemplo: Insulina.

7. Intravenosa: Administramos el fármaco en el sistema venoso. La velocidad (tiempo) de absorción es cero. Inconvenientes:

Formación de abscesos, flebitis, que puede derivar en trombosis, provocando una embolia a distancia. La flebitis se forma por la utilización repetida de la vía. En caso de alergia al medicamento, si es por vía oral nos da tiempo a atajarlo porque el fármaco se absorbe poco a poco y las manifestaciones son más suaves, a medida que llegan a la sangre se hace más severa. En la vía intravenosa, la reacción alérgica puede ser más grave, más seria y provocar un shock anafiláctico en cuestión de minutos y es de aparición brusca.



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Otro inconveniente es que el medicamento hay que administrarlo de forma lenta (1 ml/ min.), ya que si lo hacemos más rápido podemos provocar hipotensión brusca, q se denomina shock de velocidad. Al notar el medicamento, el organismo cree que hay una subida de tensión arterial, entonces, de forma defensiva, la baja provocando una hipotensión brusca.

Otro inconveniente es si el paciente tiene insuficiencia cardiaca, que

podemos provocar sobrecarga cardiaca. Por esta vía y dependiendo del medicamento podemos provocar cambios en el equilibrio electrolítico. 3.6.-INTERACCIONES DE DROGAS ANTIRETROVIRALES

En los últimos meses, se han producido importantes avances en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) derivados de un mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad, de la utilización de la carga viral como factor pronóstico y de monitorización del tratamiento, y de la aparición de nuevos agentes antirretrovirales utilizados en terapias combinadas que incluyen dos, tres o más fármacos1,2. Con todo ello, se ha logrado un incremento de la supervivencia de los pacientes infectados y un descenso en la velocidad de progresión de la enfermedad y en la mortalidad CAESAR, Hammer SM, et al 1997 3,4.

Sin embargo, la utilización de terapias combinadas y, sobre todo, la incorporación de los nuevos antirretrovirales del grupo de los inhibidores de la proteasa (IP) han complicado enormemente el tratamiento, aumentando el riesgo de que se produzcan interacciones farmacológicas. Este riesgo es particularmente elevado en los pacientes en fases avanzadas de la enfermedad, sometidos también a otros tratamientos para prevenir o controlar complicaciones de su proceso de base.

A noviembre de 1997, se encuentran registrados en España ocho fármacos antirretrovirales, pertenecientes a dos grupos terapéuticos: análogos de los nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (ANITI) e IP. En concreto, se dispone de cinco ANITI: zidovudina (AZT, ZDV), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T) y lamivudina (3TC), así como de tres IP: indinavir (IDV), saquinavir (SQV) y ritonavir (RTV). Comercializado en EE.UU. y en evaluación por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos se encuentra un cuarto IP, el nelfinavir (NFV). Nuevos IP, como el amprenavir y los IP de segunda generación (ABT-538) están investigándose activamente. La nevirapina (NVP), autorizada por la Food and Drug Administration (FDA) en junio del 1996, es el primer fármaco de un nuevo grupo de agentes antirretrovirales denominados inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI). Otros fármacos INNTI son delavirdina (DLV), autorizada recientemente por la FDA, y lovirida, atevirdina y efavirenz, en fase de investigación*.



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La lista de posibles interacciones que afectan a los fármacos antirretrovirales es muy extensa y abruma a cualquier profesional sanitario que afronta el seguimiento de estos pacientes. En este trabajo, se ha tratado de recopilar y proporcionar al clínico una información esquemática y práctica que le facilite el manejo de estos fármacos.

3.6.1.-Tipos de interacciones farmacológicas

En general, el término interacciones farmacológicas se utiliza para designar los efectos adversos o las alteraciones en la efectividad de un fármaco que derivan de la administración previa o simultánea de otro fármaco o alimento, Jankel CA et al 5. Según el mecanismo predominante que intervenga en la interacción, se distingue entre interacciones de tipo farmacocinético y de tipo farmacodinámico.

En las interacciones farmacocinéticas, el agente desencadenante modifica la absorción, la distribución, el metabolismo o la excreción del fármaco afectado, reduciendo sus concentraciones y, en consecuencia, su efectividad, o bien aumentando sus concentraciones y el riesgo de toxicidad.

En las interacciones farmacodinámicas, los agentes implicados interactúan sobre receptores, órganos o sistemas fisiológicos, siendo las más frecuentes las que se producen al utilizar conjuntamente fármacos con perfiles similares de toxicidad. Siguiendo esta clasificación, a continuación se describen las interacciones de los fármacos antirretrovirales de mayor trascendencia clínica, que se recogen de forma esquemática en el anexo Carpenter CCJ et .al 1997

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3.6.2.-INTERACCIONES FARMACOCINÉTICAS

Absorción

Tienen gran importancia las posibles interacciones de los antirretrovirales con los alimentos, especialmente para el ddI y el grupo de IP. La absorción de estos fármacos puede modificarse dependiendo de su administración con o sin alimentos, y se compromete en algunos casos la eficacia del tratamiento. Para evitar estas interacciones y mejorar o asegurar la absorción, se deberá instruir a los pacientes sobre el momento en que deben tomarlos y sobre las condiciones en que deben hacerlo. La figura 1 recoge un ejemplo de hoja de administración que puede entregarse junto con la prescripción al paciente, insistiéndole sobre el momento más adecuado para que tome la medicación respecto a su horario de comidas.



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La ZDV debe tomarse con el estómago vacío, ya que las comidas, especialmente si son ricas en grasas, originan un retraso en la absorción y una menor concentración máxima (Cmáx) Acosta EP, et al 1996 24. Además, debe tomarse con abundante agua para evitar irritaciones o ulceraciones esofágicas.

La absorción del ddI se reduce significativamente a pH ácido, por lo que debe administrarse siempre con el estómago vacío, ya que la presencia de alimentos en el estómago estimula la secreción ácida gástrica. Así, se ha observado que la biodisponibilidad de este fármaco disminuye un 50% cuando se administra con las comidas, Perry CM et al 1996 25.

La administración de ddC, 3TC y d4T se debe efectuar preferentemente con el estómago vacío, porque los alimentos disminuyen la velocidad de absorción de estos fármacos, aunque no se observen diferencias con repercusión clínica en la cantidad total de fármaco absorbido, Shelton MJ, et al 1993, Epivir 26-30.

El perfil cinético del SQV está caracterizado por una baja biodisponibilidad, que mejora cuando se administra en las 2 h siguientes a una comida copiosa y grasa; de esta manera, se absorbe un 4-5% de la dosis, lo que supone una absorción 18 veces mayor que en ayunas, Noble S, et al 1996 31. Estas cifras reflejan que en este caso la «interacción» del SQV con alimentos es beneficiosa y es condición imprescindible para utilizar este fármaco. La baja biodisponibilidad del SQV se debe a la combinación de una absorción limitada (de un 30%) y un extenso metabolismo de primer paso. La isoenzima CYP3A4 del citocromo P-450 es la responsable de más del 90% del metabolismo hepático del SQV, por lo que cabe mencionar, como curiosidad, que su absorción mejora cuando se ingiere con zumo de pomelo, que inhibe la isoenzima CYP3A4 y que, por tanto, reduce el efecto de primer paso, Invirase 32.

Como se describirá más adelante, en el apartado de interacciones que afectan al metabolismo, los fármacos que son inductores enzimáticos, como rifampicina y rifabutina, disminuyen la biodisponibilidad del SQV, mientras que los inhibidores de la CYP3A4 pueden aumentar sus concentraciones plasmáticas; este último es el comportamiento observado con otros IP, como RTV y NFV, y con la DLV, que son inhibidores potentes de la CYP3A4 y son capaces de incrementar significativamente la biodisponibilidad del SQV, 47. Esta capacidad está siendo estudiada con vistas a las posibles terapias de combinación de dos IP (RTV + SQV o NFV + SQV), o bien en terapias que asocian IP e INNTI. Así, en estudios preliminares en los que se han administrado combinados RTV y SQV, se ha observado un aumento de 50-100 veces en las concentraciones del SQV por efecto del RTV, Merry C, et al 1997 46.

Los otros fármacos del grupo de IP presentan una mejor biodisponibilidad oral. Respecto a su administración en relación a las comidas, se aconseja que el RTV se tome preferentemente con alimentos17, aunque el efecto de éstos no



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sea significativo. El NFV se debe tomar con las comidas, ya que su absorción es 2-3 veces mayor que cuando se administra en ayunas, Perry CM, et al 1997 18. Por el contrario, el IDV, agente que precisa un pH gástrico ácido para absorberse, debe tomarse con el estómago vacío o con alimentación baja en grasas, Crixiván (indinavir) et al 1997 36.

La absorción de los INNTI, NVP y DLV, no se modifica significativamente por su administración junto con las comidas, por lo que pueden ser administrados indistintamente con o sin alimentos, Viramune et al 1996, Drug evaluation monograph of delavirdine 37,38.

Entre las interacciones fármaco-fármaco de los agentes antirretrovirales en la absorción, cabe citar la que se puede producir entre claritromicina y ZDV cuando se administran simultáneamente. La claritromicina interfiere en la absorción de la ZDV, disminuyendo su biodisponibilidad hasta un 25% y, en consecuencia, sus concentraciones séricas, Polis MA, 1997 39. Se recomienda separar la toma de ambos fármacos un mínimo de 2 h, Vance E, et al 1995 40.

Hay que destacar por su importancia las interacciones que puede producir el excipiente de la formulación del ddI. Este fármaco es lábil a pH ácido, por lo que se formula en comprimidos tamponados que contienen antiácidos (carbonato cálcico e hidróxido de aluminio), y para asegurar que los pacientes reciben una cantidad suficiente de antiácido, en cada administración deben tomar al menos dos comprimidos juntos, disueltos en agua y nunca en zumos, con el fin de evitar la acidez, Videx (didanosina, ddI) 24. La capacidad neutralizante del buffer antiácido hace que se reduzca la absorción de fármacos que precisan un pH ácido para absorberse, como los azoles antifúngicos ketoconazol e itraconazol que necesitan un pH < 3, Perry CM, et al 1996 7; en estos casos, se recomienda emplear el fluconazol, siempre que sea posible, cuya absorción no es pH dependiente.

También se han descrito episodios de neumonía por Pneumocystis carinii en los pacientes en tratamiento profiláctico con dapsona que se han atribuido a una disminución en su absorción, como consecuencia del aumento del pH gástrico causado por la formulación oral del ddI 24. Así mismo, la absorción de los antirretrovirales IDV, DLV y atevirdina, todos ellos solubles al pH ácido gástrico habitual, se ve afectada por el antiácido, siendo necesario separar su administración de la toma del ddI, Piscitelli SC,et al 1996 25. Todos estos fármacos que precisan un pH ácido para disolverse se deben administrar preferentemente antes del ddI, ya que la duración del efecto neutralizante de la formulación del ddI es variable. Por otra parte, la absorción de ciprofloxacino y la de las tetraciclinas se reduce significativamente cuando se administran junto con ddI, debido a la formación de complejos insolubles con los cationes di y trivalentes de magnesio y aluminio del buffer antiácido.



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La combinación de ganciclovir oral y ddI, administrados simultáneamente o con un intervalo de separación de 2 h, incrementa las concentraciones de ddI, aumentando la incidencia de manifestaciones tóxicas (neuropatía, diarrea y pancreatitis). También se ha observado con ganciclovir i.v., aunque en menor magnitud 45. Se desconoce el mecanismo responsable de la interacción, pero se sospecha que sea en la absorción (aunque en este caso no se asocie al excipiente del ddI), ya que no se han observado cambios en el aclaramiento renal de ambos fármacos, Piscitelli SC, et al 1996 42. Se recomienda controlar en los pacientes la aparición de síntomas de neuropatía por ddI, reduciendo la dosis en caso necesario.

La absorción de la DLV se reduce con la administración conjunta de antiácidos, antagonistas H2 y omeprazol 38

, por lo que la administración de los antiácidos se debe separar un mínimo de 2 h y se deben evitar los antagonistas H2 y omeprazol.

Finalmente, es importante recordar que los pacientes con infección por el VIH presentan una serie de complicaciones a nivel gastrointestinal, especialmente en las fases avanzadas de la enfermedad, como son la hipoclorhidria 46

, la frecuente malabsorción por enteropatía por el VIH, las infecciones intestinales 47 y el aumento de la motilidad intestinal, que dificultan la absorción de algunos fármacos e incrementan la magnitud de las interacciones a este nivel. Así, la existencia de hipoclorhidria dificulta de por sí la absorción de los azoles y contribuirá a que el efecto de la formulación oral del ddI sea más perceptible.

Distribución

Los análogos de los nucleósidos son fármacos que se unen poco a las proteínas plasmáticas, Dudley MN, et al 1995, Taburet AM 9,28, por lo que es improbable que se produzcan interacciones a este nivel. Sin embargo, algunos IP, como SQV, RTV y NFV, se unen en más de un 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1-glucoproteína ácida, lo que hace suponer que se puedan producir interacciones por desplazamiento. Estas interacciones tendrían repercusión clínica cuando el metabolismo del fármaco desplazado se viera también inhibido, ya que aumentaría la fracción de fármaco libre y ésta se acumularía en el organismo, situación que podría producirse, por ejemplo, tras la administración conjunta de RTV y SQV, dado que el RTV podría desplazar al SQV de la fijación a proteínas e inhibir su metabolismo, Barry M, 1997 48.

Metabolismo

Las interacciones metabólicas son poco importantes para los ANITI, excepto para la ZDV, dadas sus características de eliminación. Por el contrario, las interacciones a este nivel tienen gran repercusión clínica para el grupo de IP y para los INNTI, ya que son fármacos que se eliminan del organismo



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mayoritariamente por biotransformación hepática por el citocromo P-450 y, además, tienen un efecto inhibidor o inductor sobre diversas isoenzimas de este citocromo. De hecho, con la incorporación de los IP a la terapia de la infección por el VIH, las interacciones medicamentosas han pasado a ocupar un primer plano dentro de los problemas del tratamiento.

Por lo que respecta a la ZDV, se ha observado que varios fármacos son capaces de inhibir su glucuronidación, aunque sólo se haya demostrado que se producen alteraciones con posible trascendencia clínica con la metadona, ácido valproico, fluconazol e interferón-beta, fármacos que pueden causar un incremento significativo de las concentraciones de ZDV, con el consiguiente riesgo de toxicidad, Dudley MN, et al 1995, Lertora JJL, Sahai J, et al1994 16,47,50. Es conveniente vigilar la aparición de síntomas y reducir la dosis de ZDV si se presentan. La rifampicina, por el contrario, induce la glucuronidación y disminuye significativamente las concentraciones de ZDV, mientras que la rifabutina parece no producir modificaciones significativas, Acosta EP, 1996 23.

Los IP están sometidos a un extenso metabolismo hepático mediado por el citocromo P-450. La principal isoenzima involucrada en el mismo es la CYP3A, aunque también intervienen secundariamente la CYP2D6, así como la CYP2C19 y la CYP2C9, Noble S, et al 1996, Perry CM, et al Burlet RA, Lea AP, 1996 20,25,35,41,42. Como consecuencia, su eliminación puede verse incrementada por fármacos inductores de la CYP3A y reducida por fármacos inhibidores de dicha isoenzima.

Fármacos bien conocidos por su capacidad inductora de la isoenzima CYP3A, prescritos habitualmente en los pacientes con infección por el VIH, incluyen las rifamicinas (rifampicina y rifabutina), los antiepilépticos (fenitoína, fenobarbital y carbamacepina) y la dexametasona, Bertz RJ, et al 1997 53.

Estos fármacos pueden aumentar el aclaramiento hepático y disminuir la biodisponibilidad oral de los IP, reduciendo sus concentraciones plasmáticas. Se ha demostrado que las concentraciones plasmáticas subterapéuticas de IP conducen a la aparición de resistencias virales a estos fármacos 54,55. El proceso de inducción metabólica se desarrolla generalmente en días o semanas y persiste durante un período similar después de la retirada del agente inductor. Una de las interacciones por inducción más importante es la que se produce con la rifampicina. Este fármaco disminuye el área bajo la curva (AUC) del SQV, el IDV, el RTV y el NFV en un 80, un 90, un 35 y un 82%, respectivamente, por lo que en la actualidad está desaconsejada o contraindicada explícitamente su utilización conjunta, Invirase (saquinavir). 1996 31,34,36,46. La rifabutina reduce también las concentraciones plasmáticas de los IP, aunque en menor medida, debido a que su potencia como inductora de la CYP3A es menor, Bertz RJ, 1997 53. En el anexo 1, se recogen las principales interacciones que afectan a cada uno de los IP.



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Por otra parte, el metabolismo de los IP puede verse reducido y su biodisponibilidad incrementada, por efecto de la administración de fármacos que inhiban la actividad enzimática, y se observa un aumento de la incidencia y la gravedad de sus efectos adversos. El fenómeno de inhibición enzimática se produce muchas veces por un mecanismo de competición de sustratos, que es un proceso de instauración rápida. Es importante destacar que un fármaco puede inhibir a una isoenzima, aunque no sea sustrato de la misma. Entre los fármacos que pueden actuar como inhibidores enzimáticos de la CYP3A de utilización frecuente en los pacientes con infección por el VIH, se encuentran los azoles (ketoconazol e itraconazol), la cimetidina y los antibióticos macrólidos (claritromicina y eritromicina) Bertz RJ, et al 53

Los IP, además de sustratos, son también inhibidores de la CYP3A, por lo que pueden, a su vez, aumentar las concentraciones de otros fármacos administrados conjuntamente, dando lugar a manifestaciones tóxicas. La intensidad de estas interacciones está determinada por su potencia inhibidora relativa sobre la CYP3A. En este sentido, el RTV es un inhibidor potente de la CYP3A 42, el IDV y el NFV tienen una potencia inhibidora moderada 35,41 y el SQV tiene un efecto inhibidor débil 30. Además, el RTV es también un inhibidor moderado de la CYP2D6 y débil de las CYP2C9 y CYP2C19, y se comporta como un inductor de la CYP1A2 y de la glucuronil-transferasa (GT), Lea AP, Drugdex® 52,57. Por ello, el potencial de interacciones es mucho más elevado para el RTV que para los otros IP. El NFV también induce la GT, aunque en menor grado que el RTV, Perry CM 52.

El IDV, el NFV y especialmente el RTV inhiben el metabolismo de la rifabutina, aumentando el riesgo de efectos adversos de la misma, como artralgias, uveítis y leucopenia 51,56,57. Su utilización está contraindicada en los pacientes en tratamiento con RTV y se debe administrar a la mitad de la dosis habitual cuando sea necesario su uso concomitante con IDV o NFV.

Los antihistamínicos no sedantes astemizol y terfenadina están contraindicados con todos los IP, ya que al encontrarse inhibido su metabolismo se acumulan y pueden producir cardiotoxicidad, desde aumento del QT a arritmias graves 31,34,36,56. Los pacientes con enfermedad cardíaca previa están especialmente predispuestos a presentar estos efectos adversos.

El metabolismo de la loratadina, aunque en menor proporción, también se inhibe por el RTV 35. En opinión de los autores, como alternativa se podría utilizar la cetirizina que, a diferencia de otros antihistamínicos no sedantes, se elimina en un 60-70% por vía renal, Bertz RJ, et al 1997 56. La administración de cisaprida está también contraindicada con los IP, por el riesgo de cardiotoxicidad.

Los IP aumentan las concentraciones plasmáticas de las benzodiacepinas metabolizadas por la CYP3A y del zolpidem, con el riesgo de sedación excesiva y de depresión respiratoria, Burlet RA, et al 1997, Lea AP, 1996



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Viracept 51,52,56 por lo que se recomienda utilizar benzodiacepinas eliminadas por glucuronidación, como oxazepam o lorazepam. Se ha descrito que IDV y RTV inhiben la biotransformación de la metadona; por consiguiente, debe controlarse la posible aparición de manifestaciones tóxicas de este fármaco en caso de administración conjunta, Burlet RA, et al 1997, Drugdex® 1997 51,57.

La lista de interacciones del RTV, derivadas de su potente efecto inhibidor enzimático, es sin duda mucho más larga que para los demás IP. Inhibe el metabolismo de la claritromicina, cuya dosis en este caso no debe ser mayor de 1 g/día. Está contraindicada su administración con meperidina y dextropropoxifeno, piroxicam, clozapina, antiarrítmicos como amiodarona, flecainida y quinidina, etc. 51. En el anexo 1, se recogen dichas interacciones y se señalan aquellos fármacos cuya administración conjunta está específicamente contraindicada.

Por otra parte, el efecto inductor del RTV sobre la GT es responsable de la posible pérdida de eficacia del ácido valproico, lamotrigina, morfina y codeína40. Además, la inducción del RTV y del NFV sobre la GT puede dar lugar a un fracaso de los anticonceptivos orales, por lo que se recomienda recurrir a otro método anticonceptivo, Norvir, Viracept, FDA Summary Basis of Approval, 1997. 34,56. Así mismo, el efecto inductor del RTV sobre la CYP1A2 puede reducir las concentraciones séricas y la eficacia broncodilatadora de la teofilina 40. Hay que mencionar, finalmente, que la solución oral del RTV tiene un alto contenido de alcohol (43%), por lo que no puede asociarse a fármacos como disulfiram o metronidazol, Norvir (ritonavir) 34.

El potente efecto inhibidor del RTV puede dar lugar también a interacciones beneficiosas. Ya se ha comentado el aumento en la biodisponibilidad del SQV cuando se asocia a este fármaco. Además, la asociación de RTV con dapsona y cotrimoxazol reduce la toxicidad causada por los metabolitos de estos fármacos, Barry M, et al 1997 48 El RTV inhibe la CYP2C9 y la CYP3A, isoenzimas involucradas en la degradación de la dapsona y del sulfametoxazol a metabolitos hidroxilamina, a los que se atribuyen en gran medida los efectos adversos de estos agentes. La administración de RTV previsiblemente disminuye la formación de estos metabolitos y, con ello, el riego de aparición de toxicidad.

Los INNTI se eliminan también del organismo casi en su totalidad por biotransformación hepática mediada por la subfamilia de isoenzimas CYP3A y también parece contribuir la CYP2D6, Viramune, 1996, Drug evaluation monograph of delavirdine 37,38. Por ello, al igual que los IP, pueden ser susceptibles de interacciones con inductores o con inhibidores enzimáticos.

Así, se conoce que la rifampicina disminuye también significativamente sus concentraciones, y se observa una reducción en el AUC del 37% para la NVP y del 95% para la DLV; se recomienda evitar su administración conjunta con NVP y está contraindicada con DLV. Aunque los ensayos clínicos sobre



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interacciones de estos antirretrovirales son escasos, se ha observado que la cimetidina puede inhibir significativamente el metabolismo de la NVP, y el ketoconazol y la claritromicina el de la DLV.

La NVP, a diferencia de los IP y de la DLV, es un inductor enzimático, por lo que puede dar lugar a interacciones que cursen con pérdida del efecto farmacológico. La utilización de anticonceptivos orales está desaconsejada en los pacientes en tratamiento con NVP, FDA Summary Basis of Approval, 1996 34.

La DLV, al igual que los IP, es un inhibidor enzimático de la isoenzima CYP3A, y también parece actuar sobre la CYP2C9 y la CYP2C 36,38. Por ello, este agente puede incrementar la toxicidad de antihistamínicos no sedantes, cisaprida, benzodiacepinas, antagonistas del calcio, antiarrítmicos y derivados del ergot, Drug evaluation monograph of delavirdine, 1997 38.

3.6.3.-Combinaciones de antirretrovirales

El comportamiento farmacocinético de los antirretrovirales del grupo de ANITI no se modifica significativamente cuando se asocian entre ellos, ni cuando se asocian a otros antiretrovirales de los grupos de IP o de INNTI, puesto que las vías metabólicas difieren 37,38. Es decir, no cabe esperar interacciones farmacocinéticas de trascendencia clínica en las terapias múltiples antirretrovirales utilizadas actualmente que combinan uno o dos fármacos ANITI con un IP o con un INNTI 18.

Sin embargo, debido a que algunos pacientes han fracasado con las terapias actuales que incluyen un solo IP, o bien no toleran los ANITI disponibles, se están ensayando combinaciones que incluyen dos IP, así como combinaciones de IP con INNTI. En estos casos, es previsible que se produzcan importantes interacciones en la metabolización, con repercusión en la práctica clínica.

Cuando se asocian dos IP, sustratos e inhibidores de la isoenzima CYP3A4, la eliminación de uno o de ambos puede verse reducida y la biodisponibilidad incrementada 48. En este sentido, se han asociado dos IP, con distinto perfil de resistencias, con el objetivo de aumentar la concentración de uno de ellos, especialmente del SQV, por efecto de otro IP de mayor potencia inhibidora de la isoenzima citada. Se ha evaluado la combinación de SQV y RTV16, contemplada en las últimas recomendaciones del tratamiento de la infección por el VIH1, y se están estudiando otras combinaciones como NFV y SQV, RTV y NFV y RTV e IDV. En la tabla 1, se recogen los resultados de estudios llevados a cabo con combinaciones de IP e INNTI 32,52,56,58,59. Por lo que se refiere a las combinaciones de IP con INNTI, se han estudiado en ensayos reducidos y se necesitan estudios más amplios 32. Es previsible que cuando se asocie la NVP a un IP, aumente el aclaramiento del IP, por el efecto inductor enzimático de la NVP 37. Así, al asociar NVP e IDV, se observó una reducción



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significativa de las concentraciones plasmáticas de IDV, siendo necesario aumentar la dosis de IDV de 800 a 1.000 mg, tres veces al día15. Por otra parte, la DLV se ha asociado a IDV y SQV, y se ha observado un incremento de dos veces en las concentraciones plasmáticas de IDV y de hasta cinco veces en las de SQV. Se ha propuesto que en caso de estas asociaciones se reduzca la dosis de IDV a 400-600 mg/8 h y se vigilen los síntomas de posible toxicidad; no es necesario modificar la dosis para el SQV, Gallant J. et al 1997 32.

Excreción

Las interacciones a este nivel sólo tienen importancia para aquellos fármacos en los que la excreción renal constituya una vía mayoritaria de eliminación. En este sentido, todos los antirretrovirales mencionados se eliminan fundamentalmente por metabolización hepática, a excepción del ddC y del 3TC que se eliminan por vía renal, por mecanismos de filtración glomerular y de secreción tubular activa, en un 75% en el caso del ddC y en un 70% en el del 3TC 8,43

. También cabría considerar al d4T que se elimina en un 40% por vía renal 61. Cuando en los pacientes tratados con estos antirretrovirales sea preciso administrar fármacos nefrotóxicos que puedan alterar el funcionalismo renal, como anfotericina B, aminoglucósidos y foscarnet, conviene efectuar frecuentes controles clínicos y de laboratorio, ajustándose convenientemente la dosis ante cualquier cambio significativo de la función renal.

En el caso del 3TC, hay que considerar la posibilidad de interacción con fármacos que se eliminen principalmente por secreción tubular activa. La administración de dosis profilácticas de cotrimoxazol da lugar a un aumento de un 43% en el AUC del 3TC, debido a que el trimetoprim compite por la secreción tubular. Este incremento no precisa ajuste de dosis, dado el favorable perfil de seguridad del 3TC, Moore KHP, 1996 45. Sin embargo, se debe evitar su administración con las dosis altas de cotrimoxazol utilizadas en el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii, Epivir (lamivudina). 12.

El probenecid es un agente uricosúrico, utilizado en la actualidad en la terapia con cidofovir para minimizar su nefrotoxidad, que sufre glucuronidación y también inhibe la secreción tubular de los ácidos orgánicos. Este agente reduce significativamente la secreción tubular del ddC, aumentando el riesgo de toxicidad, por lo que en caso de administración concurrente se recomienda vigilar los síntomas de toxicidad del ddC y reducir la dosis en caso necesario Abate M, et al,1997 46.

Cabe esperar el mismo efecto con el 3TC, si bien esta posible interacción no se ha estudiado.

Así mismo, se ha comprobado que el probenecid reduce la eliminación de la ZDV, aumentando sus concentraciones séricas y las manifestaciones de toxicidad, por inhibir tanto la glucuronidación de la ZDV como en menor



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proporción la secreción tubular 6. Se aconseja interrumpir la administración de la ZDV o reducir la dosis un 50% los días en que se administre la terapia cidofovir/probenecid, manteniendo la dosis habitual de ZDV el resto de los días 47.

3.6.4.-INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

El riesgo de que se produzcan interacciones por aumento o potenciación de la toxicidad es alto para los ANITI, ya que son fármacos con elevada toxicidad intrínseca y el tipo de manifestaciones tóxicas que producen las pueden producir también otros fármacos de utilización habitual en los pacientes con infección por el VIH48. Por el contrario, los IP no están asociados a interacciones farmacodinámicas de interés. Respecto a los nuevos INNTI, el efecto adverso más significativo detectado es el exantema y, puesto que la experiencia con estos agentes es limitada, se ignora si su incidencia o gravedad aumentará en los pacientes tratados a la vez con cotrimoxazol u otros fármacos implicados en la aparición de estas reacciones de hipersensibilidad en los pacientes con infección por el VIH.

Los efectos adversos más graves de la ZDV son hematológicos (anemia, neutropenia y leucopenia) y se acentúan con dosis altas y en estadios avanzados de la infección por el VIH. El tratamiento simultáneo con fármacos hematotóxicos, como interferón-alfa, dapsona, citostáticos (doxorubicina, vincristina y vinblastina), anfotericina B y pentamidina sistémica puede exacerbar estos efectos, por lo que debe evitarse o realizar hemogramas periódicos, reduciendo la dosis de ZDV en caso necesario. Esta recomendación debe extremarse cuando se asocie cotrimoxazol a dosis altas48. Cabe destacar la asociación de ZDV con ganciclovir, que conlleva una incidencia superior al 80% de efectos adversos hematológicos49, por lo que se recomienda evitar y recurrir al foscarnet, fármaco que además parece tener efectos sinérgicos con la ZDV 45; si se emplea el ganciclovir es preciso reducir la dosis de ZDV a 300 mg/día y realizar hemogramas con frecuencia.

Todos los ANITI, excepto la ZDV y en menor grado el 3TC, pueden producir como efecto adverso neuropatía periférica, Simpson DM, Cupler EJ, et al 1995 50,51. Por este motivo, debe controlarse la aparición de síntomas neurológicos en los pacientes tratados con ddI, ddC o d4T que precisen recibir concomitantemente otros fármacos neurotóxicos como isoniazida, talidomida, vincristina, dapsona y metronidazol, Piscitelli SC, et al 1996 25.

De los agentes antirretrovirales, el ddI es el que con más frecuencia produce este efecto adverso; otro fármaco descrito como tóxico pancreático es el ddC, así como el 3TC en la población infantil 7,8,43

. En aquellos pacientes que estén siendo tratados con estos antirretrovirales, se recomienda evitar el alcohol y los fármacos que pueden producir pancreatitis, como los corticoides, el ácido valproico y las sulfamidas, así como estrechar la vigilancia en los pacientes que precisen furosemida y diuréticos tiazídicos. Así mismo, cuando sea preciso



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administrar fármacos definitivamente asociados con la aparición de pancreatitis, como son la pentamidina sistémica o el cotrimoxazol a dosis elevadas, se aconseja interrumpir el tratamiento con ddI o ddC 69.

3.7.-Farmacia Industrial

En 2008, las compañías farmacéuticas en el Reino Unido gastado más de £ 4 mil millones en investigación farmacéutica y desarrollo - eso es una inversión de ir a por £ 11 millones cada día. Los medicamentos que están disponibles para los médicos a prescribir se hacen, y la mayoría de ellos fueron descubiertos, por las compañías farmacéuticas.

Así como proporcionar nuevas medicinas para muchas enfermedades, la industria farmacéutica hace una contribución sustancial a la economía británica, con inversiones de ingresos, empleo y mayores. Las ganancias de las exportaciones de medicamentos superaron a las importaciones de £ 4,3 mil millones en 2006 y la industria ha sido una fuente de ingresos netos para el Reino Unido en todos los de los últimos 30 años.

La industria en el Reino Unido emplea a unas 68.000 personas, incluyendo 26.000 altamente calificados científicos y médicos. Además, la industria genera alrededor de otros 250.000 puestos de trabajo en industrias relacionadas. La industria farmacéutica lleva a cabo investigación, con mucho, más que cualquier otro sector industrial en el Reino Unido, con lo que los principales beneficios de salud a los pacientes en Gran Bretaña y en todo el mundo. Hay una amplia gama de áreas en las que para seguir una carrera de farmacia. 3.7.1.-Investigación y Desarrollo Investigación y Desarrollo (I + D) se refiere a la búsqueda inicial de una molécula para el tratamiento de la enfermedad, hasta contar con un producto listo para el mercado. El esfuerzo científico para encontrar nuevas pistas en medicamentos innovadores nunca ha sido más eficiente ni más rápido. El proceso es emocionante y estimulante a pesar de frecuencia que llevan años. Puede ser frustrante a veces, pero cuando ese compuesto que podría eventualmente llegar a cabo en el mercado se descubre, la satisfacción es increíble. La mayor parte de este trabajo se lleva a cabo por los científicos, biólogos y químicos, principalmente, con una variedad de títulos de especialista, por ejemplo:

• metabolismo de fármacos y farmacocinética



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• Asuntos Regulatorios • química analítica • Imágenes • estadísticas • El proceso de la química • Tecnología Animal • Genética • química medicinal

3.7.2.-Metabolismo de fármacos y farmacocinética

Los científicos que trabajan en DMPK será parte de un equipo de trabajo, incluyendo los químicos, farmacólogos y otros especialistas en ciencias biológicas.

La primera etapa de investigación determina las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los compuestos a partir de la identificación de objetivos, a través de la identificación de plomo y, finalmente, la selección del fármaco candidato. El compuesto seleccionado se pondrá a prueba de toxicidad a las células y en animales y ensayos para el compuesto en fluidos biológicos se desarrolló para permitir su absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) el perfil que se determine. La predicción de las características probables de una molécula en la forma en que se absorbe, distribuye, metaboliza y excreta es vital para evitar una gran cantidad de tiempo y dinero que se gasta en compuestos que puedan ser tóxicos en el hombre. Modelos de computadora por lo tanto precisa de las propiedades probablemente de un compuesto es cada vez más importante. Bioquímicos que contribuyen a la comprensión de cómo el compuesto se descompone en el cuerpo. Un medicamento con éxito tendrá que llegar a la parte derecha del cuerpo para actuar, y tendrá que permanecer en el cuerpo durante el tiempo suficiente que las dosis no tienen que ser tomadas con mucha frecuencia.

Cuando se trata de compuestos que han sido seleccionados para el desarrollo, los científicos que trabajan en DMPK mirada en profundidad en el complejo propuesto, para confirmar los datos anteriores, y también para apoyar las presentaciones regulatorias. Los datos generados también puede ir a ayudar a explicar los problemas toxicológicos o de la eficacia y la planificación de la ayuda de la interacción fármaco-fármaco y la fase 1 de pruebas clínicas. Los científicos que trabajan en DMPK será parte de un equipo de trabajo, incluyendo 3.7.3.-Asuntos Regulatorios



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La satisfacción de saber que, debido a su trabajo, un medicamento que no podría ser mejor es enorme. Y la variedad de desafíos que lo hace único. Asuntos Regulatorios es la salvaguarda real de la industria farmacéutica. Dada la gran cantidad de leyes que garanticen que un nuevo tratamiento es tan eficaz y libre de riesgos como sea posible, una carrera aquí le permite ayudar a impulsar el proceso de desarrollo hacia delante, de modo que un medicamento llegue al mercado con rapidez. Y ofreciendo consejos que podrían ayudar a reducir el mal uso y los efectos secundarios peligrosos, puede ser como mucho de un salvavidas como la propia medicina.

La participación comienza tan pronto como un nuevo medicamento es descubierto y continúa mucho después de que el producto final llegue a los estantes de la farmacia local. Hay estrictos requisitos de las pruebas establecidas por los gobiernos de todo el mundo en todas las etapas de este proceso, que debe cumplir la información completa y precisa en la parte superior de análisis convincente y resultados. Así que antes de la documentación requerida por los organismos reguladores (a veces hasta 50.000 páginas) puede ser presentado, que está abajo a la gente en asuntos de regulación para realizar un seguimiento de los cambios en la legislación y para asegurarse de que las pruebas de la derecha se han realizado, en el momento adecuado, con la correcta interpretación de los resultados. Todos los medicamentos a la venta en el Reino Unido ha concedido una licencia de producto, ya sea a través de los Medicamentos del Reino Unido y la Agencia Reguladora de la Salud (MHRA), oa través de la Unión Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA), que concede una licencia para el conjunto de la UE.

Incluso cuando una licencia para vender un nuevo tratamiento ha sido concedida, el trabajo no termina ahí. Es una gran responsabilidad para asegurarse de que el envase del medicamento es precisa y permite al paciente saber acerca de las posibles desventajas, así como los beneficios que pueden esperar. Y, una vez que está a la venta, los eventos adversos deben ser monitoreados, y las variaciones de la licencia solicitada.

Una gran ventaja de una carrera en esta área es que se obtiene una visión integral del desarrollo de un medicamento. Y mediante contactos con personas muy diferentes, de los equipos de desarrollo de fármacos a través de la gente de marketing y asuntos legales, así como las autoridades externas de la salud, que sirven como un pasador Lynch - la celebración de toda la operación en conjunto. Las personas que trabajan en Asuntos Regulatorios Porque el ser capaz de entender y construir argumentos científicos es una parte crucial de cualquier papel regulador, una formación en ciencias es un requisito previo. De vez en cuando la gente se une a la industria directamente de la escuela y el trabajo de su manera para arriba de una función administrativa, pero la gran mayoría de los nuevos reclutas provienen de la universidad. Un doctor puede



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ser útil, en términos de la experiencia y la autoridad que le da al argumentar o defender un punto, pero es de ninguna manera esencial. Hay un montón de papeles y un montón de variedad en los diferentes sectores de la industria. Por lo general los graduados podría entrar en un papel como oficial de asuntos regulatorios / Científico / Ejecutivo. Esto podría ser en cualquier número de ámbitos como la investigación clínica (obtener el permiso para llevar a cabo ensayos clínicos), fabricación o ventas y marketing.

A continuación, puede pasar a campos diferentes especialidades que usted elija. Para empezar, el trabajo que realiza a menudo está diseñado para que se familiarice con la gama de productos de su empresa y la legislación. Podría implicar la preparación de documentación para la renovación de licencias (mirando el mercado para ver si los cambios deben hacerse a la información normativa acerca del medicamento) o ayudar con la información de la ficha técnica del producto. Usted puede esperar a recoger las cosas de forma rápida y no debe tener miedo de la responsabilidad. Pero con el entrenamiento que es ampliamente la oferta, tanto interna como externamente, puede desarrollar sus habilidades a un ritmo para que coincida con todo lo que se exige de usted. Si usted es el tipo de persona que está interesada en la ciencia esta podría ser la zona para usted. Para tener éxito se necesita un montón de habilidades diferentes, ninguno más importante que la capacidad de comunicarse cara a cara y en papel. El tacto y la diplomacia son también esenciales al desafiar las ideas y los métodos para argumentar un caso.

3.7.4.-Química Analítica Los químicos analíticos de trabajo en cada etapa del desarrollo de un medicamento. Los químicos analíticos de trabajo en cada etapa del desarrollo de un medicamento, desde la identificación de la estructura de un compuesto que se ha realizado por primera vez, para verificar la pureza de un lote de medicamento que está a punto de ser lanzado a la venta. Cada lote del compuesto que se hace en todas las etapas de desarrollo de la medicina se debe comprobar la pureza. Una serie de técnicas de análisis se utilizará, una de las más comunes es la cromatografía líquida de alta presión (HPLC) vinculado a un espectrómetro de masas (MS). Mediante la vinculación de las dos máquinas que hace que sea más fácil de identificar todas las impurezas en el compuesto que se está probando. Las pruebas se llevan a cabo en el compuesto químico real que es el medicamento activo (el ingrediente farmacéutico activo - API) y en la medicina una vez que se ha formado en la forma de dosificación - tal como una tableta, cápsula o pomada.



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Imágenes Imágenes se está convirtiendo en una herramienta esencial para la investigación y el desarrollo de nuevos medicamentos.

Las técnicas de imagen incluyen imágenes por resonancia magnética (MRI), tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía por emisión de fotón único (SPECT), ultrasonido y de imágenes ópticas. Estas técnicas a menudo puede ser utilizado en animales como en humanos, por lo que la información de los estudios clínicos se puede traducir directamente para validar modelos animales de enfermedad y, viceversa, las imágenes de los animales puede dar una idea de la condición humana y los efectos del tratamiento. Imagen es importante para la reducción, refinamiento y reemplazo (las 3 R) de las técnicas en la investigación animal.

MRI produce imágenes en 3 dimensiones de todos los sistemas del cuerpo de manera no invasiva. Se puede utilizar para comprender los procesos de enfermedad, controlar el progreso de una enfermedad y su respuesta al tratamiento en una etapa temprana. La RM es especialmente útil para la investigación de la función cerebral en la enfermedad psiquiátrica y neurológica. Las imágenes de PET procesos químicos de órganos humanos utilizando trazadores radioactivos y los ligandos que se unen a los receptores en el cerebro, el corazón y los pulmones, proporcionando información sobre los cambios a nivel molecular. Por lo tanto los datos cuantitativos pueden ser recogidos en la distribución y el impacto de un nuevo medicamento, en un estudio en animales o en un ensayo clínico.

Los datos se procesan utilizando el especialista en sistemas informáticos y de software para proporcionar mediciones cuantitativas. Así, el despliegue de la tecnología de imagen y la adquisición de los datos de imagen a menudo son sólo la primera etapa de un proceso de análisis complejos. Además de proporcionar los primeros datos sobre la respuesta al tratamiento, la imagen puede acelerar el desarrollo de fármacos.

Con alrededor de £ 550 millones gastados en cada medicamento que llega

al mercado, un ahorro sustancial se puede hacer si el plazo puede ser reducido. El desarrollo de técnicas para ayudar a identificar posibles medicamentos que no van a ser efectivos es tan valioso como el apoyo a los compuestos activos. Imagen pueden proporcionar los métodos más sensibles para medir la actividad compuestos: mediante el uso de cada sujeto como su propio control, el aumento resultante en el poder estadístico y científico significa el tamaño del grupo y los tiempos de prueba puede ser reducido en comparación con los métodos convencionales.



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Imagen por lo tanto, puede ahorrar enormes cantidades de dinero si el compuesto puede ser rechazada en una etapa temprana antes de grandes ensayos multicéntricos se inician. Las personas que trabajan en las imágenes médicas, por lo tanto, tienen experiencia en biología, la medicina, la informática o las ciencias físicas, la obtención de formación general en laboratorios especializados de imagen académica como parte de su maestría, o doctorado MRes estudios. Prácticas en la industria durante los primeros grados, y becas de doctorado CASO premio puede dar una idea de cómo la industria farmacéutica hace uso de estas técnicas, ya sea en centros de in-house o por medio de colaboraciones externas académicas. Estadística Estadísticos farmacéuticas están estrechamente relacionados con todas las etapas de la producción de drogas.

La industria farmacéutica está tratando continuamente de desarrollar nuevos medicamentos para enfermedades que actualmente no tienen cura. La industria también busca mejorar los medicamentos existentes para proporcionar más seguro o más tratamientos eficaces. Todo este trabajo de investigación y desarrollo consiste en experimentos cuidadosamente diseñados y los ensayos clínicos. Estos se rigen por las autoridades reguladoras, que también establecen que los juicios de diversa índole debe llevarse a cabo.

El experto en estadística farmacéutica diseños de los experimentos y

ensayos, análisis de los datos e interpreta los resultados para que profesionales de la salud puede tener la información necesaria a su alcance cuando lo necesiten. Estadísticos del Trabajo (y programadores de estadística) en la industria farmacéutica no son ciertamente sólo "desmenuzadoras de número", sino que son actores clave en todas las áreas de desarrollo de fármacos, desde la investigación inicial y el derecho al desarrollo hasta la fabricación de productos farmacéuticos. Ellos pasan mucho tiempo trabajando con personas de diferentes disciplinas, incluyendo médicos, científicos, gerentes de producción y equipos de marketing. Ellos trabajan en diferentes lugares geográficos, incluyendo el trabajo con las agencias gubernamentales de todo el mundo, todo el mundo.

Las personas que trabajan en las estadísticas Estadísticos farmacéuticas llevar a cabo una amplia gama de actividades. Estos a menudo comienzan con el diseño de los experimentos científicos de sonido, seguido de ayudar a diseñar métodos de recogida de los datos. El estadístico entonces tiene la responsabilidad primaria para el análisis de los



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datos recogidos que tienen que hacer en todas las etapas del desarrollo de un medicamento. La última tarea es velar por la correcta interpretación de los análisis de datos, redacción de resúmenes de la documentación formal, y presentar los resultados a los altos directivos y las autoridades reguladoras según sea necesario.

Desarrollo de un medicamento nuevo o mejorado por lo general pasa por muchas etapas, desde el trabajo de laboratorio a través de ensayos en seres humanos (ensayos clínicos) y, finalmente, a la fabricación y comercialización.

Estadísticos farmacéuticas están estrechamente relacionados con todas las

etapas de la producción de drogas.

La industria farmacéutica ha llegado a darse cuenta de lo importante son los estadísticos. Como resultado de ello, están surgiendo otras oportunidades todo el tiempo. Por ejemplo, los estadísticos son el apoyo a áreas como la farmacología y, más recientemente, han sido fundamentales en el modelado de costo-efectividad. 3.7.5.-Proceso de Química Químicos proceso de mejorar el método utilizado para la fabricación del compuesto químico activo para que pueda realizarse de forma fiable en cantidades kilogramo. Un compuesto que muestra una actividad muy buena para el tratamiento de una enfermedad en particular puede ser seleccionado para un mayor desarrollo. Una vez que una molécula candidato ha sido seleccionado para el desarrollo, los químicos proceso de ampliar y mejorar la vía de síntesis para producir el compuesto en una escala mucho más grande - de varios kilogramos a la vez. El compuesto se utiliza en más pruebas, por ejemplo para comprobar que no es probable que sea dañino. Rutas sintéticas alternativas serán investigadas hasta que un método seguro, eficaz y fiable se encuentra. 3.7.6.-Tecnología Animal En las primeras etapas del desarrollo de una medicina, la investigación con animales es de vital importancia.

La fase en la vida de estudios proporciona a los científicos con información



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esencial para ayudar a entender cómo el compuesto químico que funciona y para estimar la cantidad segura que se dará a los seres humanos.

A lo largo de este tiempo, el bienestar de los animales involucrados es fundamental. Regulada por el Instituto de Tecnología Animal, técnicos de los animales tienen claramente definidos un conjunto de valores. Ellos deben estar convencidos de que hay un propósito adecuado a los estudios - el alivio del sufrimiento humano o animal. Por lo tanto debe haber un equilibrio entre el deseo de cuidar a los animales y la aceptación de su uso para la investigación farmacéutica. Técnicos de los animales puede trabajar con una amplia gama de profesionales, entre ellos expertos en el metabolismo de fármacos y farmacocinética, toxicología, patólogos, farmacólogos, expertos en la formulación, los estadísticos y los veterinarios. Cada uno tendrá un papel especial que desempeñar en la realización de estudios con animales o la evaluación de las muestras tomadas para determinar la seguridad del medicamento en la prueba. Reglamento es muy importante, por lo que los técnicos en animales también se pondrá en contacto con los inspectores del Ministerio del Interior y de la salud y profesionales de la seguridad.

Muchos técnicos de los animales son los principales involucrados en el cuidado de los animales, dándoles un ambiente seguro y enriquecido. Algunos también están involucrados en la realización de estudios. Esto puede implicar la administración de medicamentos y la recopilación y registro de datos que es crucial para apoyar el programa de desarrollo. Las personas que trabajan en Tecnología Animal Las personas que trabajan en esta área de la industria se caracteriza por un deseo de trabajar y cuidar de los animales. Básicamente, son el fundamento del sistema de cuidado de los animales. La gran cosa acerca de esta área de productos farmacéuticos es que se puede comenzar una carrera bastante pronto. Siempre y cuando haya GCSE o su equivalente (sobre todo en Inglés, Matemáticas y ciencia) y me gustaría continuar con sus estudios, usted puede comenzar a trabajar. La tecnología de los animales es un tema práctico y por lo tanto inicial en el puesto de trabajo se centrará en dar a las habilidades prácticas que necesitan para hacer el trabajo. Como parte de un aprendizaje con una compañía farmacéutica, que está en condiciones de estudio para las titulaciones como BTECs o NVQ. Los siguientes requisitos son otorgados por el Instituto de Tecnología de los animales:



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• First Certificate in Tecnología Animal (Nivel 2) • Diploma Nacional de Tecnología Animal (Nivel 2) • Certificado Nacional de Tecnología Animal (Nivel 3) • Diploma de Becas • Licenciado en Tecnología Animal (actualmente en discusión con la Universidad de Middlesex) La mayoría de las empresas alentará y apoyará a lo largo de este tiempo, proporcionando la semilibertad y la asistencia financiera con los honorarios y los viajes. A continuación, puede ir a estudiar una carrera. 3.7.7.-Genética

La comprensión del papel que desempeñan los genes en la enfermedad es una de las áreas de mayor crecimiento de la ciencia. El Proyecto del Genoma Humano (PGH) ha creado el campo de la genómica - la comprensión y el uso de la información genética. El conocimiento, los recursos y las tecnologías derivadas de la PGH nos permite entender cómo los genes contribuyen a la salud humana y las enfermedades. La genética juega un papel cada vez más importante en el diagnóstico, seguimiento y tratamiento de enfermedades. El objetivo final es utilizar la información sobre cómo los genes causan o contribuyen a la enfermedad, para desarrollar nuevas formas de tratar, curar o prevenir las miles de enfermedades que las personas que sufren. Sin embargo, conseguir el punto en el que se identifica un gen en tener un papel en una enfermedad, a tratamientos efectivos es largo y difícil, tarea. La terapia génica ha sido, y sigue siendo, considerado por enfermedades como la fibrosis quística causada por un gen defectuoso. El diseño de fármacos también se ha revolucionado, ya que los investigadores crean nuevas clases de medicamentos basados en la información sobre la estructura y función de proteínas, en lugar de los métodos de la "prueba y error" que se utilizaron en el pasado. Los medicamentos dirigidos a sitios específicos en el cuerpo, y 'medicina personalizada' - el uso de medicamentos se adapte a sus genes - prometen tener menos efectos secundarios que muchos de los medicamentos de hoy en día. Entonces, ¿qué tipo de persona trabaja en la genética en la industria farmacéutica? Los biólogos moleculares • identificar las secciones de ADN que codifican para proteínas que pueden ser objetivos de interacción farmacológica, la elaboración de sus secuencias de ADN.



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• Los ingenieros de la proteína crear y modificar las secciones de ADN / ARN para fabricar proteínas de la elección, como receptores o enzimas • Las personas que trabajan en el cultivo celular, la creación y crecimiento de las células con el ADN modificado para su uso en sistemas de prueba para las interacciones medicamento / receptor. Si las pruebas muestran que un nuevo compuesto funciona en células aisladas en recipientes de plástico, que comenzará a trabajar en sistemas más complejos • Investigación genómica investigar las subpoblaciones de las personas, para identificar las secciones específicas de los genes que pueden estar implicadas en la enfermedad, o que puede conducir a efectos secundarios • Los biólogos computacionales y bioinformáticos utilizan modelos computacionales para predecir la droga / receptor de las interacciones, analizar e interpretar secuencias de ADN Medicinal Chemistry Un químico que trabaja en química orgánica de síntesis química / medicinal, hace que nuevos productos químicos que, con suerte, tienen la actividad biológica necesaria. Químicos orgánicos sintéticos (también conocidos como químicos medicinales) que los compuestos químicos de las pruebas biológicas. El químico utiliza sus conocimientos de la química, la bioquímica y la fisiología para diseñar una molécula que es probable que funcione como un tratamiento para una enfermedad particular. Compuestos muy parecidos a los que han sido identificados como actividad útil se realizan a pequeña escala -, posiblemente, sólo una-de 200 mg a la vez - para las pruebas biológicas en las pantallas. Los resultados de las pruebas se utilizan para realizar más cambios en la molécula para mejorar la actividad que tiene contra la enfermedad. 3.7.8.-Proceso de optimización.

Una vez que la actividad se ha optimizado el compuesto se hará a mayor escala para realizar pruebas complementarias. El químico médico desarrolla una ruta para que el compuesto que utiliza reacciones bien conocidas que se puede confiar en que hacen que la molécula en las pequeñas cantidades necesarias, una vez más grandes cantidades de compuesto puro se requiere una ruta sintética que tenga que ser desarrollada. 3.7.9.-Control de calidad



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Asegurarse de que todos los medicamentos es del más alto nivel posible. El control de calidad incluye el muestreo, el establecimiento de especificaciones y pruebas de las materias primas, productos intermedios y productos terminados. Todos los suministros que entran en la fábrica tienen que ser cuidadosamente controlado. Las materias primas deberán cumplir con las especificaciones establecidas por la empresa, y todos los lotes son probados en contra de esta especificación. Para garantizar la calidad y la eficacia de los medicamentos que se producen, los equipos de análisis químicos, microbiólogos, expertos en medio ambiente y expertos en seguridad en el trabajo en estrecha colaboración con colegas de fabricación para ver que todos los medicamentos que se produce es del más alto nivel posible. También verifican que los productos bi-de que el proceso no afecte negativamente al medio ambiente local. 3.7.10.-Aseguramiento de la Calidad Los fabricantes han de disponer de sistemas de calidad para el diseño, fabricación, envasado, etiquetado y almacenamiento de los medicamentos. La medicina tiene que ser hecho por un proceso de registro a una especificación muy apretado para garantizar que cada lote sea lo más pura posible y que no contiene impurezas inesperadas. Para lograr esto, el proceso tiene que ser documentado en todas las etapas y todos los procesos deben llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos operativos estándar (SOP) que se han desarrollado. Este es el papel de los administradores de Documentación.

Auditorías de calidad farmacéutica desempeña un papel importante en la gestión de la calidad. El auditor debe tener una mezcla de habilidades técnicas y personales con el fin de facilitar un sentido común y un enfoque flexible para muchas de fabricación farmacéutica y diferentes situaciones de control. Los auditores capacitados realizan auditorías de proveedores, y de los fabricantes por contrato y las operaciones de envasado. Las inspecciones son llevadas a cabo regularmente por las agencias gubernamentales, tales como la Food and Drug Administration (FDA), se efectúan regularmente inspecciones internas de la empresa. Auditores capacitados también asegurar que los sistemas se mantienen.

Un conocimiento profundo de las disposiciones legales y administrativas de las normas comunitarias y directivas y demás disposiciones reglamentarias como la FDA, es probable que sean una prioridad en las necesidades de gestión de calidad.

Gerentes de aseguramiento de calidad de trabajo en estrecha colaboración con



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los gerentes de operaciones para asegurarse de que existe un control total de la fabricación y envasado de los productos.

Entrenadores GMP son papeles importantes dentro de cualquier

organización. A menudo tienen que facilitar la formación en todos los niveles de la organización de la Alta Dirección a nivel de piso del operador / Shop. Ellos manejan los programas de capacitación y evaluaciones de la competencia y la necesidad de ser capaces de preparar y realizar presentaciones de formación, lo que los interactivas e interesa

3.8.-INTERACCIONES FARMACOCINÉTICA

3.8.1.-Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes infectados por VHI

Según los datos del V Congreso Nacional sobre Sida, en España el 70% de los infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son adictos a drogas por vía parenteral (ADVP), y muchos de ellos están en tratamiento concomitante con antirretrovirales y otros fármacos (antibióticos, psicofármacos, etc.) debido a infecciones oportunistas o a problemas psicológicos derivados, Ayuso JL, et al 1994 1. Las posibles interacciones relacionadas con estas asociaciones pueden ser importantes, encontrándose unas más documentadas que otras en la bibliografía. Un grupo importante de estos pacientes son los que están en tratamiento de deshabituación con metadona, y es en este grupo donde las interacciones son menos conocidas, Newman R, 1990 2.

El arsenal terapéutico del tratamiento del VIH es cada vez más amplio, y por tanto las posibles interacciones entre antirretrovirales y metadona pueden ser más frecuentes de lo esperado, constituyendo uno de los motivos de falta de adherencia al tratamiento antirretroviral o de abandono del programa de deshabituación. Dos estudios independientes entre sí observaron el mayor retraso en la aceptación del tratamiento con zidovudina en la cohorte de pacientes ADVP, Broers B, et al 1994, Ferrando SJ, et al 1996 3,4.

La evolución del tratamiento antirretroviral ha pasado de la monoterapia a la monoterapia secuencial y de ésta a la terapia combinada actual. Los problemas derivados de esta combinación están siendo estudiados y documentados en la bibliografía según se van modificando las pautas o van apareciendo nuevos antirretrovirales.

Debido a los constantes problemas que comportan los efectos adversos de

los antirretrovirales, se plantea realizar una revisión bibliográfica de las potenciales interacciones farmacocinéticas con el objetivo de alertar de las



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posibles consecuencias a los profesionales sanitarios, informar adecuadamente a los pacientes y poder establecer unas recomendaciones de modificación posológica en caso de interacción.

Se han obtenido casos comunicados de interacciones con algunos antirretrovirales, pero no hay ningún estudio bastante amplio que recopile las posibles interacciones de todos ellos con la metadona.

En los pacientes que siguen un tratamiento de deshabituación con

metadona, serían necesarios estudios que valorasen íntegramente las interacciones metadona-antirretrovirales, sirviendo de guía para poder diferenciar en la práctica clínica lo que es un efecto adverso o una interacción y realizar las modificaciones oportunas. Hemos considerado toda la información relacionada con la interacción, así como las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de los fármacos revisados Metadona

La metadona es un agonista opiáceo indicado en el tratamiento del dolor intenso y en los programas de deshabituación a opiáceos. Las características farmacocinéticas se encuentran resumidas en la tabla 1.

La posología habitual en la deshabituación es cada 24 h, aunque en la desintoxicación pueden haber intervalos de 6-8 h, debiendo tenerse siempre en cuenta que la administración de metadona en intervalos menores de 24 h puede producir acumulación y toxicidad. Las dosis habituales en los programas de deshabituación a opiáceos dependen en gran medida del paciente, pudiéndose llegar a dosis elevadas en cortos espacios de tiempo. Presenta una absorción rápida, y es a las 4 h de la toma cuando se alcanza la concentración plasmática máxima (Cmáx). Concentraciones adecuadas para la terapia de mantenimiento, pudiendo ser letales valores de

(0,02-0,45 mg/dl) Drugdex, 2001 5. Estas cifras son orientativas, ya que la concentración plasmática alcanzada depende de la variabilidad individual.

La metadona sufre metabolización hepática mediante procesos de N-desmetilación, formándose dos metabolitos conocidos, sólo uno de los cuales es activo, el denominad EDDP (2-etilidina-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina)8. La enzima implicada en este proceso es el citocromo P450, grupo de enzimas (hemoproteínas) localizadas en la membrana del retículo endoplásmico celular, principalmente en el hígado e intestino delgado. La subfamilia CYP3A es la más abundante, representando el 30% del total en el hígado y el 70% del total en la pared intestinal. La CYP3A, Ferrando SJ, et al 1996 4, la más importante desde el punto de vista clínico, representa el 60% del total en hígado 9. Es esta isoenzima CYP3A4 la que realiza los procesos de biotransformación de la



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metadona10-12, con posible implicación también de las isoenzimas CYP2C8, 2C18, 2D6 5.

El denominado síndrome de abstinencia puede aparecer si la concentración plasmática de la metadona disminuye lo suficiente debido a una elevada metabolización, y en consecuencia los receptores opioides no están totalmente ocupados.

Este síndrome presenta un cuadro clínico caracterizado por insomnio, dolor generalizado, ausencia de apetito, sudación, vómitos, diarrea, dilatación pupilar, ansiedad, angustia e irritabilidad, siendo estos tres últimos los que disminuyen en intensidad a los tres o 4 días. Es importante para el clínico reconocer esta sintomatología a fin de diferenciarla de las posibles reacciones adversas (depresión respiratoria, edemas generalizados, ginecomastia, disfunción sexual, hepatotoxicidad, trastornos menstruales, náuseas, vómitos, síntomas gripales, mareos) o de las interacciones medicamentosas que se puedan producir en este tipo de pacientes. La determinación de la duración de la acción de la metadona se podría realizar observando la contracción pupilar.

Fuente: Pérez Pons J.C, et al. Interacciones farmacocinéticas entre metadona y antirretrovirales en pacientes

Infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana

3.8.2.-Antirretrovirales



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Son un grupo de fármacos que han demostrado su efectividad en el tratamiento del VIH al disminuir el número de copias del virus y aumentar el número de CD4 de los pacientes.

Actualmente existen 15 antirretrovirales comercializados en el mundo, 14 de

ellos en España, incluidos en tres grupos: los análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NITI), los no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NNITI) y los inhibidores de la proteasa. Sus características farmacocinéticas se encuentran resumidas en la tabla 2.

Los tratamientos actuales derivan hacia la politerapia, que se denomina terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), siendo la más utilizada la triterapia14.

Estas combinaciones no se encuentran exentas de riesgos ni de efectos

adversos, por lo que es importante un seguimiento del paciente15. Se observa que aproximadamente el 70% de los pacientes se encuentran con triterapia, mientras que existe una tendencia a la baja de la biterapia, al mismo tiempo que aumenta la tetraterapia. Sus efectos adversos están bien documentados, existiendo una amplia variabilidad de dosificación y posología.

3.8.3.- Interacción metadona-antirretrovirales

Las interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos son un problema particular en los pacientes con infección por el VIH. Estos pacientes están además en tratamiento concomitante con otro tipo de fármacos susceptibles de interaccionar entre sí. Estas interacciones pueden presentar significación clínica o no, dependiendo de la gravedad con que se manifieste la interacción, por lo que se debería considerar el perfil de efectos secundarios y/o el índice terapéutico de un fármaco cuando se busca el posible significado clínico de una interacción. En ausencia de datos específicos, las características metabólicas de los fármacos pueden ser útiles en la predicción de posibles interacciones (tablas

En la revisión de la farmacocinética de los antirretrovirales y de la metadona

aparece el citocromo P450 y la glucuronidación como principales mecanismos de biotransformación de estos fármacos. La mayoría de estudios con citocromo P450 se han realizado in vitro, aunque in vivo pueden dar resultados completamente diferentes.

Se conoce que la metadona es sustrato y autoinhibidora de la CYP3A4, enzima que también utilizan los NNITI y los inhibidores de la proteasa. Aunque no sufre procesos de glucuronidación, tiene capacidad inhibitoria sobre ella, siendo esta vía la utilizada en la metabolización de los NITI. Así pues, la



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potencial interacción en ambos casos sería en el metabolismo: la inducción o inhibición de la isoenzima CYP3A4 puede provocar un síndrome de abstinencia o una toxicidad con la administración de metadona, mientras que la inducción o inhibición de la glucuronidación puede dar lugar a toxicidad o disminución de los títulos plasmáticos de los antirretrovirales afectados, respectivamente.

La CYP3A4 es la isoenzima del citocromo P450 implicada mayoritariamente en el metabolismo de muchos otros fármacos, entre los que se encuentran los psicofármacos y la rifampicina, Schlatter J, 1999 18.

La metadona interacciona con numerosos medicamentos; sin embargo,

debido a que los programas de deshabituación a opiáceos han demostrado su eficacia, no está contraindicada la asociación de ésta con los antirretrovirales, Touzeau D, 1999 19.

Las reacciones adversas entre antirretrovirales han sido motivo de varios

estudios y publicaciones en los últimos años 13,15,16, pero existen pocos con suficientes pacientes que incluyan la interacción antirretrovirales-metadona. Viendo la proporción de pacientes que toman concomitantemente estos fármacos, es de esperar que en el futuro aparezcan más estudios, Beauverie P, et al 1999, Rainey PM, et al 2000. 20,21.

En las tablas 3-5 se exponen las interacciones documentadas en la

bibliografía y las recomendaciones a seguir en cada caso.



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TABLA 4

Características de la interacción metadona-análogos no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNITI) y recomendaciones posológicas5,17,26-30



Análogo de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa-metadona.

Abacavir, estavudina, zalcitabina y zidovudina se metabolizan principalmente por mecanismos de glucuronidación, mientras que la lamivudina sufre poca metabolización hepática, siendo ésta por mecanismos de transsulfoxidación. La vía metabólica de la didanosina no está bien evaluada en humanos.

Si bien la metadona no sufre metabolización por mecanismos de glucuronidación, se conoce su capacidad inhibitoria sobre esta vía. Con esto, cabría esperar teóricamente una interacción de la metadona con los NITI, esperando un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antirretrovirales implicados, con el consiguiente riesgo de toxicidad.

Pero en realidad lo que se observa in vivo es que la lamivudina no sufre

ningún tipo de interacción con la metadona, mientras que en el caso de zalcitabina no existen referencias bibliográficas de esta interacción. Abacavir produce un aumento del aclaramiento de la metadona en un 22%, previendo en teoría una disminución de los valores plasmáticos de la metadona, pero no se encuentra descrito ningún caso de interacción hasta el momento. La didanosina y estavudina no han presentado problemas de interacción con la metadona, aunque en teoría existe esta posibilidad; Rainey et al, Rainey PM, 2000 22 hicieron referencia a la disminución de la concentración plasmática y del área bajo la curva (AUC) de ambos antirretrovirales, pudiendo presentar



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concentraciones plasmáticas poco eficaces que favorecen la aparición de resistencias.

Sin embargo, parece tener mayor relevancia clínica la interacción con la didanosina. La zidovudina es el NITI con más referencias encontradas en la bibliografía, debido a que fue uno de los primeros antirretrovirales comercializados.

McCance-Katz et al McCance-Katz EF, 23 concluyeron en su estudio que la interacción se manifestaba en un aumento del AUC de la zidovudina del 41%, en una disminución del 21% de su aclaramiento y en un aumento del 14% de su concentración máxima (Cmáx), recomendando una posible reducción de la dosis de zidovudina. Trapnell et al, Trapnell CB, 24 llegaron en otro estudio a la misma conclusión, pero en este caso consideraron que la concentración plasmática de metadona para producir el 50% de inhibición de la zidovudina tenía que ser del orden de 8 g/ml.

Teniendo en cuenta las reacciones adversas hematológicas que presenta la zidovudina y que éstas pueden ser agravadas por la metadona, Pacifici R, et al 1992 25, se recomienda una disminución de la dosis de zidovudina, por ejemplo, de 300 mg/12 h a 250 mg/12 h.

Análogos no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa-metadona.

Delavirdina, efavirenz y nevirapina sufren metabolización hepática mediada por el citocromo P450, principalmente por la isoenzima CYP3A4, aunque puede haber otras isoenzimas implicadas, como en el caso de la delavirdina, que sufre también metabolización por el CYP2D6, Voorman RL, et al 26.

La delavirdina es substrato de la CYP3A4, de la CYP2D6 y autoinhibidora de la CYP3A4, por lo que en teoría podría producir interacciones con la metadona; sin embargo, no hay datos que avalen esta posible interacción. Se prevé que pueda producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona.

El efavirenz es el más nuevo del grupo, por lo que aún no existen muchos

datos sobre la posible interacción. Se conoce que es inductor, autoinductor e inhibidor del CYP3A4 y se sospecha que puede producir síndrome de abstinencia al disminuir la concentración plasmática de metadona en un 60-80%, Marzolini C, 2000, Pinzani V, et al 2000 27,28. Según datos del laboratorio fabricante (Du Pont Pharma), ya existen casos descritos de deprivación opiácea, por lo que se recomienda un seguimiento de estos pacientes y/o valorar el aumento de la dosis diaria de metadona.

La nevirapina es el NNITI más estudiado, se conoce que es inductora, autoinductora y sustrato del CYP3A4, siendo éste el mecanismo causante de la reducción en un 60% de la concentración plasmática de metadona, lo que



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provoca la aparición de un síndrome de abstinencia. La interacción se produce en los primeros días del inicio del tratamiento, siendo su capacidad inductora máxima a las dos o tres semanas de haberlo iniciado, durante el cual se recomienda un especial seguimiento del paciente. Altice et al 1999 29 en un estudio con pacientes comprobaron dicha interacción a los 7-8 días del inicio del tratamiento con nevirapina y aumentaron la dosis de metadona de forma empírica basándose en la determinación de las concentraciones plasmáticas de ésta. En otros estudios, Otero MJ, 1999, Baño Rodrigo MD, et al 2000 30-32 se obtuvieron los mismos resultados.

Clarkes et al. Clarkes S, 2000 33 comentaron que tanto la nevirapina como el efavirenz, cuando se añadieron a los regímenes de mantenimiento con metadona, redujeron el AUC de ésta en un 60%. En su estudio con 19 pacientes observaron que 17 de ellos se quejaron de pérdida de eficacia de la metadona, pero sólo fue necesario un incremento moderado de la dosis (mediana 22%) para controlar los síntomas. 3.8.4.-Inhibidores de la proteasa-metadona. En este grupo se encuentran el amprenavir, indinavir, nelfinavir, lopinavir, ritonavir y saquinavir. Todos ellos son metabolizados mayoritariamente por el citocromo P450, isoenzima CYP3A4, y actúa como sustratos e inhibidores de esta isoenzima. La clasificación de mayor a menor potencia inhibitoria es la siguiente: ritonavir > indinavir > nelfinavir > saquinavir, siendo el ritonavir el más potente inhibidor del CYP3A4 y en el que mayor significación clínica tiene su interacción con la metadona; el nelfinavir y ritonavir son además inductores de la glucuroniltransferasa, Iribarne C, 1998 34. Este papel inhibidor prevé una interacción con la metadona con resultados de aumento de los valores plasmáticos de ésta; sin embargo, el comportamiento in vivo difiere de esta predicción inicial. Beauverie et al, Rainey PM, 21 comprobaron en un estudio con 10 pacientes que el ritonavir y nelfinavir producen una disminución de la concentración de metadona en estado estacionario del 40-50%, mientras que el indinavir y saquinavir no demuestran esta interacción. Touzou et al20 llegaron en otro estudio a la misma conclusión. Hsyu et al 2000 35, por su parte, expusieron que el nelfinavir reduce las concentraciones de metadona en el enantiómero negativo un 47% y en el enantiómero positivo un 39%; no obstante, no fue necesario realizar ajuste de dosis de metadona y las concentraciones de nelfinavir no se vieron afectadas. En este estudio sólo se administró nelfinavir durante 8 días, lo que hace aconsejable ampliarlo hasta los 14 días, tiempo necesario para alcanzar la inducción del citocromo P450. TABLA 5

3.8.5.-Características de la interacción metadona-inhibidores de la



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proteasa (IP) y recomendaciones posológicas 5,17,34-40



El nelfinavir aparece en estudios como inhibidor del citocromo P450, pero las

experiencias dan como resultado el posible papel inductor de esta enzima. McCance-Katz et al McCance-Katz EF, et al 2000 36, en la descripción de un caso clínico con un paciente en tratamiento concomitante con metadona y los antirretrovirales indinavir, zalcitabina, estavudina y nelfinavir, observaron la aparición de un síndrome de abstinencia atribuido al nelfinavir, que fue contrarrestado aumentando la dosis de metadona.

Se realizó un seguimiento durante 5 días (tiempo mínimo necesario para revertir el efecto de la inducción hepática) y se le pautó una dosis de 125 mg/día de metadona, 25 mg más de lo prescrito inicialmente. No se observaron aparentemente problemas de interacción con indinavir, estavudina y zalcitabina.

El amprenavir junto con el lopinavir son los antirretrovirales más

recientemente comercializados de este grupo, por lo que no existen aún suficientes datos para valorar la posible interacción con la metadona; sin embargo, in vitro se ha observado que producen una disminución de sus valores plasmáticos, Lin-in Tseng A, Decker CJ, 1998 17,37, por lo que teóricamente serían candidatos a producir síndrome de abstinencia, Hendrix C, 38. Según los expertos, se recomienda aumentar progresivamente la dosis de metadona cuando se administra concomitantemente con amprenavir o lopinavir, realizando una estrecha monitorización.



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Saquinavir no parece tener efectos significativos sobre la concentración de

metadona, aunque por su efecto inhibidor sobre el CYP3A4 y debido a que no existen datos suficientes, no se puede descartar la posible interacción, Rainey PM, 21.

El indinavir, como inhibidor del CYP3A4, debería presentar teóricamente una interacción con la metadona aumentando sus valores plasmáticos. Guibert et al, Guibert A, 1997 39, en un estudio y a la vista de los resultados, sugirieron que el AUC para la metadona podría incrementarse el doble cuando se administra con ritonavir y un 30% cuando se da con indinavir. Cantinela et al, 40, en un estudio aleatorizado cruzado, ciego con dosis múltiples y de dos períodos con 12 pacientes, observaron que la interacción del indinavir con la metadona no era indicativa de que fuera clínicamente significativa, por lo que probablemente no se necesitaría un ajuste de la dosis de ninguno de los dos fármacos implicados.

El ritonavir in vitro se presenta como el más potente inhibidor del CYP3A4 de todos los inhibidores de la proteasa; además, es inductor de la glucuroniltransferasa y parece que también se encuentra implicada en su metabolización la isoenzima CYP2D6, Hsu A, et al 41. Con estos datos se preveía un aumento de las concentraciones de metadona en un 100-200%; sin embargo in vivo se comprobó que su comportamiento era totalmente contrario, disminuyendo los valores plasmáticos de metadona en un 40% y desencadenando un síndrome de abstinencia en las primeras semanas de tratamiento, Lin-in Tseng A, 1999, Geletko SM, Jiménez Lerma JM 1999, 17,42,43.

En la ficha técnica del producto se advierte, dependiendo de la respuesta del paciente, que puede ser necesario un aumento de la dosis de metadona cuando se administra conjuntamente con ritonavir.

3.9.-CLUB DRUGS: LOS VIEJOS FÁRMACOS SON LAS NUEVAS DROGAS DE LA FIESTA

En los últimos años se ha utilizado el término club drugs para definir a un

grupo heterogéneo de sustancias químicas que se consumen con ánimo recreativo y que está en permanente evolución. Estas sustancias han sido utilizadas por gran cantidad de usuarios, primero en la cultura rave y posteriormente por la denominada cultura de club. Estas culturas son movimientos caracterizados por la búsqueda de amplificación de sensaciones, mediante la combinación de música electrónica, baile maratoniano y consumo de sustancias.



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Tras unos años en los que predominaba el consumo de anfetaminas de diseño y derivados en estos colectivos, parece que aumenta el uso de otro tipo de sustancias de efectos fundamentalmente alucinógenos. En esta revisión se discuten la farmacología, consumo recreacional, efectos adversos y la intoxicación por 4 de estas sustancias; la ketamina, el dextrometorfano, el óxido nitroso y el gammahidroxibutirato («éxtasis» líquido). Estas sustancias tienen en común ser a la vez drogas de abuso y fármacos o medicamentos con indicaciones concretas en terapéutica, y un aumento importante de su consumo en los últimos años. Además se realiza una descripción de las culturas rave y de club.

En los últimos años se ha utilizado el término club drugs para definir a un grupo heterogéneo de sustancias químicas consumidas con ánimo recreativo Drug Enforcement Administration, 2000 117.

En este grupo se suele incluir a la 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA o

«éxtasis ») y sus derivados, el gammahidroxibutirato (GHB, «éxtasis líquido»), la metanfetamina (speed), la ketamina, el flunitrazepam, el dextrometorfano, el óxido nitroso, la lisergida (LSD) o los hongos tipo Psylocibe. En realidad abarca a múltiples sustancias de diferente índole, que frecuentemente se consumen de forma simultánea en lo que se denominaba la cultura rave, Lenton S, et al 1997 118. Ésta se caracteriza por fiestas clandestinas, música electrónica y uso de drogas de abuso, con una filosofía en consonancia con el fenómeno hippy de la década de los sesenta, pero con el nivel de sofisticación de la nueva era. El eslogan «PLUR» (peace, love, unity and respect) ha sido utilizado para definir los valores de este movimiento, nutrido en buena parte de personas integradas plenamente en la sociedad, que nada tienen que ver con el estereotipo de «drogadicto» de décadas pasadas, Weir E. Raves, et al 2000 119

.

Para intentar entender el auge del consumo de estas sustancias es necesario conocer este fenómeno sociocultural. En España, al igual que en otros países, este fenómeno se ha transformado en parte en lo que se denomina la «cultura de club», o coloquialmente, «la fiesta». Si bien durante muchos años el consumo de estas sustancias lo realizaban grupos reducidos de personas en ceremonias o fiestas de culto (fenómeno rave), la prohibición de estas fiestas clandestinas y el gran negocio, tanto legal como ilegal, que supone esta forma de ocio trasladó el fenómeno a las pistas de baile de las discotecas o clubs de todo el mundo (cultura de club) Jansen KL, et al 2000 120.

Este fenómeno se caracteriza por la búsqueda de amplificación de

sensaciones, de un estado trascendente de euforia, mediante la combinación de música electrónica, baile maratoniano y consumo de sustancias, Abanades S, 2003 121. Durante las sesiones de baile, que se pueden prolongar a lo largo de todo un fin de semana, se consumen de forma simultánea o encadenada



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diversas sustancias buscando sus propiedades euforizantes o alucinógenas. Hoy día es muy difícil encontrar consumidores puros de una sustancia, y son múltiples los estudios epidemiológicos que demuestran la frecuente asociación de varias de ellas 122,123 Si bien la MDMA o sus derivados han sido objeto de numerosas investigaciones y publicaciones, existen otras sustancias englobadas dentro de este fenómeno de club de las que se dispone de un nivel menor de conocimiento, pero que han experimentado un auge tanto en su consumo como en el número de casos atendidos en los servicios de urgencias de los hospitales.

Esta revisión se centrará en el estudio de 4 de estas sustancias: la ketamina, el dextrometorfano, el óxido nitroso y el GHB. Los 3 primeros producen durante la intoxicación los llamados efectos disociativos, es decir, un estado de analgesia profunda y amnesia con conservación de la conciencia y de los reflejos protectores. Además, aparecen efectos psicomiméticos intensos con sensación de separación entre cuerpo y mente (en inglés, out of body experience). Es decir, se produce una disociación entre el sujeto y el entorno que recuerda a un estado catatónico. Los ojos permanecen abiertos mientras el sujeto se mantiene consciente pero aislado del mundo externo por una integración anómala de los estímulos.

Es capaz, de esta manera, de experimentar ensoñaciones y «viajes» o trips, que son, a la vez, el objetivo bus cado por los usuarios durante la intoxicación y los efectos adversos más temidos cuando se utilizan en la clínica diaria, Jansen KL, et al 2000 - Reboso Morales JA, et al 1999 120,125. Por último se revisará el GHB, sustancia que ha pasado inadvertida durante décadas y que ha registrado uno de los incrementos más espectaculares en su consumo en los últimos años, lo que ha generado un aumento importante de casos de intoxicación en los servicios de urgencias de nuestro país, Espinosa G, et al 2001126.

Estas 4 sustancias, además de consumirse en ocasiones de forma simultánea o encadenada por esta cultura de club durante las sesiones de baile, se emplean en otro tipo de ambientes y situaciones, con otras finalidades que veremos más adelante. Además, tal como se recoge en el título de esta revisión, tienen en común el ser a la vez drogas de abuso y fármacos o medicamentos con indicaciones concretas en terapéutica. Ya Paracelso decía que la dosis hacía el veneno. Así, serán la dosis, la vía de administración, la frecuencia y, sobre todo, el objetivo de la administración lo que diferenciará la frágil frontera entre droga de abuso y medicamento.

3.9.1.-KETAMINA



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La ketamina es un anestésico general comercializado en nuestro país tanto para su uso en humanos como en animales. Se introdujo en el mercado durante la década de los sesenta como una alternativa de menor toxicidad a la fenciclidina.

Durante su uso clínico se observó que se asociaba, al igual que la fenciclidina, a ensoñaciones desagradables, delirios, alucinaciones y sensaciones de despersonalización durante el despertar de la anestesia (reacciones de emergencia), Reboso Morales JA, et al 9. Su uso clínico ha quedado restringido a situaciones como la anestesia en el choque hemodinámico, la sedación intramuscular de pacientes no cooperantes (como la población pediátrica), distintos procedimientos de corta duración en cuidados intensivos o intervenciones extremadamente dolorosas como los cambios de apósitos en los quemados, Kohrs R, et al 1998 127.

En el Tercer Mundo se sigue utilizando como anestésico dado su buen perfil de seguridad. También se emplea en el tratamiento del dolor crónico, Hocking G, et al 2003 128. Además, es un modelo experimental de psicosis inducida al producir algunos de los típicos síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, Lahti AC, et al 2001- Vollenweider FX, 2000 129,131.

Farmacología

La ketamina es un antagonista no competitivo del receptor glutamatérgico del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Estructuralmente es una arilciclohexilamina en estrecha relación con la fenciclidina. Se presenta comercialmente como una mezcla racémica al 50% de 2 isómeros ópticos o enantiómeros, la S(+)-ketamina y la R(–)-ketamina, la primera de las cuales es 4 veces más potente que la segunda. En estudios de tomografía por emisión de positrones se ha visto que la magnitud de la unión de la S(+)-ketamina a sus receptores específicos es directamente proporcional a los efectos psicodislépticos que produce, Hartvig P, 1995 16. Además de su acción como antagonista del receptor NMDA, interactúa también con receptores opioides kappa y, en menor medida, receptores colinérgicos, Hustveit O, et al 1995 133.

También estimula la liberación de noradrenalina, dopamina y serotonina, e inhibe la recaptación de las 3 monoaminas antes citadas por acción sobre los transportadores de membrana, Tso MM, et al 2004 134. Estas acciones justifican en parte la estimulación simpática que se produce tras su administración y su capacidad de producir abuso y dependencia, con liberación de dopamina en el núcleo accumbens al igual que otras drogas de abuso, Smith GS, et al 1998 135.

La ketamina tiene una buena disponibilidad tras inyección intramuscular y después de su inhalación intranasal. Se absorbe peor por vía oral al sufrir un importante fenómeno de primer paso. Presenta un volumen de distribución de 3 l/kg, se une a las proteínas plasmáticas en un 50%, se metaboliza en el hígado



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y su principal metabolito, la norketamina, es mucho menos activo. Tiene una semivida de eliminación (t1/2) de 2-3 h, con una excreción de hasta el 70% por vía renal, White PF, et al 1982 136.

Es un anestésico eficaz con propiedades analgésicas muy importantes. A

dosis bajas produce estimulación simpática con aumento de la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y la presión arterial. A las dosis habituales no tiene efecto depresor sobre la ventilación, Reboso Morales JA 125.

3.9.2.-Consumo recreacional

La utilización de la ketamina como droga de abuso comienza en la década de los ochenta en EE.UU. Llega a Europa posteriormente y a España, como muchas otras drogas, a través de la isla de Ibiza, donde en los años noventa se inicia su consumo en las salas de bailes o clubs junto a la MDMA, GHB y resto de club drugs. A la ketamina se la denomina K, keta, vit K, kit-kat, cat valium, super K o special K. Se introdujo en el mercado en forma de comprimidos y los primeros consumos fueron accidentales en usuarios que pensaban que en realidad se trataba de MDMA, lo que generó efectos desagradables no esperados y cierta mala fama 4. Hoy día, el consumo más importante se da asociado al resto de club drugs durante las sesiones de baile en las discotecas. Se presenta como polvo blanco similar a la cocaína y se administra por vía nasal. Esto ha sido clave para el aumento de su uso en los últimos años, ya que ha llevado a que un gran número de usuarios la haya probado pensando que consumían cocaína o metanfetamina (speed) durante las sesiones de baile Dalgarno PJ., et al 1996 21. Además existe un consumo más controlado por parte de los que podrían denominarse «buscadores de nuevas sensaciones» o «psiconautas», que la utilizan en un ambiente relajado buscando sus propiedades alucinógenas, normalmente por vía intramuscular, Hidalgo E, et al 2002 138.

En una encuesta del año 1999 en el Reino Unido, con datos posiblemente extrapolables a nuestro medio, entre los seguidores de la música tecno el 25% la había probado alguna vez, por encima del GHB o de la heroína, Winstock AR, et al 2001 139. La ketamina del mercado ilegal procede de la distribución tanto para uso médico en humanos como, de forma preferente, para uso en veterinaria, donde se utiliza en cirugía menor en animales como perros y gatos. Este uso veterinario ha hecho que a menudo se la denomine «anestésico o droga para caballos». La ketamina se suele extraer del contenido de las ampollas del producto comercial. Mediante calentamiento se evapora el líquido (en el argot, «se cocina ») y el sobrante del secado se procesa para presentarla como polvo blanco apto para su uso recreacional. No todos los preparados comerciales contienen el mismo tipo de excipientes, lo que puede implicar diferentes efectos, Hidalgo E, et al 2002 138.



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La dosis depende de la vía de administración y los efectos son dependientes de la dosis. Comienzan 2-4 min después de una inyección intramuscular, 5-10 min tras su consumo intranasal y 10-30 min después de su ingesta oral. La duración de sus efectos varía también con la vía de administración.

El efecto más importante es la sensación de disociación del cuerpo, con

pérdida de la coordinación y del equilibrio. A dosis bajas produce un cierto bienestar que se acompaña de la sensación de estar flotando. Incrementos de la dosis se siguen de cambios en la corporalidad y las percepciones, con sensación de fragmentación y desprendimiento del cuerpo o la percepción de que el organismo está compuesto de mate-riales extraños como madera o metal. A menudo se habla de varios estadios en la intoxicación por esta sustancia, en los que se vive una auténtica experiencia alucinatoria que puede desembocar en la sensación de separase del organismo, en verse mientras la mente flota en el espacio (out of body experiences) o en entrar en lo que se denomina el «K- hole» y conducir a las llamadas «experiencias cercanas a la muerte».

Este fenómeno lo han explicado en numerosas ocasiones personas que han estado a punto de morir o han despertado de un estado comatoso. Describen la percepción de que la conciencia ha abandonado por completo el cuerpo en un viaje a través de un túnel en el que se tiene la sensación de salir a la luz, con gran claridad de pensamiento y visiones de figuras místicas o religiosas. Se ha intentado explicar este fenómeno, en el que un gran estrés celular desencadenaría una corriente excitatoria de glutamato que podría provocar muerte neuronal. El organismo se defendería mediante el bloqueo de los receptores NMDA mediante antagonistas endógenos. El bloqueo de estos receptores durante estas situaciones sería causal de estas peculiares visiones, como ocurre tras la administración de ketamina.

3.9.3.-EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓN

La dosis máxima que se utiliza en indicaciones médicas es de unos 13 mg/kg en inyección intramuscular, mientras que las dosis psicodélicas de ketamina rara vez sobrepasan los 2 mg/kg por vía intramuscular. Se podría decir que a estas dosis es una sustancia relativamente segura, aunque se han publicado casos de intoxicación grave. La ketamina produce frecuentemente disociación del entorno, dificultad para el lenguaje, visión borrosa, insomnio y descoordinación motora en usuarios habituales de la sustancia26. Además de producir deterioro cognitivo durante la intoxicación, algunos estudios demuestran déficit de atención, de memoria y flashbacks hasta 3 días después del consumo, Curran HV, et al 2000-2001 143,144. A pesar de estos efectos displicentes, algunas personas desarrollan comportamientos compulsivos que



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pueden desembocar en períodos de gran consumo e indiferencia respecto al entorno.

Así, cuando se consume de forma repetida durante un período prolongado, sus efectos recuerdan más a los de la cocaína, heroína o alcohol, con una disminución de los efectos psicodélicos a medida que se desarrolla un importante fenómeno de tolerancia 4.

El caso tipo de intoxicación es el de un joven que presenta taquicardia,

alteración de la conciencia, discurso desorganizado, alucinaciones y nistagmo. Con las medidas de soporte habituales se resuelve la mayoría de los casos. Si existe agitación es conveniente disminuir la estimulación sensorial y ubicar al paciente en un ambiente tranquilo, y se puede utilizar benzodiacepinas de acción corta. Es recomendable el aporte de fluidos intravenosos hasta descartar analíticamente la posible rabdomiólisis derivada del consumo y dejar al paciente en observación hasta la normalización clínica, Weiner AL, et al 2000 29. 3.9.4.-DEXTROMETORFANO

Es un fármaco antitusígeno que lleva más de 30 años comercializado y que no requiere receta para su dispensación.

Está contenido en muchas especialidades farmacéuticas como principio

activo único o en combinación para el tratamiento de los síntomas del resfriado o la gripe. A las dosis recomendadas como antitusígeno (30 mg cada 6-8 h en adultos) es un medicamento eficaz y seguro. El dextrometorfano tiene la ventaja con respecto a la codeína de producir menos efectos adversos gastrointestinales y menor potencial de abuso. En algunos países se utiliza como coadyuvante de la morfina en el tratamiento del dolor, Caruso FS, 2000 146 FARMACOLOGÍA

No se conoce de forma cierta el mecanismo de su acción antitusiva, pero se sabe que no actúa sobre receptores opioides porque la naloxona no revierte sus efectos. El dextrometorfano está desprovisto de los típicos efectos de los opiáceos, como miosis, estreñimiento o depresión respiratoria.

Es un antagonista del receptor NMDA, pero en este caso es su metabolito

dextrorfano el que tiene un efecto más importante y posiblemente el responsable de la mayoría de los efectos de carácter disociativo, Nicholson KL 147

Tras su administración oral se absorbe fácilmente y se metaboliza a través

del citocromo P450 2D6 a dextrorfano, que es la molécula activa



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farmacológicamente. Esta transformación lo ha hecho de referencia para fenotipificar a los individuos como metabolizadores rápidos y lentos de esta isoenzima, Kronbach T, Schmid B, et al 1985 32-34. Se conoce que existe un 5-10% de metabolizadores lentos en la población caucásica, con una deficiencia de metabolitos, y alrededor de un 5% de metabolizadores ultrarrápidos en quienes existiría un gran incremento de los metabolitos. Los metabolizadores lentos no presentan efecto antitusígeno. La semivida de eliminación es de 1,4-3,9 h para el dextrometorfano y algo mayor para su principal metabolito, el dextrorfano, Silvasti M,1984, Hollander D, 1994 151,152 y presentan una eliminación fundamentalmente renal.

CONSUMO RECREACIONAL

El consumo como droga de abuso se inicia en los años 1960-1970 y su uso se ha ido extendiendo, Helfer J, 1990 153. En nuestro medio su consumo fuera de la prescripción médica se ha asociado a grupos de ideología punki en las décadas de los setenta y ochenta y ha pasado casi inadvertido durante años. En la actualidad este consuno recreacional se expande entre los llamados buscadores de nuevas sensaciones, que aprovechan sus potentes efectos alucinógenos a dosis altas para explorar nuevas dimensiones o «viajar» (psiconáutica).

Su popularidad ha ido en aumento gracias a su fácil obtención, a sus rápidos efectos y a una fama de sustancia «segura», a pesar de que en ocasiones se consume en preparaciones donde aparece asociada a otros principios activos que pueden incrementar su toxicidad de forma importante.

En Internet existen diversos sitios web con información para la extracción,

preparado y uso de la sustancia como droga de abuso, con listas de medicamentos desde donde obtenerlo, principalmente jarabes contra la tos, The Third Plateau, et al 2001 154.

Se consume directamente desde los jarabes anititusígenos buscando sus

potentes efectos alucinógenos, que se parecen a los producidos por la ketamina. La dosis alucinógena por vía oral es de al menos 300 mg, pero se han recomendado incluso dosis mucho mayores (de 1.500 a 2.400 mg).

Los consumidores recreacionales, al igual que con la ketamina, refieren la existencia de una serie de «mesetas» durante las cuales se pasa por varias fases en las que progresivamente van apareciendo los efectos psicodélicos o alucinógenos que pueden ser tan intensos como los de la LSD. 3.9.5.-EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓN



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A las dosis recomendadas prácticamente no tiene efectos adversos. En caso de intoxicación (deliberada o no), pueden aparecer inestabilidad cefálica, astenia, náuseas y vómitos y ataxia. También se han descrito euforia, nistagmo, midriasis o incluso coma, en preparados en combinación con otras sustancias, Roberge RJ, et al 1999 155, y casos de psicosis, distonía y síndrome serotoninérgico, Price LH, et al 2000, Graudins A, et al 1996 156,157.

En caso de intoxicación se recomiendan medidas de soporte y puede estar

indicada la determinación de concentraciones plasmáticas de paracetamol o de antihistamínicos si se sospecha el consumo de la sustancia en preparados de combinaciones de varias sustancias. La mayoría de los casos se resuelven sin secuelas tras unas horas de medidas de soporte y observación, Bem JL, et al 1993 158.

Recientemente se ha descrito la muerte de varias personas tras el probable consumo de falsos comprimidos de MDMA que, en realidad, contenían altas dosis de dextrometorfano, Boyer EW, et al 2001 159. 3.9.6.-ÓXIDO NITROSO

El óxido nitroso (N2O) es un gas incoloro que se ha utilizado durante años como coadyuvante para la sedación y para el mantenimiento de la anestesia. Fue descubierto a finales del siglo XVIII por el sacerdote y científico inglés J. Priestly.

Sin embargo, fue el dentista norteamericano Horacio Wells quien constató

por primera vez sus propiedades analgésicas tras observar cómo un individuo, tras el consumo de la sustancia y en pleno ataque de risa, sufría un importante traumatismo sin mostrar ninguna señal de dolor. En los años siguientes, la producción de euforia, sensación de bienestar y de risa, junto a la rapidez con la que se revierten sus efectos, hizo que se utilizara en espectáculos itinerantes alrededor del mundo, conocido como «gas de la risa» o «gas hilarante »160. Posteriormente se demostraron científicamente sus propiedades como anestésico y se ha empleado durante años fundamentalmente en odontología.

FARMACOLOGÍA

No se conoce exactamente su mecanismo de acción anestésico y analgésico; por este motivo se ha descrito en ocasiones como inespecífico. No parece que posea acción sobre receptores del ácido gammaaminobutírico (GABA-A).

Recientemente se ha demostrado que es un antagonista del receptor NMDA

y anestésico disociativo, al igual que la ketamina y el dextrometorfano 161. También parece interaccionar con el sistema opioide con activación micra e inhibición kappa, 162.



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El principal efecto clínico que produce es la depresión del nivel de conciencia, a partir normalmente de concentraciones superiores al 40% de oxígeno. A concentraciones del 5% prácticamente no produce efectos subjetivos. Al incrementar a concentraciones del 10-20% comienza a aparecer cierto grado de excitación e hilaridad. Al 30-40% produce inestabilidad cefálica, dificultad para la concentración, pérdida de memoria, descoordinación motora y sensación de bienestar y euforia, que son los efectos buscados por los usuarios durante la intoxicación, Fagan D, et al 1994 - Armstrong PJ, 1995 163,164. A dosis más altas induce sedación y anestesia, y puede producir alucinaciones visuales y auditivas. En anestesia se utiliza en concentraciones superiores al 40% pero sin superar el 70% para evitar la hipoxia por nitrógeno.

El óxido nitroso se elimina fundamentalmente por vía pulmonar y renal y sus efectos se revierten en pocos minutos. Además de su uso como anestésico inhalado, se ha probado para el tratamiento de la dependencia de opioides y alcohol con resultados controvertidos. CONSUMO RECREACIONAL

Durante el siglo XX se fue popularizando como droga de abuso, y hay algunas comunicaciones de abuso de esta sustancia principalmente entre odontólogos y anestesistas, Rosenberg H, 1979 165.

Sin embargo, diversos estudios realizados para tratar de caracterizar su

potencial de abuso en humanos a dosis subanestésicas han dado lugar a resultados dispares. Parece que la sustancia produce sensaciones placenteras y de refuerzo tan sólo entre usuarios de otras drogas de abuso, Dohrn CS, et al 166, principalmente el cannabis, Yajnik S, et al 167, y, según algunos autores, la capacidad de generar abuso estaría muy limitada en la población general y se daría principalmente entre estudiantes universitarios que utilizan la sustancia de forma esporádica, Gillman MA, et al 1992 168.

Recientemente se ha publicado que, entre una serie de estudiantes universitarios neozelandeses, un 12% lo había usado recreacionalmente alguna vez, y un 1% lo consumía al menos mensualmente 169. Parece, por lo tanto, que hasta ahora predomina un consumo esporádico de forma compulsiva sobre todo entre estudiantes de ciencias médicas y que no origina grandes problemas.

Para su consumo recreacional se presenta en forma de cartuchos metálicos cilíndricos llamados Wippets® o poppers conectados normalmente a un globo que funciona como reservorio desde donde se inhala el producto. Por lo general se inhala una mezcla del 65% de oxígeno y del 35% de óxido nitroso. Su acción se inicia a los pocos segundos tras una única administración, se prolonga unos 30 min y sus efectos desaparecen rápidamente si no se realizan nuevas inhalaciones.



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EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓN

Los efectos adversos suelen aparecer a dosis altas y son, fundamentalmente, náuseas, vómitos, depresión respiratoria, hipoxia y apneas. Se han descrito casos de hipertermia maligna y delirium, Sterman AB, et al 1983. 170 En consumidores crónicos se produce una oxidación de la cianocobalamina (vitamina B12) que puede ocasionar anemia megaloblástica, leucopenia y, secundariamente, una mielopatía subaguda e incluso neuropatía crónica, Flippo TS, et al 1993- Beltramello A, et 1998 171,172.

3.9.7.-GAMMAHIDROXIBUTIRATO («ÉXTASIS» LÍQUIDO)

Al GHB también se le llama ácido gammahidroxibutírico u oxibato sódico. Erróneamente se lo denomina «éxtasis líquido » cuando en realidad es una sustancia sin ninguna relación con la MDMA o «éxtasis». Fue desarrollado en la década de los sesenta como derivado del GABA, frente al que presenta como ventaja el hecho de que atraviesa la barrera hematoencefálica. La primera indicación médica fue como anestésico, campo en el que se usó durante algunos años y que persiste en algunos países. Fue cayendo en desuso tras la publicación de algunos estudios en animales en los que se lo relacionaba con la aparición de actividad proconvulsiva, Godschalk M, et al 1977 173.

Su venta estuvo permitida hasta 1991 en EE.UU. como suplemento dietético,

usado principalmente por los llamados «culturistas», que buscaban los supuestos efectos anabolizantes derivados de la estimulación de la secreción de la hormona del crecimiento, Chin MY, 1992 174. Fue retirado del mercado por la aparición de numerosos casos de intoxicación, Dyer JE, 1991 175.

En la actualidad está comercializado como especialidad farmacéutica en

varios países europeos: en Austria y Alemania como anestésico y en Italia para el tratamiento de la deshabituación alcohólica. En el año 2002, la Food and Drug Administration lo aprobó para el tratamiento de las crisis catapléjicas de la narcolepsia, U.S. Xyrem® Multicenter Study Group 176. FARMACOLOGÍA

El GHB es un ácido graso de cadena corta de estructura similar al GABA que cumple criterios como neurotransmisor en el sistema nervioso central. Se encuentra en el tejido neuronal de los mamíferos con funciones fisiológicas aún no completamente dilucidadas, Maitre M, 2000 177.

Se sintetiza en el tejido neuronal por la succinato semialdehído reductasa a

partir de succinato semialdehído (SSA). Éste proviene a su vez de la



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transformación del GABA por la GABA aminotransferasa. A la inversa, puede metabolizarse de nuevo a succinato semialdehído por la GHB deshidrogenasa.

El succinato semialdehído puede pasar posteriormente al ciclo de Krebs tras

la transformación por la succinato semialdehído deshidrogenasa (SSADH) a succinato, o volver a convertirse en GABA (fig. 1) Maitre M, et al 1997 177. En casos de deficiencia de SSADH en humanos, las concentraciones de GHB y GABA están elevadas de forma patológica. La deficiencia de SSADH es un raro trastorno hereditario autosómico recesivo del metabolismo que cursa clínicamente con hipotonía, ataxia, convulsiones, retraso del lenguaje, problemas de comportamiento (hiperactividad y agresividad) y aciduria gammahidroxibutírica, Gibson KM, 2003 174.

EL GHB además puede sintetizarse en el tejido periférico, desde 2

precursores, la butirolactona y el butanediol.

El mecanismo de acción es complejo y comprende varias vías. Según las últimas evidencias, parece que el GHB actúa de forma fisiológica (GHB endógeno) a través del receptor de GHB (acoplado a proteína G). Cuando se administra de forma exógena (GHB exógeno), actúa además sobre otros receptores, fundamentalmente los de tipo GABA-B, Wong CG, 2004 - Carai MA 2001 181,182. Esta interacción con el principal sistema inhibidor cerebral GABA tiene importantes implicaciones durante la intoxicación por la sustancia y es responsable de las manifestaciones centrales (principalmente la depresión del nivel de conciencia).

Además, también interacciona con vías dopaminérgicas, donde parece que

tiene un efecto global inhibidor, Wong CG, et al 2003 67, y los sistemas opioide y colinérgico.

Se absorbe rápidamente tras su administración por vía oral, alcanza un pico

plasmático a los 20-45 min (tmáx) y presenta una semivida de eliminación plasmática (t1/2) de 20-50 min. Parece presentar una cinética no lineal a dosis altas que podría estar implicada en la prolongación de los efectos en caso de intoxicación, Palatini P, et al 1993 183.

Los principales efectos farmacológicos son la sedación y la hipnosis,

produciendo sueño fisiológico con conservación del sueño profundo. Es además un débil analgésico, ansiolítico, estimulante de la secreción de la hormona del crecimiento y se dice que estimulante sexual posiblemente a través de mecanismos de desinhibición, Okun MS, et al 2001- Nicholson KL,2001 184,185.

CONSUMO RECREACIONAL



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Como droga de abuso, tal como se aventuró de forma muy acertada hace algunos años en nuestro medio, Dueñas A, et al 1998 186, su consumo y el número de casos de intoxicación en los últimos años han crecido de forma exponencial. En la ciudad de Barcelona se ha producido un gran aumento del número de visitas a los servicios de urgencias hospitalarios, y durante algunos meses el GHB es la droga de abuso con mayor número de episodios, Miró O, 2002, 187.

Se presenta para su consumo en unos frascos de cristal o «botes, potes o

biberones» (fig. 2) desde donde se bebe directamente o se mezcla con otras bebidas. La butirolactona y el butanediol se transforman en el organismo en GHB. El GHB se usa principalmente por su capacidad para producir euforia, desinhibición y sensación de bienestar. Al igual que pasa con otros sedantes como el alcohol, al aumentar la dosis estos efectos dejan paso a las típicas manifestaciones secundarias a la depresión del sistema nervioso central.

EFECTOS ADVERSOS E INTOXICACIÓN

Se han descrito numerosos casos de intoxicación por esta sustancia, Abanades S, Espinosa G, et al 2001 188,189, principalmente por disminución del nivel de conciencia, y podríamos estar sólo ante la punta del iceberg.

El conocimiento por parte de los usuarios de la reversión espontánea del coma en la mayoría de las ocasión hace que cada vez sean menos los casos de intoxicación que son llevados a los servicios de urgencias.

Entre sus efectos indeseables destacan somnolencia, amnesia, hipnosis,

náuseas y vómitos, bradicardia, depresión respiratoria y apnea, ataxia y nistagmo, y movimientos musculares clónicos, Degenhardt L,2002 190. El GHB puede producir dependencia y síndrome de abstinencia tras administración prolongada76. Se ha comunicado su uso como droga facilitadora de agresiones sexuales o rape drug, al producir hipnosis y amnesia anterógrada, ElSohly MA, et al 1999 192

Si bien no existen evidencias científicas, basadas en ensayos clínicos controlados, para justificar su uso de forma sistemática, Traub SJ, et al 196, su empleo en estos pacientes seleccionados que presentan disminución del nivel de conciencia y bradipnea puede evitar la intubación endotraqueal



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3.10.-La utilidad de la farmacocinética en la gestión del tratamiento antirretroviral

La evolución del tratamiento contra la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha pasado de la monoterapia (estrategia terapéutica poco eficaz) a una terapia combinada, llamada tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), con el cual se puede conseguir el control más o menos duradero de la replicación viral. Este nuevo enfoque del tratamiento antirretroviral, junto al descubrimiento de nuevos fármacos, han «transformado» el curso natural de la infección por el VIH, que ha pasado de ser una enfermedad mortal a ser considerada como una «infección crónica» con un tratamiento que debe ser mantenido durante toda la vida, Palella FJ, 1998 199.

Hoy, el problema principal al que se enfrenta el infectólogo en el paciente con infección por el VIH son los efectos derivados del uso «crónico» del TARGA: por una parte debe utilizar y combinar con la mayor eficacia posible



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los fármacos disponibles evitando la aparición de cepas de VIH resistentes y prolongando el beneficio inmunológico y, por otra, debe evitar la aparición de efectos adversos, Dieleman JP, et al 2002- Meng Q, 2002 200,201.

Los esquemas posológicos utilizados hoy en día son idénticos para todos los individuos, independientemente del potencial patógeno de la cepa de VIH, de la concentración de fármaco necesaria para erradicar la cepa viral, de las características farmacocinético/farmacodinámicas de cada fármaco en un huésped específico y de las posibles interacciones entre los fármacos que se asumen contemporáneamente 202.

Si se presupone que hay una relación entre la concentración plasmática de

un determinado fármaco antirretroviral, eficacia y toxicidad, las diferencias interindividuales respecto a la concentración plasmática de estos fármacos pueden relacionarse con el diferente riesgo de desarrollar efectos adversos o a la pérdida de eficacia virológica de un régimen terapéutico. El control de la concentración plasmática de los fármacos antirretrovirales y la adecuación/personalización de la dosis que asume el paciente con el objetivo de mantener la concentración del fármaco dentro del intervalo terapéutico (con un mínimo ligado a la eficacia y un máximo para evitar la toxicidad) podrían evitar o disminuir los problemas a los que hoy se enfrentan tanto los especialistas como los pacientes en el campo de la infección por el VIH, Baxter JD, et al 2002 204.

El control terapéutico del fármaco (CTF), también denominado en la terminología anglosajona TDM (therapeutic drug monitoring) se utiliza actualmente en diferentes situaciones clínicas con el objetivo de evaluar la concentración plasmática alcanzada por un determinado fármaco, aunque la evidencia científica acumulada hasta hoy demuestra una mayor utilidad del CTF en la prevención de los efectos adversos que en el aumento de su eficacia (p. ej., vancomicina, aminoglucósidos, anticoagulantes, entre otros), Schumacher GE, et al 1998 206.

El empleo del CTF en el tratamiento de la infección por el VIH puede

fundamentarse principalmente atendiendo a que la resistencia farmacológica conferida por determinadas mutaciones genéticas surgidas durante el proceso replicativo del VIH bajo condiciones subóptimas de un determinado fármaco podría ser superada con el aumento de la concentración de dicho fármaco. Por tanto, las motivaciones para el empleo del CTF en el tratamiento antirretroviral incluyen: identificar y «ajustar» concentraciones plasmáticas inadecuadas (ha sido demostrada una cierta variabilidad interpaciente en la concentración plasmática después de la asunción de una dosis estándar de un determinado fármaco), prevenir la resistencia en general, superar «ligeras» resistencias mediante el aumento de la dosis, valorar las interacciones farmacológicas (regímenes terapéuticos a veces muy complejos), identificar la falta de



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adhesión al tratamiento y prevenir o mitigar los efectos adversos debidos a una concentración excesiva del fármaco, Back D, et al 2002, Yasuda J, 2004 205,209.

A pesar de las razones apenas mencionadas que inducen a aconsejar la introducción del CTF en la práctica clínica, no debemos olvidar las limitaciones que presenta: la adhesión al tratamiento puede confundir el resultado del CTF, no permite diferenciar entre fármaco libre y fármaco ligado a proteínas, la presencia de metabolitos activos en algunos casos hace difícil la interpretación del resultado, las concentraciones ideales no han sido evaluadas suficientemente en estudios clínicos, no se dispone de datos que permitan determinar el modo en que se debe variar la posología del fármaco en caso de concentraciones alteradas y finalmente la tecnología necesaria no ha sido estandarizada y su utilización queda limitada a pocos centros especializados Back D, et al 20021- Antinori A, 2004 205,210. Además, debemos tener en cuenta que hay una gran variabilidad inter/ intrapaciente en la concentración plasmática de los antirretrovirales y que ésta no siempre tiene una relación directa con los efectos adversos y/o la eficacia virológica.

Un problema adicional a la hora de evaluar el CTF consiste en que no siempre la concentración plasmática de los fármacos antirretrovirales (tanto pertenecientes a la clase de los inhibidores nucleosídicos/nucleotídicos de la transcriptasa inversa como a la clase de los inhibidores de la proteasa) no siempre se corresponde con el nivel intracelular de fármaco activo.

Actualmente, no hay datos definitivos que permitan introducir el uso cotidiano del TDF en la práctica clínica.

Los estudios VIRADAPT y CPCRA 46, Baxter JD, 2002- Durant J, et al 2000 205,211 han demostrado una correlación entre la concentración plasmática de fármaco y la probabilidad de suprimir completamente la replicación viral. Para tratar de demostrar la utilidad de esta nueva prueba en el enfoque clínico de la infección por el VIH y determinar tanto el intervalo terapéutico como el de tolerabili-dad, se han llevado a cabo diferentes estudios clínicos prospectivos, pero los resultados no han aclarado la situación.

Los resultados del estudio ATHENA sugieren que el empleo del CTF puede mejorar la eficacia y disminuir los efectos tóxicos de un tratamiento antirretroviral que incluye fármacos inhibidores de la proteasa (concretamente nelfinavir o indinavir), aunque en este estudio no son claros ni el modo con el cual ha sido calculada la potencia estadística ni la proporción de pacientes que modificaron la dosis del fármaco como consecuencia de la concentración plasmática inadecuada 211.

Por el contrario, los estudios PharmAdapt y GENOPHAR, Clevenbergh P, Possi P, 2002 212,214 no han podido demostrar que el empleo del CTF aumente significativamente la eficacia del tratamiento antirretroviral de rescate. Ambos



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estudios presentan como limitación la utilización del CTF una sola vez en el curso del régimen terapéutico (después de 4 semanas desde el inicio del tratamiento antirretroviral) y las concentraciones plasmáticas identificadas como «ideales» actualmente se consideran demasiado bajas. Además, hoy parece probable que las concentraciones de fármaco «biológicamente» eficaces sean diferentes en los pacientes que nunca han asumido el tratamiento respecto a los que ya han experimentado algún régimen terapéutico.

Recientemente, hemos realizado un estudio aleatorizado con el objetivo de evaluar si el empleo precoz y regular del CTF (después de 1 semana de tratamiento) y (después de 4, 12 y 24 semanas de tratamiento) puede mejorar la eficacia de un tratamiento de rescate elegido según los resultados de un test genotipificado de resistencia, o de un test fenotipificado (fenotipo virtual). Aunque la potencia del estudio es baja fundamentalmente debido al limitado número de pacientes que presentaron una concentración plasmática inadecuada, tampoco hemos encontrado una diferencia significativa entre los grupos de pacientes que ajustaban la dosis del fármaco si era necesario respecto a los que no lo habían hecho. No obstante, se ha confirmado una mayor proporción de pacientes (10%) con respuesta virológica óptima en el grupo con CTF, Torti C, et al 2005 215.

Mientras hoy hay numerosas dudas sobre la utilidad en la práctica clínica del CTF según la relación coste/beneficio, las guías de tratamiento antirretroviral en Francia aconsejan su uso en determinadas circunstancias: cuando hay sospecha de interacciones farmacológicas, en poblaciones particulares de pacientes (mujeres embarazadas, pacientes con cirrosis hepática, nefropatía, etc.) y en ausencia de respuesta virológica o toxicidad, Rapport 2002, sous la direction du Professeur Delfraissy, 2002. Hasta el momento, las guías francesas son las únicas que han establecido un intervalo terapéutico, aunque en caso de cepas virales resistentes no ha sido todavía determinado el intervalo terapéutico válido.

El concepto de cociente inhibitorio, que integra la concentración plasmática

de los antirretrovirales y el resultado del test de resistencia, parece prometedor, como se ha evidenciado en varios estudios retrospectivos, Burger DM, et al 2001 217,218.

El futuro de la gestión del tratamiento antirretroviral probablemente se

basará no sólo en el estudio de nuevos fármacos con diferentes mecanismos de acción, sino también en el desarrollo de pruebas de laboratorio estandarizadas, fáciles de realizar y con un coste adecuado, los cuales permitan establecer la concentración plasmática idónea que debe alcanzar un determinado fármaco basándose en la sensibilidad genotipificada y fenotipificada de la cepa viral de un paciente determinado y evitar así la aparición de efectos adversos.



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3.11.-INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

Se denomina interacción farmacológica a la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco por la administración simultánea o sucesiva de otro. Los pacientes con hipertensión arterial, sobre todo los ancianos, presentan con frecuencia enfermedades concomitantes que requieren la administración conjunta de varios medicamentos, lo cual facilita la aparición de interacciones medicamentosas. Por lo que la falta de eficacia del tratamiento antihipertensivo es un hecho relativamente frecuente ya que en ocasiones, se debe a las interacciones de fármacos antihipertensivos con otros tratamientos concomitantes que muchas veces ponen en riesgo la vida y la salud del paciente de la tercera edad, debido también a la polimedicación administrada por el actual sistema terapéuticos de la sanidad.

Entre las incidencias de estas interacciones es difícil de determinar, pero se

relaciona con el número de fármacos administrados conjuntamente. Entre el 37 y el 60% de los pacientes que ingresan en un hospital están tratados con asociaciones de medicamentos potencialmente peligrosas y hasta un 6% de acontecimientos mortales son debidos a esta circunstancia.

Entre los fármacos antihipertensivos, los diuréticos y los inhibidores de la

enzima conversiva de la angiotensina (IECA) son los menos afectados por las interacciones. Los bloqueadores beta adrenérgicos liposolubles pueden presentar algunas con interés clínico, mientras que el grupo de los antagonistas

del calcio, en especial los no dihidropiridínicos, es el más implicado en interacciones farmacocinéticas que pueden tener importancia clínica.

Los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) presentan

diferencias entre ellos que deberían ser tenidas en cuenta al administrarlos a pacientes que reciben otros medicamentos. Aunque para el médico práctico es imposible recordar todas las

interacciones de interés clínico, tenerlas presentes y considerar los posibles mecanismos de producción puede ayudar a identificarlas y contribuir a su prevención.

Las interacciones que con mayor frecuencia causan problemas son las de

tipo farmacocinético, sobre todo las relacionadas con el metabolismo a través del sistema del citocromo P450 o el aclaramiento presistémico por medio de la P-glucoproteína. El hecho de que algunas isoformas del citocromo puedan presentar polimorfismos explican las diferencias interindividuales en la respuesta a algunos fármacos o en la presentación de interaccion



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La selección de fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial se

debe basar en las condiciones particulares de cada paciente. Los pacientes con hipertensión presentan con frecuencia enfermedades o factores de riesgo concomitantes que requieren tratamiento farmacológico, y más del 50% de los pacientes necesitan asociar 2 o más antihipertensivos para controlar sus cifras de presión arterial, Chobanian AV, et al 2003 219. Además, un elevado porcentaje de hipertensos son de edad avanzada, lo que hace que la polimedicación sea habitual y es bien conocido que la administración simultánea de varios medicamentos puede dar lugar a interacciones farmacológicas. Por otra parte, la falta de eficacia del tratamiento antihipertensivo es un hecho relativamente frecuente; se estima que entre el 40 y el 60% de los pacientes tratados no logran alcanzar las cifras tensionales esperadas. Aunque este fenómeno puede obedecer a una inadecuada selección del tratamiento o a la falta de cumplimiento, en otras ocasiones puede deberse a interacciones entre los antihipertensivos y otros fármacos que reducen su eficacia, Chobanian AV, Unger T, 2003 219,220. Se denomina interacción farmacológica a la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco por la administración simultánea o sucesiva de otro.

La incidencia de las interacciones fluctúa entre el 3% para los pacientes que toman pocos fármacos y más del 20% para los que reciben entre 10 y 20 principios activos, Nies AS, et al 2001221. Diferentes estudios demuestran que más del 10% de los pacientes polimedicados reciben asociaciones de fármacos que presentan riesgo de interactuar, y un porcentaje similar de los ingresos hospitalarios por reacciones adversas a medicamentos (RAM) se debe a interacciones, Martin MT, et al 2002 222. Un estudio reciente muestra que del 37 al 60% de los pacientes que ingresan en un hospital pueden estar tratados con combinaciones de fármacos potencialmente peligrosas, Egger SS, 2003 223, y otro cifra en el 6% el porcentaje de acontecimientos mortales debidos a interacciones, Kelly WN, 2001 224. La posibilidad de que se produzcan aumenta con el número de medicamentos administrados simultáneamente al mismo paciente, con la edad y la gravedad de la enfermedad que padece, Weideman RA, 2001 225.

Las interacciones farmacológicas se pueden clasificar según diferentes criterios. Por el resultado, hablamos de sinergia cuando se produce un aumento del efecto, y de antagonismo en caso contrario. Por el mecanismo de producción, diferenciamos las interacciones farmacocinéticas de las farmacodinámicas, y por sus consecuencias, las que son de utilidad terapéutica, como puede ser el caso de las asociaciones de antihipertensivos, o



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responsables de efectos adversos, como podría ser la que se da entre los antagonistas del calcio y la ciclosporina.

En los últimos tiempos, las interacciones han sido causa de la retirada del mercado o de la modificación de las condiciones de uso de algunos medicamentos (astemizol, cerivastatina, cisaprida, mibefradil, terfenadina...), lo que ha incrementado el interés por su estudio. Aunque desde el punto de vista teórico pueden ser muy numerosas, la aparición de interacciones con repercusiones clínicas es, afortunadamente, poco frecuente. Se considera interacción clínicamente relevante la que ocurre entre 2 fármacos utilizados de forma correcta y que obliga a modificar la dosificación de alguno de ellos o a otro tipo de intervención médica, European Agency for the evaluation of medicinal products, 1997 226.

Los fármacos más frecuentemente implicados en interacciones farmacológicas son los que tienen alguna de las siguientes características: se biotransforman por una ruta metabólica única, sufren un elevado aclaramiento presistémico, poseen una ventana terapéutica estrecha con concentraciones plasmáticas terapéuticas y tóxicas muy próximas o los fármacos cuyas reacciones adversas son dependientes de la dosis. Aunque para el médico práctico es imposible recordar todas las interacciones farmacológicas de interés clínico, tenerlas presentes y considerar los posibles mecanismos de producción, así como conocer la farmacología de los medicamentos más frecuentemente prescritos puede ayudar a identificarlas. No obstante, las diferencias interindividuales respecto a las interacciones obliga al médico a tener una actitud siempre cautelosa ante la prescripción conjunta de medicamentos que teóricamente puedan interactuar; cabe recordar además que las interacciones que con mayor frecuencia dan lugar a problemas son las relacionadas con el metabolismo a través del citocromo P450 (CYP450) o con el aclaramiento presistémico a cargo de la glucoproteína P (Pgp), Flockhart DA, et al 2002-Yu DK, et al 1999 227,228.

En el caso de los fármacos antihipertensivos, las interacciones mejor conocidas son las de tipo farmacodinámico, que dan lugar a efectos sinérgicos y que permiten el tratamiento de la hipertensión mediante el uso conjunto de 2 o más fármacos.

La asociación de antihipertensivos es un ejemplo práctico de interacciones con efecto beneficioso e interés terapéutico. No obstante, algunos fármacos pueden presentar, por sus características, interacciones responsables de reacciones adversas. Si tenemos en cuenta la elevada prevalencia de la hipertensión, el progresivo envejecimiento de la población y la frecuencia de la polimedicación en pacientes hipertensos, es fácil comprender la necesidad de



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una actitud vigilante ante la posible aparición de interacciones en estos pacientes. En general, los fármacos antihipertensivos son bien tolerados, pero su administración conjunta con otros fármacos puede producir modificaciones en la respuesta terapéutica debido a interacciones. Sirva como ejemplo la modificación de la cinética de la digoxina producida por el verapamilo, Paoletti R, 2002 229 o la retirada del mercado de un antagonista del calcio, el mibefradil, por interactuar con las estatinas y favorecer sus reacciones adversas, Schenkman JB, et al 2000 230. Además, algunos fármacos antihipertensivos sufren procesos metabólicos que facilitan su excreción. La mayor parte de las reacciones metabólicas se producen en el hígado por acción del CYP4509, un conjunto de enzimas que actúa sobre numerosos fármacos. 3.11.1.-Papel del citocromo P450 en la biotransformación de fármacos

Los fármacos se metabolizan para transformarse en compuestos hidrosolubles, más fácilmente excretables por la orina. Hay dos tipos de reacciones metabólicas, las de fase I son de oxidación, reducción o hidrólisis y dan lugar a metabolitos activos o inactivos, mientras que las de fase II producen compuestos conjugados inactivos.

Muchas reacciones de fase I se producen por acción de las enzimas del sistema CYP450 que se encuentran principalmente en los hepatocitos, aunque también en las células del intestino delgado y en menor proporción en las del riñón, el pulmón, el cerebro y otros órganos. El CYP450 está formado por hemoproteínas, en su mayor parte monooxigenasas, con un gran número de isoformas diferentes que catalizan reacciones metabólicas de sustancias endógenas y exógenas. Un mismo grupo de isoenzimas puede actuar a la vez sobre distintos fármacos, alimentos u otras sustancias, Ingelman-Sundberg M, 2004 231.

La nomenclatura para las isoformas del CYP450 es la siguiente: CYP seguido de un número que indica la familia, una letra que indica la subfamilia y un número para el gen que la codifica. La secuenciación del genoma humano ha demostrado la existencia de 107 genes para el CYP450, un número mucho menor que el encontrado en organismos inferiores 232.

Las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos son

fundamentalmente CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Todas menos el CYP3A4 pueden presentar polimorfismos.

Según un estudio reciente, más de la mitad de los fármacos citados en estudios sobre RAM sufren reacciones metabólicas de fase I mediadas por



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enzimas polimórficas y, de ellos, el 86% lo son por el CYP450. En contraste, sólo el 20% de los fármacos que aparecen en este tipo de estudios son sustrato para enzimas no polimórficas, Phillips KA, et al 2001 232.

Las enzimas polimórficas se encargan del 40% de las reacciones de metabolización mediadas por CYP450, lo que explica las diferencias interindividuales en la respuesta y el aclaramiento de algunos fármacos. Se distinguen 4 grupos de individuos según su capacidad metabólica: metabolizadores pobres (MP), que carecen de actividad enzimática; metabolizadores intermedios (MI), que son heterocigotos para un alelo deficiente o portan dos alelos con actividad deficiente; metabolizadores rápidos (extensive metabolizers [EM]), que portan dos alelos normales, y metabolizadores ultrarrápidos (MU), que tienen varias copias del gen, un rasgo hereditario dominante. La capacidad para metabolizar un fármaco puede variar 1.000 veces de un individuo a otro; por tanto, la dosis requerida para obtener las mismas concentraciones plasmáticas será también muy diferente.

En Europa puede haber de 35 a 50 millones de individuos portadores de polimorfismos para CYP2D6 que necesitarían un ajuste individual de la dosis de los fármacos metabolizados por éste, Ingelman-Sundberg M, 2004 233.

El CYP3A4, la isoforma más importante en humanos, constituye el 25% del

CYP hepático y es responsable de la oxidación de más del 50% de los fármacos de uso clínico. Es altamente inducible por sustancias químicas y su expresión varía hasta 40-50 veces de unos sujetos a otros, Ozdemir V, et al 2000 234, aunque no se han descrito polimorfismos; se expresa también en intestino delgado, Zhang QY, et al 1999 235.

Los genes del CYP450 y de la Pgp se encuentran en el mismo lugar del

cromosoma 719 y puede haber una corregulación entre ambos sistemas, que son los más importantes en la eliminación de xenobióticos del organismo.

Al sitio activo del CYP3A4 pueden unirse 2 moléculas (del mismo o

diferentes compuestos), lo que puede dar lugar a influencias mutuas y dificulta la interpretación de las interacciones en esta zona, Harlow GR, et al 1998 237. Esta isoforma determina la duración de la acción de distintos fármacos 21 y de otros productos como bioflavonoides, micotoxinas, pesticidas y aditivos alimentarios, Guengerich FP, et al 1999 239 y puede ser inhibida o inducida por fármacos, Pelkonen O, 2001 238 y alimentos, como el zumo de pomelo, Furh U. 1998 240, que actúa como inhibidor o hierbas como el hipérico (hierba de San Juan), Markowitz JS,2003 241 que actúa como inductor (tabla 1).

La isoforma CYP3A5 se expresa mucho menos que la CYP3A4 con la que

comparte sustratos y parece más importante en los afroamericanos que en los blancos, Westlind-Johnsson A, et al 2003 242. La isoforma CYP3A7 es muy



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abundante en el hígado fetal pero va disminuyendo hasta hacerse indetectable en el hígado adulto, De Wildt SN, et al 1999 243.

Los polimorfismos más importantes desde el punto de vista clínico son los de

las isoformas CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 y dan lugar a diferentes capacidades metabólicas. Así, en ausencia o mutaciones del gen se produce una abolición de la misma, Oscarson M, 1997 244, mientras que se han descrito aumentos en sujetos con varias copias del gen para CYP2D6, Johansson I, et al 1993 245 y CYP 2A6, Rao Y, et al 2000 246.

MORALES-OLIVAS FJ, ET AL. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS

Morales-Olivas fj, et al. Interacciones farmacológicas de los fármacos antihipertensivos 33 med clin (barc). 2005;124(20):782-9

Fig. 1. Interacciones en el proceso de biotransformación por la isoforma 3A4 del citocromo P450. A) La enzima es responsable de la formación de metabolitos. B) Cuando actúa un inhibidor disminuye la formación de metabolitos, se incrementan las concentraciones del fármaco y puede aparecer aumento del efecto farmacológico y del riesgo de reacciones adversas. RAM: reacciones adversas medicamentosas.

3.11.2.-El citocromo P450 y las interacciones farmacológicas

Cuando 2 sustancias, fármacos o no, utilizan la misma isoforma del CYP450 para biotransformarse, puede producirse entre ellos una interacción. Una de las sustancias se comportará como un sustrato para la enzima, mientras que la otra actuará como inductor o como inhibidor de la misma.



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En la interacción hay siempre 3 elementos: enzima, sustrato y modificador de la enzima (fig. 1).

Fuente: Morales-Olivas fj, et al. Interacciones farmacológicas de los fármacos antihipertensivos 33 med clin (barc). 2005;124(20):782-9

Si actúa un inductor, aumenta la actividad del sistema enzimático y la velocidad de formación de metabolitos, reduciéndose la concentración del fármaco en condiciones de actuar, lo que puede producir una pérdida del efecto terapéutico.

Este proceso suele ser lento. Por el contrario, si la sustancia que interactúa

se comporta como inhibidor, se reduce la actividad enzimática y disminuye la velocidad de formación de metabolitos; como consecuencia de ello, se produce un aumento de la concentración del fármaco (sustrato) disponible para producir efecto, lo que puede dar lugar a toxicidad. Este proceso puede producirse en un período muy corto. La inhibición puede darse también como consecuencia de la simple competencia entre 2 sustratos por la misma enzima, lo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas y, por tanto, de los efectos farmacológicos de uno de los fármacos, el que tenga menor afinidad por el CYP.



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Como se ha mencionado, la actividad del CYP450 varía de unos individuos a otros. Estas diferencias pueden incrementar la sensibilidad a interacciones en metabolizadores pobres o intermedios para una determinada isoforma. Esto podría ayudar a explicar por qué la misma combinación de fármacos puede ser tóxica para unos pacientes y no para otros 237.

3.11.3.-El aclaramiento presistémico y las interacciones farmacológicas

El aclaramiento presistémico es el proceso por medio del cual parte del fármaco administrado se elimina antes de pasar a la circulación general; resulta determinante en la magnitud de la biodisponibilidad. Este aclaramiento se produce gracias a los sistemas de transporte presentes en las células intestinales, en los cuales pueden producirse interacciones.

El mejor estudiado es el de la Pgp; pero hay otros, como el de la familia de

transportadores de aniones orgánicos cuya relevancia a la hora de producir interacciones es todavía desconocida.

La Pgp está en células del intestino, del túbulo renal, de los canalículos

biliares y de la barrera hematoencefálica. En el intestino la Pgp bombea las sustancias exógenas desde el interior del enterocito a la luz intestinal y limita la absorción 238.

Cuando 2 sustancias compiten por la Pgp pueden producirse modificaciones en la absorción de alguna de ellas o de ambas. Este mecanismo ha permitido explicar interacciones conocidas hace tiempo pero cuyo fundamento no estaba claro, como algunas en las que participa la ciclosporina 32 (fig. 2).

Debe quedar claro que la Pgp no interviene sólo en la absorción; en el

sistema nervioso central (SNC) puede disminuir la entrada de fármacos al líquido cefalorraquídeo (LCR) y por tanto modificar la distribución 32, y en el túbulo renal puede aumentar la excreción, pero el sentido de la actuación de este transportador es siempre la disminución de la cantidad de fármaco en condiciones de actuar 239.

En la tabla 2 se indican los fármacos que son sustrato para la Pgp y que pueden verse implicados en interacciones, pero debe tenerse en cuenta que se trata de un listado permanentemente abierto y que la mayor parte de las sustancias que son sustrato para la Pgp lo son también para el CYP3A4.

Aunque dentro de las interacciones farmacocinéticas se incluyen las que se producen durante la absorción, distribución, metabolismo o excreción, a continuación nos referiremos mas exclusivamente a las que tienen lugar en los procesos de biotransformación o de aclaramiento presistémico, que son las



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únicas que tienen alguna relevancia clínica para los fármacos antihipertensivos (tabla 3).

Los diuréticos tiazídicos no se metabolizan, por lo que no hay riesgo de

interacciones por este mecanismo. Sí que se han descrito otras, como consecuencia del mecanismo de acción de los diuréticos, que se detallan en el apartado correspondiente.

La mayor parte de los bloqueadores beta son sustrato para el CYP450 y pueden afectarse por inductores e inhibidores.

La afinidad por la enzima está en función de la lipofilia de cada molécula; por ello, los hidrosolubles como el sotalol, nadolol y atenolol tienen menos riesgo de interactuar 9. La metabolización se produce a través del CYP2D6 y, aunque hay pocos casos publicados, cuando se administran bloqueadores beta junto con otras sustancias inhibidoras de la enzima debe vigilarse al paciente, ya que hay un riesgo aumentado de hipotensión o bradicardia excesivas 2. Los metabolizadores pobres de CYP2D6 presentan una incidencia de reacciones adversas cinco veces mayor a metoprolol 34. Las concentraciones de digoxina se incrementan cuando se administra conjuntamente con bloqueadores beta, en particular con carvedilol, que puede hacer necesaria la reducción de dosis 35. El mecanismo no está claro, pero podría relacionarse con la Pgp.

Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos, como el nifedipino, el amlodipino y otros, son sustratos para el CYP3A4 y pueden comportarse como inhibidores de esta isoenzima.

Cuando se administran conjuntamente con otros inhibidores, como

antifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos (no azitromicina), cimetidina o zumo de pomelo, pueden darse interacciones con incremento del efecto antihipertensivo..

Pueden incrementar el efecto de anticonvulsivantes, como la fenitoína y el valproato, y de la teofilina; en presencia de estos fármacos debería ajustarse la dosis de uno o de los 2 fármacos, Rosenthal T, et al 1995 254. Diltiazem y verapamilo presentan propiedades semejantes e incrementan el efecto de triazolam y midazolan cuando se utilizan conjuntamente con ellos, Varhe A, et al 1996- Ahonen J, et al 1996 255,256.

Todos los antagonistas del calcio, pero en especial los no dihidropiridínicos, pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de digoxina; esta interacción puede deberse a la competencia por la Pgp2,11. Algo semejante ocurre con la ciclosporina. De hecho, la hipertensión producida por ciclosporina se trata con antagonistas del calcio, lo que permite además la reducción de la dosis de ésta40. Éste es un buen ejemplo de cómo una interacción que en principio produce efectos adversos puede ser utilizada de forma positiva y



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demuestra la necesidad de conocer bien las características de los fármacos que se prescriben. No obstante, en la actualidad se duda de que los antagonistas del calcio sean el único grupo de antihipertensivos a utilizar en estos pacientes, Baroletti SA, et al 2003 258.

Los IECA no son sustrato para el CYP450. Aunque algunos trabajos in vitro

han relacionado al citocromo con la toxicidad de captopril o enalapril, Jurima-Romet M, et al 1993 42, no hay casos con relevancia clínica publicados. Se ha descrito que captopril puede incrementar las concentraciones de digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca, pero sin que este efecto tenga repercusión clínica, Kirimli O, et al 2001 260.

Fig. 2. Aclaramiento presistémico. El fármaco administrado por vía oral llega a la luz intestinal desde donde pasa al enterocito, previamente puede ser metabolizado por el CYP450 de la mucosa intestinal (en un 70% CYP3A4) que puede dar lugar a metabolitos activos o inactivos. La P-glucoproteína (P-gp) es un transportador capaz de expulsar de nuevo a la luz intestinal las sustancias que previamente han llegado al interior de la célula intestinal. El fármaco que pasa a plasma irá al hígado donde puede ser metabolizado. En cualquiera de los lugares citados pueden producirse interacciones farmacológicas.

TABLA 3 Interacciones farmacocinéticas de los antihipertensivos que pueden tener relevancia clínica



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Entre los ARA II, el losartán se metaboliza por CYP3A4 y CYP2C9; este último es el responsable de la formación del metabolito activo EXP3174. Este proceso puede inhibirse por la administración conjunta de cimetidina y antifúngicos azólicos.

En concreto, el fluconazol puede retrasar la formación de metabolito activo y

disminuir la eficacia antihipertensiva, efecto que sin embargo no se produce con itraconazol, Kaukonen KM, Kazierad DJ, 1997 261,262.

La administración conjunta de losartán y fluvastatina da lugar a una

reducción del 20% del aclaramiento presistémico de losartán, con incremento de sus concentraciones plasmáticas, aunque este efecto no parece tener repercusión clínica, Scripture CD, 2001 263. También se ha descrito interacción con ciclosporina con disminución de la excreción de ésta, por lo que su dosificación debería vigilarse en pacientes tratados con losartán, Lill J, et al 264.

El zumo de pomelo retrasa la absorción del antihipertensivo y la formación del metabolito activo, lo que puede conllevar un menor efecto farmacológico.

Por el contrario, cuando se administra conjuntamente con rifampicina,

Williamson KM, et al 1998 265 o fenobarbital, Goldberg MR, et al 1996 266 se produce un fenómeno de inducción enzimática que puede acortar la duración del efecto y requerir un incremento de la dosis para conseguir un control tensional, especialmente en el caso de la rifampicina.



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El irbesartán se metaboliza por medio del CYP2C9; este proceso se inhibe in vitro con warfarina, tolbutamida y nifedipino, sustancias que, sin embargo, no son modificadas por irbesartán, Bourrie M, 1999 267. Algo semejante puede ocurrir con fluconazol.

Estos efectos no parecen influir en el efecto antihipertensivo de irbesartán, que en todo caso podría incrementarse, Marino MR, 2001 268. Como el CYP2C9 presenta polimorfismos, se ha propuesto que la determinación del genotipo para esta isoforma podría predecir la respuesta a irbesartán 263.

El candesartán es mínimamente metabolizado por el CYP2C9. Con este ARA II se han descrito variaciones interindividuales en su metabolismo debido a la presencia de polimorfismos para CYP2C9, con un incremento del efecto antihipertensivo en los metabolizadores pobres, Uchida S, et al 2003 270.

El valsartán presenta una débil actividad inhibidora de CYP2C9, lo que

podría dar lugar a interacciones. Por ejemplo, la administración conjunta con furosemida conlleva una disminución de la biodisponibilidad y la concentración máxima del diurético, pero de momento se considera que ninguna de las interacciones descritas para este ARA II tiene significación clínica. Se ha publicado un caso de intoxicación por litio al administrar éste conjuntamente con valsartán, cuyo mecanismo es desconocido, Leung M, 2000 271.

El telmisartán no es sustrato para el CYP450 y no existe riesgo de interacciones farmacocinéticas por esta vía. No obstante se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas de digoxina administrada conjuntamente con telmisartán. Aunque no hay indicaciones de modificación de

dosis en estas condiciones, parece aconsejable la vigilancia.

cuidadosa de pacientes tratados con digoxina cuando reciban telmisartán por primera vez, Kirch W, 2001 272; también puede disminuir las concentraciones plasmáticas de warfarina, Stangier J, 2000 273.



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El eprosartán y el olmesartán no son tampoco sustrato para el CYP450 Olivas FJ, et al. 274. En el momento actual se puede afirmar que éstos son los únicos ARA II para los que no se ha descrito riesgo de interacciones farmacocinéticas, lo cual puede representar una ventaja a la hora de ser utilizados en pacientes polimedicados.

En los últimos tiempos se están describiendo interacciones entre los

antirretrovirales inhibidores de la proteasa como nelfinavir, ritonavir o saquinavir, que se comportan como inhibidores del CYP3A4, y distintos fármacos. Si se administran conjuntamente con antihipertensivos pueden disminuir el metabolismo y, por tanto, incrementar el efecto antihipertensivo de bloqueadores beta, antagonistas del calcio y losartán.

Se ha observado también este efecto para los antagonistas del calcio administrados junto con inhibidores de la transcriptasa inversa como delavirdina. Dada la frecuencia de uso de los antirretrovirales, los pacientes hipertensos tratados con ellos deben ser especialmente vigilados en cuanto a la presentación de interacciones.

Al valorar las interacciones, no sólo hay que considerar la administración

concomitante de fármacos sino también la de hierbas medicinales, alimentos y bebidas. En concreto, el zumo de pomelo, que inhibe el CYP3A4 de la mucosa intestinal, puede elevar las concentraciones plasmáticas de los antagonistas del calcio, tanto del verapamilo y el diltiazem como de los dihidropiridínicos, y retrasar la transformación de losartán en su metabolito activo. La interacción se produce exclusivamente con el pomelo, no con otros cítricos como la naranja o el limón 22. También el hipérico (hierba de San Juan) es inductor del CYP3A4 y probablemente de la Pgp, lo que puede dar lugar a interacciones. En la tabla 4 se recogen los antihipertensivos que se metabolizan por las distintas isoformas del CYP450.

3.11.4.-Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos

Algunos fármacos utilizados para el tratamiento de otras enfermedades pueden afectar a los valores de presión arterial como consecuencia de su mecanismo de acción y efectos farmacológicos. Hay sustancias que pueden producir per se la caída de la presión arterial (anestésicos, antipsicóticos, ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos) y, por ello, aumentar considerablemente el riesgo de hipotensión en pacientes que reciben fármacos antihipertensivos. Por el contrario, otros medicamentos como los anticonceptivos hormonales, los glucocorticoides, la ciclosporina, los vasoconstrictores o los antiinflamatorios no esteroides (AINE), pueden inducir incremento de la presión arterial y disminuir el efecto de los antihipertensivos61 (tabla 5).



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Los AINE pueden incrementar las cifras tensionales y disminuir el efecto de los antihipertensivos provocando un mal control tensional. Este efecto se ha atribuido a la disminución del flujo renal y de la filtración glomerular y a la retención de sodio que producen los AINE 62. Hay diferencias para los distintos fármacos del grupo cuyo mecanismo no está claro. Se han descrito interacciones con AINE para los diuréticos, los bloqueadores beta y los IECA; no parecen afectar a los antagonistas del calcio. Hay información contradictoria respecto a los ARA II. Y, aunque algunos AINE pueden reducir el efecto de losartán, otros fármacos del grupo parecen libres de la interacción 63. Se ha observado también una disminución del efecto de algunos antihipertensivos con la administración conjunta de aspirina, incluso a dosis antiagregante 64. La interacción entre AINE y antihipertensivos es de tipo farmacodinámico, ya que su producción está relacionada con el mecanismo de acción y no con las características farmacocinéticas.

Los diuréticos tiazídicos pueden producir hipocaliemia; lógicamente la

administración conjunta de otros fármacos que también puedan producirla como glucocorticoides anfotericina66 o itraconazol incrementa el riesgo de RAM en estos pacientes.

También la administración conjunta con litio puede dar lugar a incremento de toxicidad de éste, porque compite con el sodio por el lugar de excreción renal68. Por el contrario, puede producirse una interacción beneficiosa cuando se administran con otros fármacos que tienden a elevar el potasio sérico como los diuréticos ahorradores de potasio o los IECA1.

La administración conjunta de diuréticos ahorradores de potasio, IECA o

ARA II, fármacos que también disminuyen la eliminación de este ión, puede producir incremenincremento de las concentraciones plasmáticas de potasio.

Los bloqueadores beta pueden enmascarar las manifestaciones clínicas de

la hipoglucemia e incluso prolongar su duración, por lo que se debe vigilar su administración conjunta con hipoglucemiantes orales.

Con los IECA se han publicado casos de incremento del efecto hipoglucemiante de los antidiabéticos orales que puede estar relacionado con la disminución de la resistencia a la insulina, pero esta interacción no parece de relevancia clínica. También se ha dado algún caso de toxicidad del litio administrado conjuntamente con IECA. El mecanismo no es bien conocido pero obliga a un cuidadoso control de estos pacientes, sobre todo si son de edad avanzada. TABLA 5 Interacciones farmacodinámicas de los antihipertensivos que pueden tener relevancia clínica



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En cuanto a los ARA II, el único dato sobre interacciones no metabólicas, excepción hecha de las genéricas para todos los grupos, es la descrita para losartán, el cual incrementa la eliminación urinaria de ácido úrico y puede potenciar el efecto del alopurinol favoreciendo la presentación de cálculos de ácido úrico.

3.12.-Interacciones medicamentosas. Nuevos aspectos

Se denomina interacción farmacológica a la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea o sucesiva de otro. La polimedicación facilita la aparición de interacciones cuyo resultado puede ser una reacción adversa o la pérdida de efecto terapéutico.

La incidencia es difícil de determinar, pero se relaciona fundamentalmente con el número de fármacos administrados conjuntamente al mismo paciente.

Aunque es imposible recordar todas las interacciones de interés clínico,

conocer su existencia y mecanismos de producción ayuda a identificarlas y prevenirlas. Las que con mayor frecuencia causan problemas son las de tipo farmacocinético, sobre todo las relacionadas con el metabolismo a través del sistema del citocromo P450 o el aclaramiento presistémico por la glucoproteína P u otros transportadores. Las interacciones entre fármacos y zumo de pomelo o hierba de San Juan son cada vez mejor conocidas y deben tenerse en cuenta en la práctica diaria.

Se entiende por interacción farmacológica la modificación cuantitativa o cualitativa del efecto de un fármaco causada por la administración simultánea o sucesiva de otro fármaco, una hierba medicinal, un alimento o incluso un agente ambiental, Nies AS, et al 2001 296. Las interacciones pueden tener



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consecuencias favorables o desfavorables para el paciente, siendo estas últimas las más importantes desde el punto de vista clínico.

En los últimos años existe un especial interés por las interacciones, lo cual

puede deberse en parte a que éstas han sido el motivo de la retirada del mercado de algunos medicamentos, pero también a que ha mejorado el conocimiento de sus mecanismos íntimos de producción. Las publicaciones

sobre interacciones farmacológicas se han multiplicado y los médicos tienen necesidad de información clara sobre este tema.

Existe cierta confusión sobre el propio concepto de interacción y con

frecuencia se considera que el mero hecho de que 2 fármacos estén incluidos en un listado es suficiente para que aquélla exista, olvidando que para que pueda hablarse propiamente de interacción deben aparecer manifestaciones clínicas que evidencien que la respuesta de uno de los fármacos se ha modificado.

Es importante distinguir entre interacción potencial, que es la que puede

producirse debido a las características farmacológicas de los fármacos que se administran conjuntamente, e interacción clínicamente relevante, que según la Agencia Europea del Medicamento es la que ocurre entre 2 fármacos utilizados frecuentemente y obliga a modificar la dosificación de alguno de ellos o a otro tipo de intervención médica, European Agency for the evaluation of medicinal products 297. Las interacciones se producen en algunos pacientes que reciben más de un fármaco, pero no todos los pacientes que reciben una misma combinación de fármacos presentan manifestaciones clínicas de interacción. Las circunstancias relacionadas con el tratamiento y con las características, incluso genéticas, del paciente condicionan que aparezca o no. Aunque muchas de las interacciones descritas se refieren a casos individuales relacionados con la idiosincrasia del paciente, existen determinados medicamentos, afortunadamente pocos, cuya asociación debería evitarse porque el riesgo de interacción es elevado.

Es imposible recordar todas las interacciones farmacológicas de interés clínico, por lo que el médico debe mantener una actitud cautelosa ante la prescripción conjunta de medicamentos que teóricamente puedan interactuar. Existe un perfil de paciente de riesgo para presentar interacciones. El riesgo aumenta con el número de medicamentos administrados simultáneamente al mismo paciente, con la edad de éste y con la gravedad de la enfermedad que padece, Weideman RA, et al 1998 298. Además, los fármacos que interactúan más frecuentemente tienen también características bien definidas: biotransformación por una ruta metabólica única, elevada aclaración presistémica, ventana terapéutica estrecha con concentraciones plasmáticas terapéuticas y tóxicas muy próximas o reacciones adversas dependientes de la dosis. Las interacciones no tienen manifestaciones clínicas específicas, pero se



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debe pensar en ellas cuando un paciente polimedicado presenta una reacción adversa o fracaso terapéutico, Morales-Olivas FJ, et al 2005 299 (tabla 1). TABLA 1 Características que aumentan el riesgo de interacción Farmacológica

Fuente de Morales-Olivas FJ, et al 2005 4 (tabla 1).

3.12.1.-Frecuencia de las interacciones

Es difícil establecer la incidencia de las interacciones. Estudios en distintos países obtienen valores entre el 1 y el 52% de los pacientes que reciben 2 o más fármacos. Esta discrepancia puede deberse al método usado para recoger los datos, a los períodos de estudio, a la población analizada e incluso al concepto de interacción utilizado. Janchawee et al 2005 300, que estudiaron las interacciones ocurridas a lo largo de un año en pacientes de consultas externas de un hospital tailandés, encontraron un 57,8% de interacciones potenciales, pero sólo un 2,6% de interacciones con significación clínica.

Diversos estudios demuestran que un elevado porcentaje de los pacientes

polimedicados reciben asociaciones de fármacos que presentan riesgo de interactuar, Janchawee B, et al 2005 - Martín MT, et al 2002 300,301, y se ha descrito que el 10% de los ingresos hospitalarios por reacciones adversas a medicamentos se debe a interacciones6; otro estudio

cifra en un 6% el porcentaje de acontecimientos mortales debidos a interacciones, Kelly WN, et al 2001 303 .

La posibilidad de que se produzcan interacciones aumenta con el número de medicamentos administrados simultáneamente al mismo paciente y puede fluctuar entre un 3% para los pacientes que toman pocos fármacos y más del 20% para los que reciben entre 10 y 20 principios activos 1. Janchawee et al5 han cuantificado el riesgo: encuentran una odds ratio de 2,831 (intervalo de confianza del 95%, 2,427-3,301) por cada medicamento añadido al mismo paciente; el riesgo es próximo al 100% de los pacientes tratados con más de 8 medicamentos. También el incremento de la edad aumenta el riesgo, con una odds ratio de 1,029 (intervalo de confianza [IC] del



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95%, 1,021-1,037) por cada año de vida o de 1,786 por cada 20 años, oscilando el riesgo de interacción entre el 1,5 y el 64,2% a lo largo de la vida, resultado que podría estar influido por un factor de confusión como es el hecho de que los pacientes de edad más avanzada reciben mayor número de medicamentos; el mismo argumento podría utilizarse para la gravedad de la enfermedad. Desde un punto de vista práctico no se puede ignorar que la polimedicación es una realidad en la clínica diaria. Diversos estudios muestran que aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con medicamentos reciben más de uno, Morales-Olivas FJ, et al 2004-Encuesta Nacional de Salud 2003 304,305 y que sobre todo los de edad avanzada reciben como media más de 3 simultáneamente, López-Torres Hidalgo J, et al 1997 306, aunque el número puede ser mayor si se consideran los llamados remedios naturales, Gri E, et al 1999 12. 3.12.2.-Mecanismos de producción de las interacciones

Por el mecanismo de acción se pueden distinguir interacciones de tipo farmacocinético y farmacodinámico. Las de tipo farmacocinético son las que se producen cuando el fármaco desencadenante de la interacción altera la absorción, la distribución, el metabolismo o la eliminación del fármaco afectado. La consecuencia será un aumento o una disminución de las concentraciones plasmáticas de uno o de los 2 fármacos, lo que puede dar lugar a reacciones adversas o a fracaso terapéutico. Las de tipo farmacodinámico se producen por una modificación de la respuesta del órgano efector o receptor, o de los procesos moleculares subsiguientes; como consecuencia aparecen fenómenos de sinergia o antagonismo con aumento o disminución del efecto farmacológico. Interacciones farmacocinéticas.

Los mecanismos clásicos de producción de interacciones farmacocinéticas

(como la influencia del pH digestivo en la absorción, la competencia por el transporte a cargo de las proteínas plasmáticas en la distribución, la inhibición o la inducción de las enzimas microsómicas hepáticas en la biotransformación y la influencia del pH de la orina en la excreción), son bien conocidos y están descritos en los tratados de farmacología, Nies AS, et al 2001- De Cos MA, 2003- Terleira A, 308,309. Como consecuencia de la aplicación de técnicas de biología molecular a los procesos farmacológicos y de los avances en genética humana, han surgido nuevos conocimientos que ayudan a explicar los mecanismos de producción de las interacciones y a comprender cómo se producen algunas, como la existente entre el verapamilo y la digoxina, de consecuencias bien conocidas, pero cuyo



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mecanismo se ignoraba hasta hace pocos años, Verschraagen M, et al 1999 310.

En todo caso, es importante recordar que el riesgo de interacción es mayor para sustancias con ruta metabólica única o elevado metabolismo de primer paso (tabla 2).

Se comentan a continuación algunos de los aspectos relacionados con los

mecanismos de producción de interacciones sobre los que existe información reciente; en particular, el papel de la genética en la biotransformación de los fármacos a través del citocromo P450 (CYP450) y la importancia de los sistemas de transporte tanto en la absorción como en la excreción, con especial mención a la glucoproteína P y a los transportadores de aniones orgánicos (OAT) y de péptidos (PEPT).

Citocromo P450 e interacciones farmacocinéticas. En la mayoría de las

reacciones de biotransformación intervienen las enzimas del sistema del CYP450, que es un grupo de hemoproteínas, en su mayor parte monooxigenasas, de las cuales se han caracterizado más de 150 isoformas diferentes y que constituyen una superfamilia genética encargada de catalizar gran número de reacciones metabólicas y capaz de actuar sobre numerosos xenobióticos. Un mismo grupo de isoenzimas puede actuar a la vez sobre fármacos, alimentos u otro tipo de sustancias, Schenkman JB, et al 2000, 311. Aunque el CYP450 se encuentra principalmente en los hepatocitos, también está presente en los enterocitos del intestino delgado y, en menor proporción, en células renales, pulmonares, cerebrales y de otros órganos. Las isoenzimas implicadas en el metabolismo de fármacos son fundamentalmente CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, Michalets EL, et al 1998 312.

El fármaco a metabolizar se comporta como un sustrato para la enzima. Cuando se produce una interacción, otro agente actúa como inductor o como inhibidor de la enzima responsable de la biotransformación, aunque en ocasiones basta con la simple competencia de 2 sustratos por la misma isoenzima, Morales-Olivas FJ, et al 2005 304. Los inhibidores reducen la actividad de la enzima y dan lugar a un aumento de la concentración del fármaco, lo que puede facilitar la aparición de reacciones adversas. Los inductores aumentan la actividad del sistema enzimático, reducen la concentración del fármaco activo y su eficacia. Sin embargo, algunos medicamentos administrados como profármacos utilizan el sistema CYP450 de los enterocitos para convertirse en el metabolito activo responsable del efecto farmacológico. Si la interacción se produce en este paso, los inhibidores impedirán la formación de metabolitos activos y disminuirán el efecto farmacológico, mientras que los inductores tendrán efecto contrario.



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Algunos fármacos como la simvastatina son sustrato de la isoforma CYP3A4 tanto entérica, que da lugar a metabolitos activos, como hepática, responsable de la degradación. En estos casos, el resultado de una posible interacción es difícil de prever, ya que sería la combinación de acciones contrapuestas cuya consecuencia depende de en qué grado se haya afectado cada uno de los procesos, Martin J, et al 2003, 313. Otros, como la atorvastatina, sufren metabolización entérica con pérdida de efecto (efecto de primer paso), y además se convierten en metabolitos activos en el hígado, donde también se degradan. Por ello, de nuevo, las posibles interacciones tienen resultados imprevisibles, ya que éstos están en función de la participación relativa de cada uno de los procesos, Malhotra HS, et al 2001 314.

El CYP450 es responsable del metabolismo de sustancias endógenas y exógenas; algunas de las isoformas, especialmente CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, presentan frecuentes polimorfismos, lo que produce diferencias interindividuales en la velocidad de metabolización y, por tanto, en la respuesta, Ingelman-Sundberg M, et al 2001 315,316.

Se ha descrito que más de la mitad de los fármacos citados en estudios

sobre reacciones adversas a medicamentos sufren reacciones metabólicas de fase I mediadas por enzimas polimórficas y, de ellos, el 86% por el CYP450.

En contraste, sólo el 20% de los fármacos que son sustrato para enzimas no

polimórficas aparecen en las comunicaciones de reacciones adversas a medicamentos, Zhang QY, et al 1999 317

.

El CYP3A4 es la isoforma más importante en humanos y es responsable de la oxidación metabólica de más del 50% de los fármacos de uso clínico. Es altamente inducible por sustancias químicas y presenta grandes diferencias interindividuales.

Se expresa también en el intestino (el 70% del CYP presente),

especialmente en el duodeno y yeyuno, y en menor proporción en el íleon23. La mayoría de las interacciones farmacológicas se producen entre fármacos que se metabolizan por esta vía, como la ciclosporina, los inhibidores de la proteasa, los macrólidos, las dihidropiridinas, algunas estatinas, los antihistamínicos no sedantes, las benzodiacepinas y la carbamacepina, además de otros productos como bioflavonoides, micotoxinas, pesticidas y aditivos alimentarios 319.

El CYP3A4 puede ser inhibido por sustancias como antifúngicos azólicos, macrólidos, inhibidores de la proteasa e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, Furh U, et al 1998 319.



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Un alimento, el zumo de pomelo, puede inhibir el CYP3A4 intestinal, lo que disminuye la eliminación presistémica de numerosos fármacos cuyas concentraciones plasmáticas aumentan dando lugar a reacciones adversas, Markowitz JS, et al 2003 320.

Entre los inductores se encuentran algunos antibióticos macrólidos, la

rifampicina, los glucocorticoides, la carbamacepina y una hierba medicinal de uso frecuente, el hipérico o hierba de San Juan, Carrillo JA, et al 2005, 321.

La inhibición por fármacos del CYP3A4 es reversible en 2 o 3 días tras la

retirada del tratamiento, pero algunos fármacos como el diltiazem, los macrólidos y la delavirdina tienen efecto inhibidor más prolongado debido a que se produce una destrucción de la isoenzima que debe sintetizarse de nuevo.

La isoforma D6 supone sólo el 2% del CYP hepático, pero se encarga de la

biotransformación de casi un 25% de los fármacos metabolizados por esta vía, algunos de ellos de uso tan frecuente como los antidepresivos tanto tricíclicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; antiarrítmicos como flecainida o propafenona; antipsicóticos como haloperidol, risperidona, olanzapina o clorpromacina; bloqueadores betaadrenérgicos, codeína, tramadol o metoclopramida. Sobre esta enzima pueden actuar como inhibidores la amiodarona, el bupropión, el celecoxib, la metadona, la ranitidina, el ritonavir, la sertralina o la terbinafina. No se han descrito sustancias que actúen como inductores, Ingelman-Sundberg M. et al 2004- Hartshorn EA, et al 2005, Kiang TK, et al 2005, 316,322,323.

El gen que codifica esta isoforma es muy polimórfico y se han identificado más de 80 alelos diferentes que permiten la clasificación de la población en metabolizadores lentos, intermedios, rápidos y ultrarrápidos; son los metabolizadores lentos los que presentan mayor riesgo de sufrir interacciones, puesto que con la misma dosis consiguen concentraciones plasmáticas más elevadas que los individuos que metabolizan más rápido, Ingelman-Sundberg M. 2001, 315

La isoforma CYP2C9 se encarga de la biotransformación de

aproximadamente el 20% de los fármacos que son sustrato para el CYP450, como algunos antiinflamatorios no esteroideos, la warfarina, el acenocumarol, la fluvastatina, la glibenclamida, la glimepiridina, la rosiglitazona y la fenitoína.

Puede ser inhibida o inducida por las mismas sustancias y presenta

polimorfismos que son importantes para el efecto anticoagulante de la warfarina y que pueden explicar grandes diferencias en las respuestas farmacológicas a los diferentes compuestos, Ingelman-Sundberg M. 2001 315. Aunque clásicamente las interacciones con anticoagulantes orales se han



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explicado por interferencia en la unión a proteínas plasmáticas, hoy se acepta que la inhibición de su metabolismo por CYP2C9 y las diferencias interindividuales son mucho más importantes. Algunos fármacos metabolizados por esta isoforma tienen un margen terapéutico estrecho, lo que facilita la aparición de interacciones por administración conjunta con inhibidores, Hartshorn EA, et al 322.

La isoforma CYP2C19 biotransforma fármacos como los inhibidores de la recaptación de serotonina, el ketoconazol, el omeprazol y el sildenafilo. Aunque puede ser inhibido o inducido, hay pocos casos descritos de interacciones clínicamente relevantes que impliquen a esta isoforma.

Glucuronoconjugación e interacciones farmacocinéticas. Algunos fármacos

se metabolizan mediante la conjugación con diferentes radicales por acción de enzimas denominadas transferasas, que se encargan de reducir la reactividad

química e incrementar la hidrosolubilidad de los sustratos. Estas enzimas se expresan de forma preferente en el hígado. La UDP-

glucuroniltransferasa (UGT) es la enzima que cataliza la conjugación de sustancias endógenas (como la bilirrubina) y de fármacos con glucurónico; en humanos existen al menos 2 familias y 3 subfamilias de esta enzima cuya expresión individual está sujeta a polimorfismos, por lo que la capacidad metabólica puede tener grandes diferencias interindividuales. La UGT puede sufrir inhibición o inducción enzimática potencialmente responsables de interacciones farmacológicas, Hartshorn EA, et al 2005, 322.

La mayoría de los datos sobre inhibición de la glucuronidación de un fármaco producida por otro proceden de estudios in vitro cuyos resultados no han podido confirmarse in vivo, por lo que no se puede hablar de interacciones clínicamente relevantes debidas a este mecanismo de producción.

En cuanto a la inducción, los datos de experimentos in Vitro muestran que los inductores de la UGT son los mismos fármacos que inducen al CYP450, por lo que es difícil discriminar si este mecanismo participa en las interacciones que producen fármacos como la rifampicina, la fenitoína o la carbamacepina, Johnstone RW, et al 2000, 324. No obstante, el hecho de que existan polimorfismos puede favorecer la aparición de respuestas anormales con algunas asociaciones de fármacos, pero con los conocimientos actuales es difícil interpretarlas.

Otras transferasas están peor estudiadas que la UGT en lo que respecta a

su posible participación en interacciones, aunque están bien caracterizadas desde el punto de vista molecular y se sabe que presentan también polimorfismos.



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El porcentaje de participación de éstas en el metabolismo de fármacos es mucho menor que el de las UGT o el CYP450.

Los transportadores y las interacciones farmacológicas. En las células

existen sistemas de transporte que permiten el intercambio de sustancias entre el medio externo y el interno; pueden actuar en uno o en otro sentido o ser bidireccionales.



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Si 2 sustancias, una de ellas un fármaco, compiten por el mismo

transportador, se puede producir una interacción farmacológica. Los transportadores participan en los procesos de absorción, distribución y excreción de fármacos y de sustancias endógenas. Uno de los mejor estudiados es la glucoproteína P30, pero existen otros como la familia de OAT, Hsiang B, et al 1999 324 cuya relevancia en la producción de interacciones es menos conocida.

La glucoproteína P está en células intestinales, del túbulo renal, de los canalículos biliares y de la barrera hematoencefálica. En el intestino la glucoproteína P bombea las sustancias exógenas desde el interior del enterocito a la luz intestinal y limita la absorción. Cuando 2 sustancias compiten por la glucoproteína P, pueden producirse modificaciones en la absorción de alguna de ellas o de ambas. Este mecanismo ha permitido explicar interacciones conocidas hace tiempo pero cuyo fundamento no era claro, como algunas en las que participa la digoxina o la ciclosporina, Verschraagen M, 1999, Fromm MF, 2000 310,326. Debe quedar claro que la glucoproteína P no interviene sólo en la absorción; en el sistema nervioso central puede disminuir la entrada de fármacos al líquido cefalorraquídeo y, por tanto, modificar la distribución, y en el túbulo renal puede aumentar la excreción, pero el sentido de la actuación de este transportador es siempre la disminución de la cantidad de fármaco en condiciones de actuar, Matheny CJ, et al 2001 327.

La especificidad para sustratos de la glucoproteína P es semejante a la del CYP3A4. Los genes del transportador de la enzima se encuentran en el mismo lugar del cromosoma 7, por lo que puede existir una corregulación entre ambos sistemas, que son los más importantes en la eliminación de xenobióticos del organismo, Geick A, et al 2001- Von Richter O, 2004 328,329 . Entre los fármacos que utilizan el sistema se encuentran la digoxina, la ciclosporina, la quinidina, el verapamilo y algunas estatinas. La digoxina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ciclosporina por inhibición de la glucoproteína P intestinal y del metabolismo de primer paso del inmunodepresor, Lill J, et al 2000, 330.

Sin embargo, la interacción entre digoxina y verapamilo parece producirse

en la glucoproteína P renal con disminución de la excreción de digoxina 15. La lovastatina y la simvastatina pueden comportarse como potentes inhibidores de la glucoproteína P, mientras que la atorvastatina la inhibe sólo a dosis muy elevadas. La pravastatina la utiliza mínimamente y la fluvastatina no utiliza el transportador, Wang E, et al 2001 331. Cuando se administra una estatina que es sustrato para la glucoproteína P junto con otro fármaco que compite por el transportador, disminuye el aclaramiento presistémico de la estatina y se produce un aumento de sus concentraciones plasmáticas, lo que incrementa el riesgo de toxicidad.



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Otros transportadores como los OAT y PEPT también desempeñan un papel importante en la excreción renal y hepática de fármacos. En el riñón participan en el proceso de secreción-reabsorción tubular, mientras en el hepatocito regulan la entrada de sustancias al mismo y su posterior excreción biliar, generalmente después de su metabolización.

El hecho de que varios fármacos utilicen el mismo sistema puede dar lugar a interacciones entre ellos, Shitara Y, et al 2005 334 (tabla 3).

En el riñón humano se han identificado 4 familias de OAT y en el hígado 2.

Todos ellos tienen la misma especificidad por los sustratos que son aniones de bajo peso molecular, como el metotrexato, los antiinflamatorios no esteroideos o los nucleótidos antivirales; también puede utilizarlo algún catión como la cimetidina. En cuanto a los PEPT, se han identificado 2 en el riñón y, además de dipéptidos y tripéptidos, pueden transportar fármacos como antibióticos betalactámicos, en especial cefalosporinas, probenecid, enalaprilo y valaciclovir. El retraso en la eliminación de antibióticos betalactámicos producido por el probenecid es la única interacción clínicamente relevante en el riñón38,39. En el hígado, los transportadores más importantes son los aniones orgánicos que transportan polipéptidos (OATP); están localizados en la membrana sinusoidal y aceptan fármacos como las estatinas, el enalaprilo, la ciclosporina, la rifampicina y la digoxina. La interacción entre ciclosporina y rifampicina es la única de relevancia clínica. La interacción entre cerivastatina y gemfibrozilo, que produjo casos mortales de rabdomiólisis y llevó a la retirada de la estatina, se ha explicado, al menos en parte, por este mecanismo, y probablemente también el transporte por OATP esté implicado en la interacción entre rosuvastatina y el fibrato, Shitara Y, 2004 334, 336. Aunque se ha caracterizado un buen número de transportadores en humanos y se conoce cómo son utilizados por algunos fármacos, todavía se ignora cuáles son los transportadores empleados por la mayor parte de éstos. Las interacciones a este nivel son posibles, pero su comprensión necesita de un mejor conocimiento de la fisiología de los transportadores.

INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Son las que se producen en el mecanismo de acción de un fármaco, cuando otro actúa sobre el mismo receptor o modifica la respuesta del órgano efector. Como consecuencia aparece sinergia o antagonismo. Estas interacciones son más predecibles que las farmacocinéticas porque en ellas tiene menos



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influencia la variabilidad biológica y, en general, los fármacos del mismo grupo suelen ocasionar el mismo tipo de interacciones.

Existen numerosos ejemplos de fármacos que compiten por el mismo

receptor y tienen efectos aditivos o inhibitorios como consecuencia de ello. La mayoría de las veces estas interacciones ocurren entre mediadores fisiológicos y fármacos, y tienen utilidad terapéutica; los bloqueadores betaadrenérgicos, los antihistamínicos H1 o los antimuscarínicos son buenos ejemplos. También pueden darse entre fármacos, como es el caso de la naloxona, que antagoniza la depresión respiratoria inducida por una sobredosis de opiáceos, o el flumazenilo, que puede revertir los efectos depresores centrales de las benzodiacepinas. Otras veces pueden causar reacciones adversas, como ocurre con la hipotensión postural consecuencia del bloqueo alfaadrenérgico producido por los neurolépticos o el efecto sedante por acción antimuscarínica de algunos antihistamínicos, De Blas Matas B, et al 335 3.12.3.-Interacciones entre fármacos y alimentos o hierbas

Las interacciones entre alimentos y fármacos pueden dar lugar a modificaciones en la respuesta al tratamiento farmacológico; el caso más común es el de fármacos, como la amoxicilina, el ciprofloxacino, la teofilina o las tetraciclinas, cuya absorción disminuye cuando se administran con alimentos.

Menos frecuentemente la absorción aumenta; por ejemplo, la griseofulvina se absorbe en mayor medida con alimentos ricos en grasa. Desde el punto de vista clínico pueden ser más importantes las que modifican la eliminación presistémica.

La dieta hiperproteica activa el CYP450 y, por tanto, aumenta el metabolismo oxidativo de fármacos, mientras que los hidratos de carbono tienen el efecto contrario.

El alcohol se comporta como inductor o inhibidor enzimático en función de la

cantidad consumida y de que el consumo sea agudo o crónico. Tras la ingestión aguda actúa como inhibidor y aumenta las concentraciones plasmáticas de diazepam, fenitoína o warfarina, mientras que el consumo crónico da lugar a inducción enzimática e incremento de la metabolización de paracetamol, fenitoína o warfarina 309. Hace más de una década se descubrió de manera casual que el zumo de pomelo puede aumentar la biodisponibilidad de ciertos fármacos. El mecanismo de esta interacción es la inhibición del CYP3A4 en el intestino delgado, con disminución de la eliminación presistémica del fármaco, aunque se ha



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postulado que también podría participar la glucoproteína P. Los antagonistas del calcio, algunas benzodiacepinas, la atorvastatina, la lovastatina, la simvastatina, el saquinavir y la ciclosporina son los fármacos más afectados. Aproximadamente 200 ml de zumo de pomelo fresco o conservado pueden ser suficientes para que se produzca la interacción, cuyo efecto puede prolongarse durante 24 h, Bailey DG, et al 1998 336. Los fármacos afectados son más de 40, algunos de uso muy frecuente. La interacción con zumo de pomelo parece vinculada a la 6-7-dihidroxibergamotina que contiene, Goosen TC, 2004 337; esta sustancia aparece también en las naranjas amargas, pero no en otros cítricos, Saito M, et al 2005 347. Se ha descrito asimismo la posibilidad de que el zumo de arándanos pueda interactuar con la warfarina por inhibición de su metabolismo a cargo del CYP2C9, pero éste es un caso mucho peor estudiado que el del pomelo, Suvarna R, et al 2003 339

Existe bastante información sobre interacciones entre la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) y diferentes medicamentos; la hierba se comporta como inductor enzimático y, al incrementar la velocidad de biotransformación, disminuye la biodisponibilidad del fármaco (tabla 4). Al actuar sobre el CYP3A4 puede disminuir las concentraciones plasmáticas de alprazolam, simvastatina, inhibidores de la proteasa como indinavir y etinilestradiol.

En el último caso disminuye la eficacia de los anticonceptivos hormonales que lo contienen y puede aparecer hemorragia vaginal o producirse un embarazo no deseado, Izzo AA, 340. Puede también inducir el CYP2C9 y disminuir el efecto de los anticoagulantes orales. Además, la hierba de San Juan, a través de la sobreexpresión de la glucoproteína P, puede reducir las concentraciones de ciclosporina, tacrolimus y digoxina, con pérdida de efecto terapéutico. Como ocurre con otros inductores enzimáticos, el efecto no es inmediato y puede necesitar hasta 3 semanas para manifestarse, Estañ L, Morales-Olivas FJ, 2003 341.

La hierba de San Juan puede inhibir la recaptación de serotonina; de ahí su

efecto antidepresivo. Por ello presenta interacciones farmacodinámicas con los antidepresivos inhibidores de la serotonina como sertralina, fluoxetina y venlafaxina; la administración conjunta puede dar lugar a un síndrome serotoninérgico central que puede ser mortal, especialmente en ancianos, Izzo AA. 2004 340.

3.12.4.-Las interacciones farmacológicas en la práctica clínica



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La única condición indispensable para que se produzca una interacción farmacológica es la administración conjunta de un fármaco con otra sustancia, que puede ser otro fármaco, un alimento u otro tipo de agente químico. Por ello, dado que la polimedicación es frecuente, el riesgo de interacciones es elevado en la práctica clínica diaria, sobre todo en pacientes ancianos que presentan deterioro de la función hepática y renal. Es importante recordar que las interacciones dependen de las características de cada fármaco concreto, no del grupo farmacológico al que pertenece, como demuestra la información disponible para el grupo de las estatinas, Estañ L, Morales-Olivas FJ, et al 2003 341.

Aunque en general se tiende a relacionar interacción farmacológica con riesgo de aparición de reacciones adversas, no debe olvidarse que las interacciones pueden ser de utilidad terapéutica. El ejemplo clásico es la administración conjunta de levodopa con inhibidores de la dopadecarboxilasa para mejorar la biodisponibilidad y disminuir los efectos adversos de la primera, pero existen otros más actuales: el ritonavir, al inhibir el CYP3A4, reduce la eliminación presistémica de con lo que incrementa sus concentraciones plasmáticas y permite la utilización de dosis más bajas, motivo por el cual se administran conjuntamente en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana, Wilkinson GR, et al 2005 342.

Por otra parte, la consecuencia de la interacción puede ser la pérdida de efecto terapéutico, como ocurre con profármacos como el losartán, la codeína o el tramadol. Si éstos se administran juntamente con inhibidores enzimáticos, no se forman los correspondientes metabolitos activos y, por tanto, no hay efecto farmacológico, Tirkkonen T, et al 2004 343.

Como ya hemos dicho, es imposible recordar de memoria todas las interacciones y su relevancia clínica. Por ello es necesario disponer de fuentes de información adecuadas.

Con frecuencia se publican trabajos y listas que no discriminan entre

asociaciones con riesgo potencial e interacciones clínicamente relevantes, con lo que pueden crear confusión, más que ayudar, en el diagnóstico de las interacciones farmacológicas, Morales-Olivas FJ, et al 2003, 344. Sin embargo, puede resultar útil la confección de listas locales referidas a los fármacos más frecuentemente prescritos en un determinado hospital o centro de atención primaria, Malone DC, et al 2005 345.



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Fuente: MORALES-OLIVAS FJ ET AL. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS. NUEVOS ASPECTOS Med Clin (Barc). 2006;127(7):269-75

3.12.5.-Actitudes que pueden facilitar la identificación y prevención de interacciones

No siempre que se administran más de 2 fármacos conjuntamente se produce una interacción Se deben conocer bien las características de los fármacos que se prescriben de forma habitual, incluido el riesgo de interacciones Sospechar una interacción ante reacciones adversas en pacientes polimedicados.

Una buena anamnesis farmacológica que incluya la automedicación puede ayudar al diagnóstico de interacciones Existe un perfil de pacientes y de medicamentos con mayor riesgo Ante la sospecha de interacción debe retirarse, si es posible, el tratamiento farmacológico, documentar la asociación peligrosa y reintroducir según la información obtenida Es preferible no utilizar medicamentos para tratar las consecuencias de las interacciones El listado de interacciones está permanente abierto y el médico puede contribuir a él comunicando sus sospechas.

Los prospectos y las fichas técnicas de los medicamentos deberían incorporar advertencias de las posibles interacciones 2, pero esto no siempre ocurre. En un trabajo reciente realizado en Alemania 52 se describe que sólo un tercio de los medicamentos con riesgo de producir interacciones clínicamente relevantes contienen información adecuada en su ficha técnica. Otros autores53 han descrito que existen grandes diferencias entre la información disponible en distintos países. Debe tenerse en cuenta que la mayor parte de las interacciones se describen de forma casual después de la comercialización y sería preciso hacer modificaciones de la ficha técnica. Las autoridades sanitarias sólo requieren la realización de estudios clínicos sobre interacciones,



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previos a la comercialización, cuando por la naturaleza del fármaco o por el resultado de estudios in vitro pueda sospecharse que aquéllas pueden aparecer, y la capacidad predictiva de este procedimiento es baja.

La ficha técnica y el prospecto de los medicamentos deberían avisar también

del riesgo de interacciones con alimentos, pero otro estudio 54 ha puesto de manifiesto que la información sobre interacciones entre alimentos y fármacos en las fichas técnicas españolas es, en general, insuficiente. Por ejemplo, la advertencia sobre interacciones con zumo de pomelo aparece sólo en la información de la mitad de medicamentos que deberían contenerla.

Una fuente muy útil, aunque sólo para las interacciones relacionadas con el CYP450, es la página web que mantiene actualizada y con bibliografía pertinente el grupo de Flockhart de la División de Farmacología Clínica de la Universidad de Indiana.

La utilización predictiva del genotipo para ajustar las dosis o prevenir interacciones con aquellos fármacos cuyo metabolismo está relacionado con enzimas que presentan polimorfismos puede ser una realidad en un futuro próximo. En opinión de Ingelman-Sundberg, entre las razones para que aún no se utilice están la falta de conocimiento de genética y farmacogenética de los médicos y la carencia de grandes estudios prospectivos. Sin embargo, las compañías farmacéuticas tienen muy en cuenta este tipo de estudios durante el desarrollo de nuevos productos y la Food and Drug Administration insiste en la necesidad de realizarlos.

La actitud del médico ante la posibilidad de que aparezcan interacciones debe ser vigilante (tabla 5), especialmente en pacientes polimedicados que reciben fármacos de reciente introducción en el mercado, sobre todo si tienen características de las que favorecen su presentación. No debe tampoco olvidarse el papel de algunos medicamentos tomados como automedicación o el de las plantas medicinales que pueden verse implicadas en interacciones. Dadas las diferencias interindividuales y su baja incidencia, el conocimiento de las interacciones sólo es posible con un cuidadoso seguimiento después de la comercialización, labor que corresponde tanto a las autoridades sanitarias como a los profesionales, que deberían, además, comunicar sus sospechas de interacción farmacológica, en especial cuando éstas aparecen con fármacos para los que no están previamente descritas o existen muy pocos casos aunque el mecanismo sea conocido, Martínez-Abad M, 1988- Vergara-López S, et al 2004 349,351.



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3.13.-EL METABOLISMO DE FÁRMACOS, GENERACIÓN DE METABOLITOS REACTIVOS Y SU PAPEL EN EL ORIGEN DE LAS

REACCIONES INMUNOLÓGICAS A FÁRMACOS

3.13.1.-EL PORQUÉ DE LA EXISTENCIA DEL METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS

Una capacidad metabólica singular que los animales superiores y el ser humano han adquirido en el transcurso de la evolución, es la de metabolizar compuestos extraños para el organismo, sin relevancia para su metabolismo energético, para facilitar su eliminación del organismo. Estos compuestos, denominados xenobióticos, se encuentran presentes en los alimentos, en el medio ambiente, con lo que inevitablemente entramos en contacto con ellos. Suelen ser de naturaleza lipofílica, por lo que tienen una tendencia natural a acumularse en los entornos lipídicos del organismo. A diferencia de los compuestos volátiles (cuya eliminación se facilita mediante intercambio gaseoso en los pulmones) o los hidrosolubles (filtración renal), la eliminación de los compuestos lipófilos es mucho más problemática, por lo que su acumulación en el organismo puede llegar a desencadenar fenómenos de toxicidad.

El hígado contribuye de forma mayoritaria a la función de facilitar la eliminación de los xenobióticos lipófilos, mediante un conjunto de reacciones, globalmente denominadas de biotransformación, en las que se modifica de manera más o menos compleja la estructura química de los xenobióticos para



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aumentar su hidrosolubilidad y así facilitar su eliminación. Intestino, pulmones, piel y riñón siguen en importancia al hígado, en cuanto a su capacidad para metabolizar xenobióticos. También contribuyen a estos procesos de biotransformación los microorganismos saprofíticos que colonizan el tracto intestinal.

El resultado final de la biotransformación de un xenobiótico es la formación de metabolitos que, por su menor lipofilicidad son más solubles en agua, más fácilmente eliminables por vía renal o biliar y, por lo general, menos tóxicos (Fig. 1). Es por ello por lo que a estas reacciones se les denomina también reacciones de detoxificación.

Los fármacos son xenobióticos. En su tránsito a través del organismo, son absorbidos y distribuidos a través de los fluidos corporales hasta alcanzar los tejidos y órganos diana, en donde ejercen su acción farmacológica y farmacodinámica específica.

Solo una pequeña parte alcanza el tejido/receptor/enzima diana mientras

que la mayor parte sufre modificaciones (metabolizados) y finalmente son eliminados.



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Los fármacos pues, son susceptibles de ser metabolizados mediante las reacciones de biotransformación lo que facilita asimismo su eliminación del organismo.

3.13.2.-ETAPAS DEL METABOLISMO Y ENZIMAS IMPLICADAS

El proceso de biotransformación se subdivide en etapas o fases (Fig.2a y

2b). Bajo la denominación de Fase I se engloban procesos químicos de distinta naturaleza (principalmente oxidación, oxigenación, reducción e hidrólisis, así como, de-aliquilaciones, deshalogenaciones), cuyo resultado es la modificación química de las moléculas con la aparición de nuevos grupos funcionales. El metabolito resultante es más polar, más reactivo, y sensiblemente menos lipófilo.

Estos procesos son mayoritariamente catalizados por enzimas presentes en

la fracción microsomal del homogenado celular. Su mayor concentración y diversidad se encuentra en los hepatocitos.

Con frecuencia, los metabolitos generados en la Fase I se unen

covalentemente a moléculas endógenas de la célula tales como ácido glucorónico, glutation, sulfato y aminoácidos generando conjugados (Reacciones de Fase II). Este proceso conlleva un considerable aumento de la hidrosolubilidad y, por lo general, también una disminución de su actividad farmacológica y/o toxicológica. Estas reacciones están catalizadas por enzimas presentes en la fracción citosólica celular.

Ambos procesos facilitan la eliminación renal o biliar de los metabolitos

(Fase III), pero no todos los xenobióticos necesariamente sufren un proceso de fase I seguido de otro de fase II. El objetivo principal de las reacciones de biotransformación es el modificar la hidrofobicidad de un compuesto de manera que se facilite su eliminación y, en ocasiones, tal objetivo se alcanza con solo reacciones de fase I, solo de fase II, o ambas. Desde una perspectiva celular, la primera opción es que un fármaco sufra solo reacciones de conjugación, porque son seguidas de una fácil eliminación de los conjugados. Solo cuando dicha reacción no es posible (por ejemplo porque el compuesto carece de grupos funcionales necesarios, a través de los cuales puede conjugarse), y dada su naturaleza lipófila tiende a acumularse en la célula, hay una opción real para que éste sufra también reacciones de fase I (Fig. 1).

Las reacciones de fase I son catalizadas por un grupo de enzimas que se encuentran tanto en el citosol como en el retículo endoplásmico de las células.

En la fracción microsomal destaca sobre todo la presencia de una actividad

monooxigenasa singular. En la fracción citosólica celular se encuentran otras



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actividades enzimáticas, no oxidativas, incluidas también en las reacciones de fase I tales como las esterasas, reductasas, deshidrogenasas e hidrolasas, etc.

FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES EN LA DIABETES MELLITUS

TIPO 2

Las monooxigenasas son enzimas que hacen uso del oxígeno molecular, del

que utilizan uno de los átomos para oxigenar al xenobiótico (oxidación + incorporación de oxígeno a una molécula orgánica), al tiempo que el otro átomo termina reducido a H2O. Existen dos grandes familias de oxigenasas en el hígado: las dependientes de citocromo P450 (denominadas P450, CYP) y las flavín monooxigenasas (denominadas FMO).

A diferencia de las segundas, la acción de los CYP requiere de la coparticipación de una enzima auxiliar (CYPreductasa), a través de la cual fluyen los electrones necesarios para la reducción de uno de los átomos de oxígeno hacia la formación de H2O.

Las monooxigenasas dependientes del citocromo P450 (denominadas de manera abreviada P450) es un conjunto de hemoproteínas de peso molecular alrededor de los 50 KDa. Los genes que las codifican (denominados CYP, de manera abreviada) son posiblemente los más estudiados y mejor conocidos, dentro de las enzimas de metabolización de fármacos. El citocromo P450 constituye una familia relativamente extensa de genes (CYP) agrupados en varias familias y subfamilias en función del grado de homología de los genes que las codifican (Fig. 3).



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En el ser humano existen 16 familias y 29 subfamilias, con un total de unos

50 genes CYP identificados. Los genes pertenecientes a las familias 1, 2 y 3, son los que están implicados, de manera más directa, en el metabolismo de los fármacos. En concreto, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 son responsables del metabolismo de la gran mayoría de los fármacos actualmente en uso clínico.

El ciclo catalítico de citocromo P450 implica varias etapas sucesivas.

Comienza por la incorporación del xenobiótico al centro catalítico de la enzima que en ese momento tiene el átomo de Fe del grupo prostético hemo, en estado oxidado (Fe+3). La catálisis por P450 transcurre con el concurso del citocromo P450 reductasa dependiente de NADPH, que suministra el electrón necesario para la reducción a Fe+2. Es en ese momento, cuando el oxígeno molecular entra en el centro catalítico de la enzima asociándose al grupo hemo.

El electrón del Fe+2 es transferido a la molécula de oxígeno. Un segundo electrón, canalizado a través del citocromo b5, permite reducir parcialmente a la molécula de oxígeno unida que, junto con un H+, libera uno de sus átomos en foma de H2O. El otro átomo de oxígeno, todavía unido al centro catalítico, oxida al xenobiótico que allí encuentra. El compuesto oxidado se libera de la enzima. La enzima puede iniciar ahora un nuevo ciclo de catálisis (Fig. 4). Los citocromos son enzimas que están implicados en un importante número de reacciones químicas (Fig. 5). Poseen una cierta permisividad en cuanto al substrato sobre el que actúan, de manera que sus especificidades se solapan asegurando que virtualmente cualquier xenobiótico sea metabolizado por ellos.

Las flavín-monooxigenasas ocupan el segundo lugar en importancia en cuanto a las oxidaciones metabólicas. Estas enzimas están implicadas en la oxigenación de compuestos nitrogenados (con la formación de N-óxidos), organofosforados y organosulfurados. Existen distintas isoformas que se localizan mayoritariamente en el hígado, pero también en pulmón. A diferencia de los citocromos, son enzimas que poseen como coenzima flavina-adenosina dinucleótido (FAD) y son capaces de utilizar directamente NADPH como cofactor para reducir uno de los dos átomos de oxígeno. Su mecanismo de acción catalítico es singular: a diferencia de los citocromos P450, la interacción del xenobiótico con la enzima es mucho más laxa. La oxidación se produce a través de un intermedio reactivo oxidante generado en el mismo centro catalítico de la enzima (hidroperoxi-flavin monooxigenasa) que oxida al fármaco.

Finalmente existen otras reacciones de oxidación, catalizadas por diversas enzimas. En primer lugar las aminooxidadas MAO (monoaminooxidasa) y DAO (diaminooxidasa), encargadas de la desaminación oxidativa de substratos endógenos (la mayor parte de aminas biógenas, tales como dopamina,



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serotonina, norepinefrina y epinefrina). En segundo lugar la xantina oxidasa, que convierte hipoxantina en xantina y finalmente en ácido úrico, pero que es capaz de oxidar también distintos fármacos (teofilina, 6-mercaptopurina, alopurinol).

Reacciones de oxidación son también las deshidrogenaciones catalizadas por alcohol y aldehído deshidrogenasas, enzimas poco específicas que se encuentran abundantes en el citosol de los hepatocitos, y participan en el metabolismo de alcoholes de cadena corta, principalmente etanol.

Las reacciones de reducción son catalizadas fundamentalmente por la NADPH citocromo reductasa microsomal, así como por la enzima citosólico diaforasa. Existen actividades nitro- y azo-reductasas en las que participan enzimas citosólicas, así como la flora bacteriana, lo que se pone de manifiesto en aquellos fármacos que sufren un ciclo enterohepático.

Con relación a las reacciones de hidrólisis, el hígado posee una importante

actividad esterásica con al menos tres familias de esterasas identificadas, en relación al metabolismo de los xenobióticos (esterasas tipos A, B y C). Finalmente, por su importancia cabe destacar las reacciones de hidrólisis de ésteres y de amidas, y las de hidratación. Dentro de esta última, cabe señalar



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la catalizada por la epoxidohidrolasa, enzima que convierte un epóxido en un diol por su relevancia en la detoxificación de epóxidos aromáticos cancerígenos.

Las reacciones de fase II facilitan la conjugación de los xenobióticos, o de los metabolitos generados en las reacciones de fase I, con moléculas endógenas tales como el ácido glucorónico, glutation, sulfato o aminoácidos.

Los conjugados con ácido glucorónico son formados por la enzima UDP-

glucoronil transferasa, de la que existen varias isoformas con distintas especificidades en cuanto a substrato. La enzima utiliza un éster uridíndifosfato del ácido glucorónico (UDPGA), como donador de ácido glucorónico y es capaz de formar O-, N- y S-glucoronatos. En el hígado predomina la isoforma UGT1A1, pero también existe actividad UGT en la mayor parte de los tejidos.

La conjugación con glutation está catalizada por la glutationtransferasa

(GST), enzima de la que se conocen seis isoformas que difieren en cuanto a la especificidad por el substrato y su distribución tisular.

La enzima usa directamente GSH, formando tioéteres. Los conjugados con

glutation son eliminados directamente por la bilis, y en menor medida por la orina. En este último caso, antes de ser excretado, el conjugado con GSH sufre un proceso metabólico por el que secuencialmente es eliminado el resto-glutámico, la glicina, de la molécula de GSH y finalmente es acetilado el grupo amino de la cisteína, dando origen a derivados del ácido mercaptúrico que son los metabolitos que finalmente aparecen en la orina. Existe actividad GST en aquellos tejidos que están en contacto con el O2, o bien en los que existe un metabolismo oxidativo importante.

En el hígado tienen también lugar otras reacciones de fase II. Cabe

mencionar la conjugación con sulfato (donador PAPS, fosfoadenosil-fosfosulfato), la conjugación con aminoácidos (principalmente glicina, cisteína), y la N-acetilación catalizada por la NAT-2.

3.13.3.-BIOTRANSFORMACIÓN, BIOACTIVACIÓN Y DETOXIFICACIÓN

Por lo general, las reacciones de biotransformación modifican los fármacos para convertirlos en metabolitos más hidrosolubles y, en definitiva, más fácilmente eliminables. Es cierto que dichas modificaciones químicas y el aumento de la solubilidad conllevan una disminución del potencial tóxico, razón por la cual estos procesos se les conoce también con el nombre de reacciones de detoxificación. Sin embargo, hay casos en los que, como consecuencia del propio metabolismo del fármaco, se originan especies químicamente reactivas capaces de interaccionar con biomoléculas de la célula. Este escenario puede



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presentarse como consecuencia de reacciones catalizadas por los citocromos P450. En el transcurso de las reacciones de oxidación en las que intervienen, se pueden generar intermedios electrófilos reactivos; compuestos ávidos de electrones capaces de abstraerlos de otras biomoléculas, capaces de reaccionar con nucleófilos presentes en la célula y/o unirse covalentemente a macromoléculas.

El resultado es por tanto una reacción de bioactivación del compuesto.

Además de las especies reactivas derivadas del propio fármaco, también pueden generarse especies reactivas de oxígeno capaces de iniciar reacciones radicalarias en cadena de peroxidación de lípidos, todo ello con el resultado de daño celular. La reacción catalizada por el P450 implica una reducción parcial de la molécula de O2. Ello conlleva un considerable aumento de la reactividad, que la propia molécula de oxígeno carece. Si la activación del oxígeno queda confinada en el centro catalítico de la enzima, la reacción transcurre hasta la oxidación del fármaco sin mayores incidencias.

Sin embargo, en ocasiones las reacciones pueden no completarse totalmente, bien por impedimentos estéricos del propio substrato, bien porque alguna de las isoformas del P450, concretamente CYP2E1, son enzimas que dejan escapar con relativa facilidad intermedios reactivos, generando anión superóxido (O2-1), peroxido (O2 -2), e incluso radicales derivados del propio fármaco (Figs. 6a, b y c).

Para contrarrestar estos efectos deletéreos, la mayoría de las células con capacidad para metabolizar fármacos (y en particular los hepatocitos), poseen eficaces mecanismos de defensa. Entre ellos cabe señalar enzimas especializadas capaces de conjugar dichos intermedios (por ejemplo GST), moléculas reductoras (GSH) y mecanismos de reparación de ADN y proteínas.

La capacidad de biotransformación y los mecanismos de defensa no se

expresan por igual en los diferentes tejidos. El hígado, en concreto, es un órgano especialmente capacitado para el metabolismo de xenobióticos y, en paralelo, está bien dotado de recursos para minimizar el efecto que las reacciones de biotransformación puedan tener. Pero ello no es así en otros tejidos, en los que, junto a una pequeña pero significativa actividad enzimática de metabolización de fármacos, no existe una eficaz protección frente a los posibles intermedios reactivos que se originen. Es, en última instancia, el balance entre la bioactivación y los mecanismos de defensa, lo que determina si la biotransformación de un fármaco resultará en un proceso de detoxificación, o por el contrario en daño celular en una localización tisular determinada (Fig. 7).

3.14.-FORMACIÓN DE ADUCTOS COVALENTES, COMO CONSECUENCIA DEL METABOLISMO Y LA BIOACTIVACIÓN DE FÁRMACOS



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En el curso de la biotransformación de los fármacos, tanto en reacciones de fase I como de fase II, pueden generarse nuevos grupos funcionales que confieran al metabolito generado la suficiente capacidad para reaccionar con macromoléculas celulares formando aductos estables. Entre las subestructuras

aldehídos, epóxidos, y algunos ésteres activos como son los conjugados con ácido glucorónico, o con sulfato (Fig. 8a).

Las proteínas, en primera instancia, y en menor medida los ácidos nucleicos,

son las dianas celulares más habituales de la unión covalente de los fármacos. El grado de formación de aductos covalentes fármaco-macromolécula depende por lo general de: a) la proporción del fármaco transformado en metabolito reactivo; b) su vida media, y con ello su mayor o menor difusión desde su lugar de formación; y c) la capacidad para reaccionar con grupos funcionales habitualmente presentes en las macromoléculas diana (proteínas). Se trata, generalmente, de grupos amino (-NH2 de lisina), grupos fenólicos (tirosina) e imidazol (histidina) (Fig. 8b).

La mayor parte de los aductos fármaco-proteína se forman con metabolitos

reactivos generados en el transcurso de reacciones de fase I. Sin embargo, pueden también formarse aductos con conjugados inestables, resultado de reacciones de fase II. Así, algunos derivados de ácidos carboxílicos, al conjugarse con ácido glucorónico, dan origen a derivados acil-glucorónidos capaces de reaccionar con grupos amino presentes en las proteínas. De la misma manera, la formación de acil-CoA tioésteres catalizados por la acil-CoA sintetasa, puede dar origen a tioésteres inestables capaces de reaccionar con grupos amino de las proteínas (Fig. 8b).

La localización subcelular de los aductos formados depende tanto del lugar de formación (enzimas implicadas en la bioactivación y su localización) como del mecanismo de generación, y de la naturaleza y reactividad intrínseca del intermedio reactivo formado. Así, en el retículo endoplásmico, lugar de la ubicación del complejo enzimático P450, es donde en primera instancia se localizan muchos de los aductos fármaco-proteína. Las propias isoformas del P450, ancladas en la membrana del retículo endoplásmico, son con frecuencia las proteínas diana. Ello parece ser la consecuencia lógica de la proximidad al lugar de formación de las especies reactivas.

Cuando el metabolito reactivo generado posee una vida media más larga y

una reactividad más moderada que le permite difundir del lugar de su formación, otras proteínas del citosol, e incluso de la membrana pueden verse involucradas.

De esta manera, proteínas celulares, aparentemente no relacionadas con el fenómeno de la biotransformación han sido identificadas como dianas en la



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formación de aductos de ciertos fármacos. No cabe interpretarlo sino como que dichas proteínas presentan regiones o dominios particularmente accesibles o capaces de reaccionar de manera preferente con dichos metabolitos activos.

Aunque, con frecuencia, la unión covalente es un fenómeno concomitante

con el fenómeno tóxico, solo en algunas ocasiones ha podido establecerse una clara relación entre unión covalente y lesión celular específica. Tal es el caso de la toxicidad hepática por bromobenceno y paracetamol, en las que parece existir una clara y directa correlación entre el grado de unión covalente y la magnitud del daño celular, consecuencia de las alteraciones sufridas por proteínas clave de la célula. Sin embargo, con los análogos bromofenol y N-acetil aminofenol, la situación es la contraria: la unión covalente observada no guarda relación con el efecto tóxico.

Localización tisular de las enzimas implicadas en fenómenos de

bioactivación. La importancia de la formación de los aductos fármaco proteína viene más

bien dada por el hecho de que la haptenización de una proteína es el primer paso necesario para la estimulación del sistema inmune y la puesta en marcha de una reacción de hipersensibilidad dirigida contra el fármaco. Las células o tejidos capaces implicados en la formación de dichos aductos tienen importancia para entender tanto la fase de sensibilización como la de desencadenamiento, así como la manifestación más o menos localizada de la respuesta alérgica.

La capacidad metabólica de un determinado tejido, y la posibilidad de que se

formen intermedios reactivos está ligada a la expresión de las enzimas responsables de su bioactivación en las células que lo constituyen. Si bien las enzimas de metabolización de fármacos se expresan predominantemente en el hígado, también lo hacen parcialmente en otros tejidos extrahepáticos tales como pulmón, riñón, piel, intestino y placenta (Tabla I). En términos absolutos, el hígado concentra en sí más del 90% de la capacidad metabólica global del organismo, expresando asimismo casi todas las isoformas del CYP450 y una considerable actividad de las enzimas de conjugación.

La expresión de las enzimas de metabolismo de fármacos en los diferentes tejidos humanos es sensiblemente menor que en el hígado y solo algunas isoformas se encuentran presentes (Fig. 9). Indirectamente, ello indica que solo se pueden formar metabolitos reactivos en el tejido/célula donde la enzima que los cataliza se exprese en un nivel suficiente. Indica asimismo que, solo aquellos tejidos/células que, por expresar una enzima determinada, dan origen a un metabolito reactivo y aductos fármaco-proteína, pueden posteriormente ser objeto de ataque por el sistema inmune. En un individuo que ya está



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sensibilizado, la formación de aductos en un determinado tejido/célula desencadenará una respuesta de hipersensibilidad localizada. TABLA I. Expresión de genes CYP en tejido extrahepático. CYP Tejido

1A1 Pulmón, riñón intestino, piel, placenta... 1B1 Piel, riñón, próstata, glándula mamaria... 2A6 Pulmón, epitelio nasal 2B6 Intestino, pulmón 2C Intestino delgado, laringe, pulmón 2D6 Intestino 2E1 Pulmón, placenta... 3A Intestino, pulmón, placenta, feto, útero, riñón



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Referencia: S. Rendic & F.J. DiCarlo, Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their cations, substrates,

inducers and inhibitors. Drug Metab Rev 29:413-80, 1997.

3.14.1.-VARIABILIDAD EN LA EXPRESIÓN DE LAS ENZIMAS DE BIOTRANSFORMACIÓN Y SUS POSIBLES CONSECUENCIAS

Hay un segundo aspecto inherente a las reacciones idiosincrásicas a

fármacos que es la diferente susceptibilidad y magnitud de la respuesta alérgica. Parte de las diferencias en la susceptibilidad individual pueden ser debidas a distinta capacidad en la formación de aductos.

En el ser humano existe una variabilidad interindividual muy significativa en

la actividad y/o la cantidad de las enzimas de metabolismo de fármacos. Parte de dicha variabilidad es debida a la existencia de genes polimórficos, es decir, genes para los que existen distintas variantes que codifican por isoformas de la enzima con especificidades y eficacias metabólicas diferentes. En otras ocasiones se trata de diferencias fenotípicas de la expresión de dichos genes. Las diferencias en la actividad de enzimas en los distintos seres humanos condicionan la mayor o menor formación de un determinado metabolito reactivo y consecuentemente la formación de aductos, la sensibilización y la respuesta de hipersensibilidad frente a ese fármaco.

Se conoce un cierto número de genes CYP polimórficos con una frecuencia, y distribución entre razas y subtipos humanos característica (Tabla II).

Las isoformas CYP2C19, CYP2D6, y la N-acetil-transferasa (NAT) constituyen tres ejemplos clásicos de polimorfismo genético. Se trata de genes que existen bajo distintas variantes genéticas en la población humana, que pueden tener una muy diferente actividad enzimática, y que se heredan mendelianamente (Tabla II). Generalmente las variantes polimórficas son menos eficaces en cuanto al metabolismo de fármacos que la isoforma original. Dependiendo de que un individuo haya adquirido uno o los dos alelos de una



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variante polimórfica, poseerá una capacidad metabólica menor o simplemente residual, manifestándose como un metabolizador lento para un fármaco determinado. En el caso concreto del CYP2D6, han sido descritos casos de duplicación del gen, con lo que quienes heredan dichos alelos se convierten en metabolizadores ultrarrápidos.

Una parte muy importante de las diferencias interindividuales en la

capacidad metabólica de fármacos es debida a variabilidad fenotípica, esto es, diferencias en los niveles de expresión de genes normales. Las isoformas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A3, CYP3A4 y CYP3A5, son las que muestran un mayor grado de variabilidad fenotípica en los seres humanos (Tabla III). A esa variabilidad fenotípica pueden contribuir factores fisiopatológicos, medioambientales, hábitos alimenticios y sociales, y los propios fármacos.

Hormonas sexuales (más evidente en roedores que en el hombre), estados

de desnutrición y procesos inflamatorios (a través de citocinas inflamatorias) influyen de manera clara sobre la expresión de los genes CYP.

Genes como el CYP3A4, del que no se conocen polimorfismos en la región

codificante, presentan una considerable variabilidad en la actividad enzimática, resultado de diferencias en la expresión de un gen normal. La incidencia del polimorfismo en el CYP2C9 es muy reducida, y sin embargo la variabilidad fenotípica en el ser humano es considerable. También algunas enzimas de fase II, tales como la glucoronil transferasa y la glutation-Stransferasa, muestran variaciones interindividuales fundamentalmente de tipo fenotípico.

TABLA II. Polimorfismos humanos de los CYP. Enzima Variantes Variante Frecuencia Fenotipo alélicas mayoritaria de los alelos

CYP1A2 13 CYP1A2*1B 12% (Japoneses) Actividad disminuida CYP2A6 22 CYP2A6*2 1-3% (Caucásicos) Enzima inactiva CYP2C9 6 CYP2C9*3 7-9% (Caucásicos) Especificidad de substrato alterada CYP2C19 11 CYP2C19*2 13% (Caucásicos) Enzima inactiva CYP2D6 75 CYP2D6*4 12-21% (Caucásicos) Enzima inactiva CYP2E1 13 CYP2E1*3 <1% (Caucásicos) Sin efectos CYP3A4 25 CYP3A4*2 4% (Caucásicos) Afinidad por substrato disminuida

El análisis detallado de los mecanismos de la regulación de genes típicamente hepáticos permitió identificar en su momento, una serie de factores activadores de la trascripción que se caracterizan por poseer un dominio de unión a la región del ADN situada en la región 5' anterior al inicio de la trascripción del gen. Estos factores son los actores principales en el control de la expresión de los genes en un determinado tejido. La expresión de los genes



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CYP en el hígado depende de un reducido número de dichos factores de transcripción, C/EBP, HNF3, HNF1 y HNF4.

Su papel determinante en el control de la expresión basal de los CYP en el

hígado, viene demostrado por el hecho de que las secuencias consenso de unión de dichos factores al ADN, están presentes en la región 5' de casi todos los genes CYP. Estos factores pueden formar homo- u heterodímeros con otros miembros de su familia; así como interaccionar (fenómenos de cooperatividad y sinergismo) con factores de otras familias, lo que en última instancia les permite modular su especificidad y potencia transactivadora.

Estos factores de transcripción actúan a modo de llaves de combinación que facilitan el que un determinado gen (por ejemplo CYPs), se expresen en uno u otro tejido, en función de que exista una adecuada combinación de dichos factores.

No existe, una explicación molecular razonable que explique las importantes diferencias fenotípicas en la expresión basal de algunos CYPs, que se observan en el ser humano. Cabe, no obstante, imaginar diferentes alternativas. Una primera posibilidad sería la existencia de diferencias interindividuales en los niveles de esos factores reguladores clave, lo que condicionaría la diferente expresión de los genes CYP. Aunque ésta es la explicación más fácil de entender, es poco verosímil, porque de ser cierta, otros muchos genes regulados por estos mismos factores de trascripción se verían afectados y éste no es el caso. La variabilidad interindividual que se observa en la expresión de los genes CYP no se da en otros genes también regulados por los mismos factores de trascripción. Una segunda posibilidad, es que existan polimorfismos en la región reguladora de los genes CYP. No se tiene hasta el momento constancia de su existencia en la región 5´ proxima al inicio de la trascripción, pero no cabe excluir que realmente existan a distancias mayores en la estructura del gen, o que existan polimorfismos en otras proteínas reguladoras de la expresión de dichos genes. La otra causa de variabilidad fenotípica es la derivada del efecto que otros xenobióticos, incluidos los propios fármacos, tienen sobre la regulación de los genes CYP. Es conocido que la administración repetida de ciertos compuestos es capaz de inducir la expresión de enzimas de biotransformación.

El fenobarbital y la rifampicina constituyen dos ejemplos clásicos de fármacos inductores de las enzimas de metabolismo.

Se conocen cuatro posibles vías por las que un xenobiótico (fármaco) puede

inducir los genes CYP. Todas ellas comparten un mismo principio: existen en la célula proteínas reguladoras de la expresión génica capaces de unirse a regiones del ADN: receptores nucleares. Dichos receptores nucleares que



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forman heterodímeros con otras proteínas reguladoras, suelen tener un ligando natural, unión que viene alterada por la presencia del xenobiótico. El resultado inmediato es la translocación al núcleo y la puesta en marcha de una cascada de acontecimientos que culmina con la unión de dicho receptor a una secuencia de ADN situado junto al promotor de los genes CYP, con la consiguiente activación de la transcripción (Fig. 10).

En la inducción de los genes de la familia CYP1 interviene el aryl

hydrocarbon receptor (AhR), presente en el citosol celular que está heterodimerizado con la proteína Hsp-90. Cuando el compuesto se asocia a AhR, se escinde el heterodímero, y el complejo formado por el xenobiótico y AhR se transloca al núcleo. La inducción del resto de genes CYP se realiza a través de mecanismos que implican a tres receptores huérfanos: CAR (constitutive androstane receptor) que participa en la inducción del CYP2B6; PXR (pregnane nuclear receptor) que activa los genes de la subfamilia CYP3A en respuesta a diversos compuestos químicos incluyendo ciertos esteroides naturales y sintéticos y PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) que media la inducción de los genes CYP de la subfamilia CYP4A. Otros receptores nucleares como el receptor de glucocorticoides o el receptor de vitamina D también pueden afectar o modular de un modo relevante la inducción de los CYPs por xenobióticos.

En resumen, la variabilidad feno-genotípica de la expresión de las enzimas de biotransformación de fármacos en el ser humano influye no solo en el Metabolismo/aclaramiento del compuesto, sino también en las posibles reacciones de bioactivación que puedan ocurrir con él o con otros medicamentos coadministrados.

3.14.2.-¿CUÁN RELEVANTE ES EL HECHO DE QUE UN FÁRMACO FORME ADUCTOS COVALENTES?

Conscientes de que el metabolismo de un fármaco puede dar origen a la formación de metabolitos reactivos y con ello a la formación de aductos y posibles reacciones adversas, la industria farmacéutica ha puesto énfasis creciente en la investigación de este fenómeno en los compuestos candidatos a medicamento. Baron JM, Merk HF, et al 20011

Compuestos que como consecuencia de su biotransformación, dan origen a metabolitos electrófilos muy reactivos (capaces incluso de alquilar a ácidos nucleicos) es difícil que lleguen a la fase clínica, porque son fáciles de detectar.

Excepción a esto lo constituyen aquellos fármacos antitumorales alquilantes, cuyo mecanismo de acción se basa precisamente en la modificación del ADN. El interés de la investigación se dirige, mas bien, hacia aquellos compuestos de reactividad más moderada pero capaces de unirse a proteínas, y por



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consiguiente con una mayor trascendencia de cara a instaurar reacciones de sensibilización.

Con la utilización de técnicas cada vez más sensibles (fármacos radiactivos, espectrometría de masas), es posible, hoy día, la identificación y

cuantificación aductos covalentes fármaco/proteína. Resulta relativamente sencillo constatar si un fármaco se ha unido o no a proteínas celulares, y si ello es consecuencia de una reacción de metabolismo/bioactivación. En el caso de disponer del fármaco radiactivo, la medida de la radiactividad unida a proteínas (no extraíble disolventes orgánicos de distinta polaridad), proporciona una medida real de la magnitud de formación de aductos. No es posible determinar, sin embargo, si la entidad molecular unida a proteínas es el propio fármaco o un metabolito derivado de aquel. Más información estructural puede obtenerse a través del estudio por espectrometría de masas de los péptidos conteniendo el ducto fármaco-proteína.

El lugar donde se forman dichos aductos es determinante de cara a una posterior respuesta alérgica. Los hepatocitos, pese a su notable capacidad de metabolismo, y en consecuencia la inevitable formación de aductos, participan de manera muy esporádica en el desencadenamiento de respuestas alérgicas a fármacos.

Por el contrario, otras células/tejidos (piel, pulmón) con una capacidad metabólica considerablemente inferior, pueden generar aductos que resultan determinantes para la puesta en marcha de una respuesta alérgica. Influye en ello no solo la formación de aductos, sino cómo lleguen a ser accesibles a la vigilancia del sistema inmune.2,3,4

Existen ejemplos que demuestran cómo fármacos que son causantes de

reacciones alérgicas localizadas en un tejido específico, fueron inicialmente bioactivados en dicho tejido. Así por ejemplo, el sulfametoxazol, agente que causa reacciones cutáneas específicas de hipersensibilidad retardada, es metabolizado por queratinocitos de la piel los cuales, a través de la enzima NAT-1, dan lugar a intermedios reactivos derivados de la N-4-hidroxilamina.

Ello hace presuponer que estas células estén implicadas en la iniciación y en

el desencadenamiento de la hipersensibilidad cutánea a dicho compuesto. El mecanismo aceptado acerca de cómo el sistema inmunológico reconoce a

los fármacos para desencadenar una respuesta inmune, se asienta en la hipótesis de los haptenos formulada por Landsteiner que establece que por debajo de un cierto peso molecular, un compuesto debe unirse de forma covalente a proteínas endógenas para poder ser reconocido por el sistema inmune, tras lo que será procesada y presentada por células presentadoras de antígeno (APCs) a los linfocitos específicos (Fig. 11). 4,5,6



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Es por tanto una condición sine quae non para el inicio de la respuesta inmunológica. Algunos agentes (tal es el caso de penicilinas, cefalosporinas, sulfamidas y algunos agentes alquilantes) pueden reaccionar directamente con las proteínas. Sin embargo, la mayor parte de los medicamentos implicados en las reacciones de hipersensibilidad son químicamente inertes frente a proteínas, y son los metabolitos generados durante los procesos de bioactivación, asociados al metabolismo del fármaco, quienes poseen la reactividad suficiente para unirse covalentemente a los grupos nucleofílicos de las proteínas, poniendo así en marcha la respuesta inmunológica.

La formación de aductos es una etapa necesaria pero no suficiente para el

desencadenamiento de una respuesta alérgica, en la que hay un componente idiosincrásico que determina el umbral de tolerancia que un determinado individuo puede tener frente a los aductos formados; es decir el umbral a partir del cual habría respuesta inmunológica.

Una vez formados los aductos fármaco-proteína, el paso subsecuente es su

accesibilidad a las células del sistema inmune. Su captación, procesamiento por las células presentadoras de antígeno (quién y cómo presentan los antígenos, el estadio de inmadurez o madurez de las células implicadas), y el reconocimiento del hapteno por los linfocitos, son determinantes para regular la tolerancia versus no tolerancia inmunológica. Las células dendríticas inmaduras de los tejidos contribuyen a la tolerancia periférica frente a las moléculas propias y a moléculas exógenas inocuas gracias a encontrarse en un estadio caracterizado por una alta capacidad de endocitosis pero de baja expresión de moléculas de HLA y de coestimulación (CD40, CD80, CD86) en superficie. Ante ciertas situaciones (por ejemplo, daño tisular) la célula dendrítica inmadura evoluciona hacia la madurez, estadio en el que pierde capacidad de endocitosis pero aumenta la de procesamiento de antígenos favoreciendo su asociación al complejo HLA y su exposición en la superficie celular donde permanecen estables. 7,8,9

Se produce de manera concomitante una regulación positiva de la expresión

de moléculas de coestimulación y de moléculas que facilitan la migración a los ganglios. La maduración induce también un cambio en el patrón de citocinas secretadas por las células dendríticas que contribuye a generar una respuesta de tipo Th1 o Th2 en los linfocitos, determinada fundamentalmente por la producción de IL-12 o IL-4. Estas señales inducen la activación y proliferación de los clones linfocitarios específicos que interaccionan con las células dendríticas maduras, y con ellos el tipo de respuesta inmunoalérgica que se produce. La variabilidad interindividual en la capacidad metabólica de biotransformación de fármacos puede contribuir a la generación anormal de metabolitos reactivos que a su vez formen un mayor número de aductos y/o induzcan daño en



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células adyacentes favoreciendo que dichos aductos sean presentado en un entorno que favorezca la activación y proliferación linfocitaria. El metabolito, en ese caso, sería, no sólo el antígeno, sino también el desencadenente de la activación del sistema. 10,11

Para la gran mayoría de los fármacos existe un nivel pequeño, pero medible, de formación de aductos, de manera que la mayor dificultad a la que hay que hacer frente a la hora de tomar decisiones en el desarrollo farmacéutico es la interpretación y relevancia de los resultados de cara a determinar el riesgo de una posible reacción adversa de naturaleza alérgica.

El reto científico frente al que nos enfrentamos es poder contestar

adecuadamente a estas cuestiones: ¿cuál es el nivel máximo aceptable de formación de aductos?; ¿qué dianas proteicas son relevantes desde el punto de vista alérgico?; en definitiva, ¿cómo poder anticipar el riesgo de una posible reacción alérgica en un nuevo compuesto, basados en los datos analíticos del metabolismo? 18,19,20

3.15.-GLOSARIO DE TÉRMINOS

Aductos fármaco/proteína: Entidades químicas resultantes de la unión covalente de un fármaco a una proteína. No se trata de una asociación del fármaco a proteínas (como ocurre durante el transporte de fármacos en la sangre), sino de una verdadera reacción entre el fármaco o un metabolito derivado de él con la proteína. Bioactivación: Reacción de biotransformación en la que un fármaco da origen a metabolitos más reactivos, y al tiempo más tóxicos. Biotransformación: Conjunto de procesos celulares por los que los xenobióticos son modificados químicamente para facilitar su eliminación. Término equivalente a metabolismo de xenobióticos. Detoxificación: Cuando el resultado de la biotransformación de un xenobiótico resulta en un metabolito menos tóxico (y menos reactivo). CYP450: Superfamilia de genes, que codifican por enzimas denominados genéricamente citocromo P450 o más simplemente P450. P450: Familia de enzimas codificada por los genes CYP. Denominadas también citocromo P450. Se trata de un conjunto de hemoproteínas asociadas al citocromo P450, con actividad catalítica capaz de modificar químicamente a los xenobióticos. 16,17,19

Xenobiótico: Del término griego, extraño, extranjero. Se denomina a aquellos compuestos que son ajenos, extraños, al metabolismo celular. Compuestos



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que, en definitiva, interaccionan con los seres vivos pero no forman parte de su metabolismo. Bajo esta denominación se incluyen productos químicos, fármacos, y productos naturales.

IV.-ACTUALIZACIÓN

Tratamiento de desintoxicación con metadona. Cabe recordar las interacciones de la metadona con ZDV y, sobre todo, con IP y vigilar su dosificación si se asocian.

La mayoría de las benzodiacepinas interaccionan con los IP, con el riesgo de sedación excesiva. Si se precisan, utilizar oxazepam o lorazepam.

Tratamiento de las crisis convulsivas. Se deben determinar las concentraciones séricas de los fármacos antiepilépticos y ajustar la dosis de forma individualizada, si el paciente sigue tratamiento con IP o DLV.

Tratamiento de la tuberculosis. Es quizá el punto más problemático debido al efecto de la rifampicina sobre los IP. Las recomendaciones de los centros de Control de enfermedades53 se pueden resumir así: si el enfermo no ha iniciado tratamiento con IP, se puede considerar, valorando la situación clínica del paciente, hacer un tratamiento de la tuberculosis durante al menos 6 meses, con un régimen que incluya rifampicina y después iniciar el tratamiento con IP. Si el paciente está ya tratándose con IP caben tres opciones:

a) suspender el tratamiento con IP y hacer un ciclo corto de tratamiento antituberculoso durante al menos 6 meses, con un régimen que contenga rifampicina. Esta opción tiene el inconveniente de que se puede aumentar el riesgo de resistencias a los IP; b) suspender el tratamiento con IP y utilizar 4 fármacos antituberculosos, incluyendo rifampicina, durante el menor tiempo posible (2-3 meses), hasta que haya respuesta bacteriológica y se disponga de resultados de sensibilidad a estos fármacos. Después, se debe seguir con un régimen de consolidación durante 16 meses con isoniazida y etambutol, introduciendo ya durante este período un IP, y c) continuar el tratamiento con IP, en el caso de que se esté usando IDV o se pueda sustituir el IP prescrito por IDV,

b) y utilizar un régimen de tratamiento antituberculoso de 4 fármacos durante 9 meses, sustituyendo en la combinación clásica la rifampicina por rifabutina a mitad de dosis (150 mg/día). Esta opción podría también plantearse en los pacientes que no han iniciado tratamiento con IP y que su situación clínica aconseje no demorar un tratamiento con estos fármacos.

c) La intoxicación por GHB se caracteriza fundamentalmente por la disminución del nivel de conciencia en un paciente joven, que se



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recupera espontáneamente en 1-2 h desde el ingreso en el hospital y en el que generalmente se encuentra consumo concomitante de otras drogas de abuso como la MDMA, cocaína, alcohol y cannabis. En la mayoría de las ocasiones bastan medidas de soporte, como posición de seguridad y la aspiración de la vía aérea, Li J, et al 1998, Chin RL, et al 1998 78-80. Cuando el paciente presenta bradipnea y disminución de la saturación arterial de oxígeno, puede ser necesaria la intubación endotraqueal.

d) Sin existir un antagonista específico, la fisostigmina (inhibidor reversible

de la acetilcolinesterasa) se ha usado con cierto éxito para revertir el coma durante la intoxicación.

V.-ANALISIS GENERAL

La asociación de rifabutina con IP es problemática, estando contraindicada con SQV y RTV. Puede utilizarse IDV o NFV reduciendo la dosis de rifabutina en un 50%. Se recomienda también evitar el uso conjunto con DLV y utilizar con estrecho control con la NVP.

La pancreatitis es una complicación grave de los pacientes con infección por el VIH que aparece con mayor frecuencia en fases avanzadas de la enfermedad. Su etiología es farmacológica en un mayor número de casos que en la población general, debido a que estos pacientes reciben diversos fármacos que son causa demostrada o están implicados en el desarrollo de pancreatitis.

El consumo de drogas de abuso está en continuo cambio y evolución. Tras unos años en los que predominaban las anfetaminas de diseño y derivados, parece que aumenta el uso de otro tipo de sustancias de efectos fundamentalmente alucinógenos. La cultura de club ha acogido en nuestro país la explosión de sustancias muy heterogéneas, pero que han usado miles de personas con un mismo fin: el de divertirse 82.

El mejor conocimiento de los mecanismos fisiológicos implicados en la

metabolización, la distribución y la excreción de los fármacos ha permitido explicar cómo se producen muchas interacciones farmacológicas y ha incrementado el interés por ellas, pero además éstas han dejado de ser una curiosidad para farmacólogos y se han convertido en una realidad de la clínica diaria, en parte debido a la frecuencia de la polimedicación y al progresivo envejecimiento de la población. Alrededor del 10% de las reacciones adversas a medicamentos y un porcentaje desconocido, pero probablemente elevado, de los fracasos terapéuticos se deben a interacciones que en muchas ocasiones son evitables. Es imposible recordar de memoria todas las asociaciones peligrosas de medicamentos y la utilización de listados exhaustivos puede resultar poco práctica en la consulta diaria.



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Es conveniente interrumpir la ingestión del antirretroviral los días en que se tome el cidofovir o vigilar la toxicidad de los antirretrovirales. Una alternativa, en el caso de la ZDV, es reducir la dosis de ésta al 50%.

Infección por Mycobacterium avium complex. La claritromicina interacciona en la absorción con ZDV y en el metabolismo con los IP y DLV. Puede valorarse su sustitución por azitromicina.

En general, la sustancia utilizada de forma más generalizada es la MDMA, que reúne en sí misma la actividad anfetamínica necesaria para poder bailar durante horas y ciertos efectos «entactógenos» o de acercamiento a los demás y de «sentirse a gusto», que le confieren un lugar predominante en las pistas de baile. Otras drogas se han unido fundamentalmente para ayudar al usuario a permanecer más horas despierto (metanfetamina, cocaína) o para proporcionar más euforia o modular los efectos (GHB). Las drogas de tipo disociativo, si bien aparecen en la escena del club, se relacionan más con un usuario que busca nuevas sensaciones a través de la experimentación, por lo general personas a menudo muy bien informadas sobre estas sustancias (obtención, posología, efectos adversos) a través fundamentalmente de Internet. Es posible que la mejor manera de acercarse a estos colectivos sea a través de información veraz y contrastada, sin caer en dogmas ni moralinas, y a través de programas de reducción de riesgos como los desarrollados por algunas organizaciones en nuestro país (www.energycontrol.org) que, reconociendo un consumo de sustancias por parte de los usuarios, tratan de aportar información para disminuir los riesgos asociados, al consumo.

La implicación del CYP3A4 en las interacciones de la metadona con los inhibidores de la proteasa y con los NNITI está suficientemente demostrada in vitro, pero in vivo se prevé en estos casos una disminución de los valores plasmáticos de metadona y la posibilidad de producir un síndrome de abstinencia.

Por otra parte, la implicación de procesos de glucuronidación en los NITI

parece ser el mecanismo por el cual se produce la interacción de éstos con la metadona, previendo in vivo un aumento de las concentraciones plasmáticas de los antirretrovirales implicados, con el consiguiente riesgo de toxicidad. Debido a la complejidad de los tratamientos antirretrovirales actuales y a la elevada variabilidad individual, es posible esperar la existencia de interacciones de éstos con la metadona y otros fármacos.

Las recomendaciones a seguir en cada caso particular tendrán que ser valoradas por el profesional sanitario. Es preciso puntualizar que sólo existen casos comunicados de este tipo de interacción in vivo con el efavirenz,



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nevirapina, amprenavir, nelfinavir, ritonavir y zidovudina. Con el indinavir y saquinavir parece no existir esta fuerte interacción con la metadona, por lo que podrían ser los más seguros en este tipo de pacientes. Cuando se tenga que aumentar la dosis de metadona, se recomienda hacerlo de forma progresiva hasta la estabilización del paciente.

Sería necesario incluir en el prospecto de los antirretrovirales tanto la posibilidad de que se pueda producir este tipo de interacción como las recomendaciones a seguir.

La organización de un equipo multidisciplinario de profesionales sanitarios

que se impliquen con el paciente resolviendo sus dudas, lo guíen en el seguimiento de la terapia y lo apoyen en todos los aspectos puede suponer un aumento del cumplimiento del tratamiento (adherencia), como demostraron Selwyn et al46. Según el GESIDA (VIII reunión de SEIMC), la adhesión al tratamiento es ya una prioridad, por lo que, antes de iniciar la terapia conviene preparar al paciente, tratar de identificar las potenciales situaciones concomitantes que puedan dificultar una correcta adhesión y corregirlas, Moreno S, et al 1998 47.

VI.-CONCLUSIONES

Las interacciones de algunos antirretrovirales con los alimentos son importantes y pueden condicionar la eficacia del tratamiento. Para lograr una absorción óptima, ddI, ZDV e IDV se deben tomar en ayunas, mientras que SQV y NFV deben tomarse con el estómago lleno.

La formulación oral del ddI contiene antiácidos que pueden reducir la absorción de fármacos que precisan un pH gástrico normal (ácido) para absorberse (itraconazol, ketoconazol, dapsona, IDV y DLV) o que pueden formar complejos insolubles con los cationes Al o Mg (algunas quinolonas y tetraciclinas). En caso de administración concurrente, se deben administrar estos fármacos al menos una hora antes del ddI.

En el caso de los ANITI, las interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas son escasas y en su mayoría pueden resolverse ajustando la dosis. Sin embargo, se debe tener en cuenta su toxicidad intrínseca y se evitarán aquellos fármacos con perfiles de toxicidad superponibles (hematotoxicidad, neuropatía periférica y pancreatitis).

Los IP se asocian a numerosas interacciones farmacocinéticas a nivel metabólico clínicamente significativas, en una doble vertiente. Por una parte, pueden actuar como sustratos y su metabolismo verse afectado por inductores enzimáticos, dando lugar a concentraciones subterapéuticas del antirretroviral y al consiguiente desarrollo de resistencias, o bien su metabolismo puede verse afectado por inhibidores enzimáticos, dando lugar



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a concentraciones plasmáticas elevadas, con el consiguiente riesgo de manifestaciones tóxicas. Por otra parte, son inhibidores enzimáticos y pueden reducir la biotransformación de fármacos que se administran conjuntamente con ellos, lo que conlleva un incremento en la toxicidad.

Al igual que el de los IP, el metabolismo de los INNTI puede verse afectado por inductores o inhibidores enzimáticos. Además, la DLV es un inhibidor enzimático potente, mientras que la NVP se comporta como un inductor.

Hay una serie de situaciones clínicas frecuentes en estos pacientes que conviene considerar:

Infecciones micóticas. Cuando haya indicación por la infección fúngica a tratar, es preferible utilizar fluconazol, que no precisa de medio ácido para su absorción y no tiene interacciones metabólicas de interés con los IP e INNTI.

Infección por Pneumocystis carinii. La utilización de dosis elevadas de cotrimoxazol, debido a sus efectos hematológicos, obligará a tener en cuenta posibles interacciones con ZDV, por lo que se realizará un hemograma periódico. El cotrimoxazol es también un tóxico pancreático, por lo que no se aconseja la utilización conjunta con ddI o ddC. La asociación con 3TC puede, así mismo, producir toxicidad del antiviral por reducción de su CI renal.

La pentamidina parenteral, tratamiento alternativo, tiene también problemas, por su potencial efecto mielosupresor y especialmente por ser un tóxico pancreático, por lo que se desaconseja el uso conjunto con ddI y ddC.

Infección por citomegalovirus. El ganciclovir potencia la hematotoxicidad de la ZDV, por lo que debe evitarse su asociación. De utilizarse, es preciso reducir la dosis de ZDV (300 mg/día) y realizar un hemograma tres veces por semana en un principio y después semanalmente.

Otra opción es utilizar foscarnet o cidofovir. La asociación de ganciclovir con ddI causa un incremento de la concentración del antiretroviral, por lo que de utilizarse asociados hay que vigilar posibles efectos tóxicos del mismo.

El foscarnet es nefrotóxico y se utilizará con precaución asociado a ddC y 3TC.

El cidofovir se administra conjuntamente con probecenid, que a su vez puede reducir la eliminación de ZDV, ddC y 3TC.

Sin embargo, conocer bien los medicamentos que se prescriben, tener

presente la existencia de las interacciones y conocer el perfil de los pacientes con mayor riesgo para presentarlas y las características de los medicamentos más frecuentemente implicados puede ayudar a su diagnóstico y, lo que es



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más importante, su prevención. También pueden ser útiles los listados locales y los ligados a la prescripción informatizada. Es importante recordar que las interacciones dependen de las propiedades farmacológicas de cada fármaco concreto, no del grupo farmacológico al que pertenece. Asimismo conviene no olvidar la posible participación de la automedicación y los riesgos de interacciones con alimentos y plantas medicinales. El médico debe tener una actitud vigilante y comunicar a las autoridades sanitarias sus sospechas de interacciones farmacológicas nuevas o poco conocidas.

Hasta la fecha no hay descritos suficientes estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos que nos ayuden a predecir o evaluar las posibles interacciones de los antirretrovirales con otros fármacos, pudiendo así optimizar los tratamientos y reducir la toxicidad o los efectos de la interacción.



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Health & Medicine

Trabajo V Pharmacokinetics of Drug Metabolism luis e. medina medina version ix