Tratamiento de resistencia antibiotica en UCI. Farmacología Clínica

TRATAMIENTODELARESISTENCIAANTIBIOTICAENLAUNIDADDECUIDADOINTENSIVO

San3agoCardonaMarínResidentedeIaño

MedicinaCri3cayCuidadoIntensivoUniversidaddelaSabana

ContenidoIntroducción

SituaciónactualenColombia

TiposdeResistencia

Gené9caMolecular

Mecánismosderesistencia

Controldelaresistencia

Manejoporgrupos-MedicamentosEspecificos

Nuevosan9bio9cos

Elfuturoenelmanejo

INTRODUCCIÓN

Introducción•  Lamayoríadelosagentesan3microbianos

u3lizados hasta la fecha sonderivados delanaturaleza.

•  Los microorganismos han logradodesarrollar múl3ples mecanismos deataque y defensa en el microambientedondehabitan.

•  Los mecanismos de resistencia se han

desarrollado de forma natural y estánpresentes desde mucho antes que elhombredescubrieralosan3bió3cos.

New Treatment Options for Infections Caused by Multiresistant Strains of Pseudomonas aeruginosa and Other Nonfermenting Gram-Negative Bacilli. Sanchez, Gattarello, Rello. 2011

•  La intervención del hombre ha involucradolos mecanismos adapta3vos de losmicroorganismosenmúl3plesescenarios.

•  Elmásrelevanteeselusodean3bió3cosenla prac3ca clínica, par3cularmente en elmedio hospitalario, produciendo undesequilibrio ambiental y la presencia degérmenesmul3rresistentes.

Introducción


Introducción•  La Resistencia bacteriana ha sido definida como un problema de salud

públicadesde2001porlaOrganizaciónMundialdelaSalud.

70%Pseudomonaresistenteacef

an3pseudomonicas

40%ResistenciaaImipenem

75-80%MRSA


•  Impactosobrelaatenciónmédica–  Fallaterapéu3ca–  Aumentodeestanciahospitalaria–  IngresoaUCI–  Mayormortalidad

•  Impactoeconómico–  4billonesUSDanualesasociadosaresistencia

Implicaciones


EvoluciónDarwiniana


Introducción

•  Presiónan3bió3ca.•  Gravedaddelaenfermedad.•  Usodedisposi3vosinvasivos.•  Duracióndelaestanciahospitalaria.•  Inmunosupresión.•  Desnutrición•  Facilidaddetransmisióncruzadadelospatógenosresistentes.

Management of antibiotic resistance in the intensive care unit setting. Nicola Petrosillo†, Alessandro Capone, Stefano Di Bella and Fabrizio Taglietti Expert Rev. Anti Infect. Ther. 8(3), 289–302 (2010)

SITUACIÓNACTUALENCOLOMBIA

•  Ecolifueelmasfrecuente14,8%.•  •  LafrecuenciadeaislamientodeK

Pneumoniaeaumentodel11%en2009a15%en2002.

•  La tendencia de los perfiles demul3resistencia aumento entodaslasespeciesestudiada.

•  68,4 % fue posi3vo para KPC( K l e b s i e l l a p n e u m o n i a eCarbapenemase),mientrasque laVIM (Verona Integron-encodedMetallo-betalactamase) en P.aeruginosaseobservóen46,5%.

TIPOSDERESISTENCIA

TiposdeResistenciaIntrínsecaDeterminadosgené3camente

AdquiridaCambiosenelDNAconvariaciónenelfeno3po

IntermediaIncrementogradualdelaMIC

Antimicrobial Resistance in the Intensive Care Unit: Mechanisms, Epidemiology, and Management of Specific Resistant Pathogens Henry S. Fraimow, MDa,*, Constantine Tsigrelis, MDb. Crit Care Clin 27 (2011) 163–205

GENÉTICAMOLECULAR

•  Para que exista la evolución microbiana es esencialunavariabilidadgené3ca.

•  La menor sensibilidad a un an3microbiano de un

microorganismo depende de su capacidad paraadaptarse a las condiciones cambiantes del medioambiente.

•  Los fármacos an3microbianos ejercen presionesselec3vaspotentessobre laspoblacionesbacterianas,favoreciendo a losmicroorganismos que son capacesderesis3r.

Gené3caMolecular

Molecular Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacteria Steven M. Opal and Aurora Pop-Vicas, Mandell, Douglas 2009

Gené3caMolecular

•  Cambiomicroevolu3vo.

•  Estasmutacionespuedenalterarlaespecificidaddelsustratoenzimá3cooellugardianadeunfármacoan3microbiano.

•  Lasmutacionesen lugaresdecisivosde losgenesde lasb-lactamasas(esdecir,losgenesparaTEM-1,SHV-1)sonresponsablesprincipalmentedelanotablevariedaddelasb-lactamasasdeespectroextendido.


•  Cambiomacroevolu3vo.

•  DalugarareordenamientosdeextensossegmentosdeADN.

•  Puedenincluirinversiones,duplicaciones,inserciones,delecionesotransposicionesdesecuenciasextensasdeADN.

•  Songeneradospor integrones, transposoneso secuenciasde inserción,que 3enen la capacidad de insertar, reordenar y moverseindependientementedelrestodelgenomabacteriano.

Gené3caMolecular


•  Un tercer nivel por la adquisición del ADNextraño portado por los p lásmidos ,bacteriófagos, secuencias de ADN desprovistasde cubierta (ADN desnudo) o elementosgené3costransmi3dosdeotrasbacterias.

•  LaherenciadeADNextrañocontribuyeaúnmásalavariabilidadgené3cadeunmicroorganismo.

Gené3caMolecular



•  Antes de la introducción de losan3microbianos en medicina clínicaen el siglo XX, los elementos extra-cromosómicos ya estaban presentesenlasbacterias.

•  El tratamiento an3microbiano creóp r e s i o ne s d e s e l e c c i ó n quefavorecieron la propagación de losgenes de resistencia a través de loselementosgénicosmóviles.

Plásmidos


Plásmidos•  Los plásmidos están especialmente bien adaptados para servir como

elementos de intercambio gené3co y propagación de los genes deresistencia.

•  Son elementos gené3cos que se replican de forma autónoma y estánformadospormoléculascircularesdeADN.

•  Los plásmidos pueden determinar una amplia variedad de funciones,incluidalavirulenciaylacapacidadmetabólica.


•  Los transposones pueden translocarse como unaunidad desde un área del cromosoma bacteriano aotraoentreelcromosomayelplásmido.

•  Los dos 3pos de elementos gené3cos transponibles,transposones (Tn) y secuencias de inserción, poseencaracterís3cassimilares.

•  Los transposones difieren de las secuencias deinserción porque codifican genes funcionales quemedian una caracterís3ca fenoipica reconocible,comounmarcadorderesistenciaan3microbiana.

Elementosgené3costransponibles


•  Cualquieradeloselementospuedetranslocarsecomounaunidadindependiente.

•  Amboselementossonflanqueadosacadaextremoporsecuenciascortasidén3casdeADNenordeninverso(terminalesinversamenterepe3dos).

•  EstosterminalesdeADNinversamenterepe3dossonesencialesparaelprocesodetransposición.

•  Algunostransposones3enenlacapacidaddemoversedeunabacteriaaotrasinpermanecerfijosenunplásmidoobacteriófago.

Elementosgené3costransponibles


•  Los genes estructurales quemedian la resistencia an3microbiana estándirectamente relacionados y pueden exis3r en tándem a lo largo delcromosomaoplásmidobacteriano.

•  Unidades de integración exclusiva suelen exis3r cerca de los lugarespromotores.

•  Estos elementos de integración, llamados integrones, funcionan como«puntos calientes» (hot spots) recombinantes para los acontecimientosderecombinación.

ElementosdeintegracióndelADN


•  Los integrones facilitan la transferenciae integración lateraldegenesderesistenciaan3microbianaapar3rdecassemesgénicosmóviles.

•  El integrónproporcionasupropia función integrasaexclusivaquefacilitaunarecombinaciónrecAindependiente.

•  Supapelprincipalesproporcionarunlugardeinserciónconvenientealos

genesderesistenciaan3microbianadefuentesdeADNextraño.





MECANISMOSDERESISTENCIA

AlteraciónEnzimá3ca

Disminucióndela

permeabilidad

Bombadeexpulsión

Alteracióndellugardiana

Proteccióndellugardiana

Sobreproducciónde

diana

Evitacióndel

procesodeinhibición

Uniónalan3bió3co

MecanismosdeResistencia1 2 3 4

5 6 7 8


Mecanismosderesistencia


1-AlteraciónEnzimá3ca•  B-Lactamasas:

–  Lasenzimasqueinac3vanlosB-Lactamicosrompenelenlaceamidadelanillob-lactámico.

–  Lasb-lactamasascoevolucionaronconlasbacteriascomomecanismosderesistenciafrentealosan3bió3cosnaturalesconel3empo.


–  Losgenesde lasb-lactamasas residenen los integrones,engeneralportadoresdedeterminantesdemul3rresistencia.

–  Si son movilizados por los elementos transponibles, los integrones

pueden facilitar la propagación adicional de mul3rresistencia entrelasdiferentesespeciesbacterianas

1-AlteraciónEnzimá3ca


•  Lasb-lactamasaspuedenclasificarse:



–  Lasb-lactamasasdeclaseA,CyDhidrolizanelanillob-lactámicoatravésdeunresiduoserinaensulugarac3vo.

–  Las enzimas de clase B son metalo- lactamasas que usan zinc(Zn2+)pararomperelenlaceamida.

–  LasenzimasdeclaseCincluyenlab-lactamasadeterminadaporelgen cromosómico ampC de Escherichia coli K-12, que comparteuna amplia homología de secuencia con b-lactamasas mediadascromosómicamentedeespeciesdeShigellayKlebsiella.



B-lactamasasdeespectroextendido(BLEE):

–  TEM-derivadas:•  TEM-1eslab-lactamasamáshabitualenlasbacteriasgramnega3vas.

•  Puedehidrolizarlaspenicilinasycefalosporinasdeespectroreducidoenlasenterobacterias,N.gonorrhoeaeyH.influenzae.

•  Elespectroampliadodeac3vidaddelasBLEETEMderivadasseob3eneatravésdecambiosdeunsoloounospocosaminoácidosquealteran laconfiguracióndelaenzimaensulugarac3vo.



•  SHVderivadas:

–  Lab-lactamasaSHV-13eneunaestructurabioquímicasimilaraladeTEM-1.

–  Sus derivados BLEE también son producidos por mutacionespuntuales.

–  Las b-lactamasas de 3po SHV están presentes principalmente encepasdeK.pneumoniae.



CTX-Mderivadas:

–  SonalgunasdelasBLEEmásprevalentesenEuropaySudamérica.

–  Noserelacionanevolu3vamenteconlasfamiliasSHVyTEM.–  Hidrolizanmejor la cefotaxima y la ceqriaxonaque la ceqacidima, y su

inhibiciónesmayorportazobactamqueporácidoclavulánico.



OXAderivadas:

–  Hidrolizanlaoxacilinaysusderivadoseficazmente.

–  SehandescritoprincipalmenteenP.Aeruginosa.



EnzimasAmpC:

–  En los bacilos gramnega3vos, en general, se detecta represión de laproduccióndeAmpC.

–  Puedeproducirseunaumento transitoriode laproducciónenpresenciadean3bió3cos b-lactámicos en especies que poseen enzimas Amp inducibles:Enterobacter, Citrobacter freundii, Serra3a, M.morganii, Providencia y P.aeruginosa.



Carbapenemasas:

–  Confierenelmayorespectroderesistenciaan3microbiana.

–  LasenzimasKPCsonlascarbapenemasasmásimportantesdeclaseserinaA.

–  Sehandescritoentodoelmundoenmuchasotrasespeciesgramnega3vas,comoE.coli,Citrobacter,Enterobacter,Salmonella,Serra3ayP.aeruginosa.



–  Lasmetalo-b-lactamasasdeclaseBusanelca3ónZn2+paralahidrólisisdelanillob-lactámico.

–  Pertenecenacincofamiliasdiferentes(IMP,VIM,SPM,GIMySIM).

–  Confieren resistencia a todos los an3bió3cos b-lactámicos excepto losmonobactams.

–  Codificadas cromosómicamente, las metalo-b-lactamasas se detectanprincipalmenteenaislamientosambientalesdeespeciesdeAeromonas,Chryseobacterium y Stenotrophomonas y suelen tener un potencialpatogénicobajo.



–  SehandescritocarbapenemasasdeclaseDentrecuatrosubfamiliasde b-lactamasas de 3po OXA, principalmente en Acinetobacterbaumannii.

–  Mecanismoderesistenciaadicional(disminucióndelapermeabilidaddemembranaounaumentodelaeliminaciónac3va).



Bacteriasanaeróbicas:

–  Lasb-lactamasastambiéncontribuyenalaresistenciadelasbacteriasanaeróbicas.

–  Las b-lactamasas de las fusobacterias y los clostridios sonprincipalmentepenicilinasas.

–  Las producidas por el Bacteroides fragilis son sobre todocefalosporinasas, algunas de las cuales hidrolizan la cefoxi3na y elimipenemypuedensertransferibles.



Contribucióndelasb-lactamasasalaresistenciaab-lactámicos:

–  Elnivelderesistenciaestadeterminadopor5variables:

1)Suvelocidaddehidrólisis2)Suafinidadporelan3microbiano3)Lacan3daddeb-lactamasaproducidaporlacélulabacteriana.4)Lasensibilidaddelaproteínadiana(proteínasdeuniónapenicilina[PBP])alan3bió3co.5)Lavelocidaddedifusióndelan3bió3coenelperiplasmadelacélula



2-Disminucióndelapermeabilidaddelasmembranas

Permeabilidaddelamembranaexterna:•  Lasbacteriasproducenmuchasporinas;enunasolacéluladeE.coliestán

presentesalrededorde105moléculasdeporinas.

•  Lasbacteriassoncapacesderegularelnúmerorela3vodelasdiversasporinascomorespuestaalaosmolaridaddelmediocircundante.


•  La velocidad de difusión de los an3bió3cos a través de su membranaexterna no sólo está en función del número y las propiedades de loscanalesdeporinas, sino tambiénde las caracterís3casfisicoquímicasdelan3bió3co.

•  Cuantomayoreslamoléculadelan3bió3co,másnega3vassonlascargas.

•  Cuantomayoreselgradodehidrofobicidad,menosprobableesquepenetrenatravésdelamembranaexterna.



•  Lasmutacionesquedanlugaralapérdidadeporinasespecíficaspuedenacontecerenlosaislamientosclínicosydeterminanlamayorresistenciaalosan3bió3cosb-lactámicos.

•  Laresistenciaalosaminoglucósidosyaloscarbapenemes,queaparecenduranteeltratamientosehaasociadoconlafaltadeproduccióndeproteínasdelamembranaexterna.



Permeabilidaddelamembranainterna:

•  Lavelocidaddeentradadelasmoléculasdeaminoglucósidoencélulasbacterianasestáenfuncióndesuuniónauntransportadoraniónico.

•  Son«propulsadas»atravésdelamembranacitoplasmá3caporlacarganega3vainternadelacélula.

•  Paraesteprocesodebeestarpresenteunnivelmínimodecarganega3vainternaenlacélula;estosedenominafuerzamotrizprotónica.



•  Los aislamientos resistentes a aminoglucósidos con una fuerza motrizprotónicaalteradasonpocofrecuentes,peroaparecenenelcursodeuntratamientocrónicoconestosan3microbianos.

•  Puedenserinestableseinver3rsehastaunfeno3posensibleenausenciadeunapresiónselec3vadelosaminoglucósidos.



3-Promocióndelaeliminaciónan3microbiana

Tetraciclinas:

•  Algunas cepas de E. coli, Shigella y otros microorganismos entéricosexpresan un sistema transportador de membrana que da lugar amul3rresistenciaporlaexpulsióndelan3microbiano.

•  Existenbombasespecíficasdeexpulsiónquefavorecenlasalidadelasclasesúnicasdean3microbianos.


•  El principal mecanismo de resistencia a las tetraciclinas detectado enmicroorganismos gramnega3vos entéricos es la disminución de laacumulacióndetetraciclina.

•  Estosdeterminantesderesistenciapuedenencontrarseenelcromosoma

o los plásmidos y con frecuencia se detectan en elementos gené3costransponibles.



MacrolidosyEstreptograminas:

•  En cepas de S. Pneumoniae, Streptococcus pyogenes, S. aureus y S.epidermidis,unmecanismodeexpulsiónac3vaprovoca resistenciaa losmacrólidos,estreptograminasyazólidos.

•  Estemecanismoestámediadopor losgenesMEFen losestreptococosygenesMSRenestafilococos.



B-Lactámicos:•  Losmecanismosdeexpulsiónac3vatambiénpuedencontribuirala

expresióncompletaderesistenciaaB-lactámicosenP.aeruginosa.

•  Lasbombasdeexpulsiónmul3fármacosenlamembranainternayexternadelabacteriaactúanjuntoconlasb-lactamasasperiplásmicas.



Fluoroquinolonas:•  Laexpulsiónac3vadefluoroquinolonassehadetectadoenbacterias

entéricasyenestafilococos.

•  Puederelacionarseconuntransportadordemul3rresistenciaan3microbiana(esdecir,NorA)ounabombadeexpulsiónespecíficadequinolonas(esdecir,EmrAB,AcrAB)



4-AlteracióndeloslugaresdianaAlteracióndeloslugaresdianaribosómicos:

•  Macrólidos,lincosamidasyestreptograminas:

–  Laresistenciapuedeserconsecuenciadelaalteracióndeloslugaresdeuniónribosómicos.

–  Lafaltadeunióndelan3bió3coasulugardianaenelribosomaafectaasucapacidadparainhibirlasíntesisproteicayelcrecimientocelular.


Tetraciclinas:•  EnHelicobacterpylorisehadetectadounmecanismopococomúnde

resistenciaatetraciclinaatravésdeunaalteracióndellugardianadeacción.

•  UnamutaciónensuARNr16Squelimitalaunióndetetraciclinaasulugardianaenlasubunidad30Sdelribosomabacteriano.

4-Alteracióndeloslugaresdiana


Aminoglucósidos:

•  La resistencia a aminoglucósidos también está mediada a nivelribosómico.

•  En las enterobacterias y bacterias gram nega3vas no fermentadoras, lame3lación de ARNr 16S por enzimas habitualmente vehiculizadas porplásmidosestámediadaporelgenrmtAygenesrelacionados.

•  La resistencia ribosómica suele asociarse con una disminución de laacumulaciónintracelulardelan3microbiano.



Oxazolidinonas:

•  Laresistenciaalinezolid,sehadescritoenaislamientosgramposi3vos.

•  ComoconsecuenciademutacionespuntualesenlosgenesquecodificanelARNr23Sdelasubunidadribosómica50S,elprincipallugardeunióndelan3bió3co.



B-lactámicos:

•  Los an3bió3cos b-lactámicos inhiben las bacterias mediante la unióncovalentealasPBPdelamembranacitoplasmá3ca.

•  Susalteracionespuedendarlugararesistenciaan3microbianaab-lactámicos.



–  En las bacterias gramposi3vas, la resistencia a an3bió3cos b-lactámicospuedeasociarseconunadisminucióndelaafinidaddelasPBP por el an3bió3co o con un cambio de la can3dad de PBPproducidaporlabacteria.

Me9cilina:

–  En S. aureus confiere resistencia a me3cilina la expresión del genmecA,quecodificalaPBP2a.



•  La expresión del gen de resistencia ame3cilina está controlada por doscomponentesreguladoresdelgenmec,mecR1ymecI,y losgenesdelasb-lactamasas, blaI, blaRI y blaZ, que pueden regular a la baja latranscripciónmecA.



Quinolonas:

•  LaADNgirasa(tambiénllamadatopoisomerasaIIbacteriana)esnecesariapara que el superenrollamiento del ADN cromosómico en las bacteriaslleveacabounadivisióncelulareficiente.

•  También se requiere la topoisomerasa IV, para la segregación de losgenomasbacterianosenlasdoscélulashijaduranteladivisióncelular.



•  Aunque lamutación espontánea enel locus gyrA es la causa máshabitual de resistencia a múl3plesfluoroquinolonas en las bacteriasentéricas, las alteraciones de lasubunidadBtambiénpuedenafectara l a r e s i s t e n c i a a e s t o san3microbianos.


•  LaADNgirasaeselsi3oprimariodeacciónenlasbacteriasgramnega3vas,mientrasquelatopoisomerasaIVeslaprincipaldianadelasquinolonasenlasbacteriasgramposi3vas.


Sulfamidas:

•  Haydosgeneshabitualesquemedianlaresistenciaasulfamidasenlasbacteriaspatogénicas:sul1ysul2.

•  Estosgenesdanlugaraformasalteradasdelaenzimadianadelassulfamidas,ladihidropteroatosintasa(DHPS).

•  Estaenzimaesesencialparalasíntesisdeácidofólicoenlasbacteriassensibles.



Trimetoprim:

•  Esunpotenteinhibidordeladihidrofolatorreductasa(DHFR)bacteriana.

•  Se han descrito muchas enzimas DHFR alteradas con la pérdida deinhibiciónportrimetoprimaapar3rdegenes,detectadosprincipalmenteenplásmidosderesistencia.

•  Estos genes DHFR alterados están muy difundidos en bacteriasgramnega3vasysedetectanenestafilococos(gendfrA).



•  Tetraciclinas:

•  Laresistenciaatetraciclinaspuedeacontecerporunmecanismoqueinterfiereconlacapacidaddelan3microbianoparaunirsealribosoma.

•  ElgenderesistenciatetMubicuoylosdeterminantesrelacionadosderesistenciaatetraciclinaprotegenalribosomafrentealaaccióndelan3bió3co.

•  Nosehadilucidadoelsi3omolecularexactodeaccióndeestemecanismoderesistencia.

5-Proteccióndelossi3osdiana


•  Sulfamidasytrimetoprima:

•  Las sulfamidascompitenconelácidoparaminobenzoicoparaunirsea laenzimaDHPSydetenerlageneracióndepteridinasyácidosnucleicos.

•  Enalgunasbacterias,laresistenciaasulfamidaspuedeestarmediadaporlaproducciónexcesivadelaenzimasinté3cadeDHPS.

•  El gen responsable de esta enzima es felP, y las cepas de bacterias queproducen un exceso de la enzima pueden superar la inhibición de lassulfamidas.

6-Sobreproduccióndedianas


•  Estasmutantesrequierensustratosnormalmentesinte3zadosporlasenzimasdiana.

•  Silossustratosestánpresentesenelentorno,elmicroorganismoescapazdecrecerapesardelainhibicióndelaenzimasinté3ca.

7-Evitacióndelainhibiciónan3microbiana


•  Laparedcelulardealgunascepascon3eneprecursoresnoamidadosde

glutaminaqueproporcionanunnúmeromayordesi3osfalsosdeuniónalan3microbiano.

•  Lasmoléculasdelan3microbianosonabsorbidasenestossi3osdeunión,loqueimpidequeelan3bió3coalcancesudianaypermitequecon3núelasíntesisdepep3doglucanosenlamembranacitoplasmá3ca.

8-Uniónalan3bió3co


CONTROLDELARESISTENCIAENLASUNIDADESDECUIDADO

INTENSIVO

FracasoTerapéu3co

•  Persistencia o progresión de los signos clínicos oradiológicos iniciales, entre el tercero y quinto día despuésdecomenzareltratamiento.

Management of Antimicrobial Use in the Intensive Care Unit Francisco A lvarez-Lerma and Santiago Grau. Drugs 2012; 72 (4): 447-470


Controldelaresistenciaan3microbiana

•  Aunque la aparición de bacterias resistentes a an3microbianos se hacorrelacionado con el aumento y la disminución del uso de an3bió3cosespecíficosenlaprác3caclínica,elnexodecausalidadnosiempreesclaro

•  Las cepas bacterianas con3enen agregaciones complejas de genes quepuedenestarligados.

•  El uso de un an3bió3co puede seleccionarse por la aparición deresistenciaaotro.


Controldelaresistenciaan3microbiana

•  Las técnicas, como los análisis de diges3ón de endonucleasas derestricción de los genomas microbianos y las sondas gené3cas de losgenesderesistenciamediantereacciónencadenadelapolimerasa(PCR),permitenconfirmarlapresenciadenuevosgenesenelentorno.

•  Las técnicas moleculares mejora considerablemente los datos devigilancia, ya que los grandes conjuntos de datos pueden eclipsar loscambiossu3les(«miniepidemias»).


•  Obje9vo:Evaluarsielusodeguantesybataspara todocontactoconelpaciente en la UCI disminuye adquisición de la Staphylococcus aureusme3cilina-resistente (MRSA) o Enterococcus resistente a la vancomicina(VRE)encomparaciónconlaatenciónhabitual.

•  Diseño: Estudio mul3centrico, en 20 UCI medica y quirurgicas , de 20HospitalesenUSAentreEnero4de2012yOctubre4de2012.

•  Intervención: se exigió a todos los trabajadores de la salud ponerseguantes y batas para todo contacto con el paciente y al entrar encualquierhabitacióndelpaciente.

•  Resultados y medidas: Él resultado primario a medir fue la adquision deMRSAoVREbasadoencul3vosdevigilanciaalingresoalaUCIyalalta.

•  Resultados:De los 26 180pacientes incluidos , fueron recolectados 92 241hisopos para elresultadoprimario.LaUCIdeintervencióntuvounadisminuciónenelresultadoprimariodeSARMoERV desde 21,35 adquisiciones por 1000 pacientes- días ( IC del 95 % ,17,57-25,94 ) en el período de referencia a 16,91 adquisiciones por 1000pacientes-días(ICdel95%,14,09-20,28)enelperiododeestudio.Mientrasque laUCI control tuvounadisminucióndeSARMoERVdesde19,02adquisiciones por 1.000 pacientes- días (IC del 95 % , a 14.20 -25.49 ), en elperíododereferenciaa16,29adquisicionespor1.000pacientes-días(ICdel95%,a13.4819.68),enelperíododeestudio

•  Conclusión:ElusodeguantesybatasparatodocontactoconelpacienteencomparaciónconlaatenciónhabitualenlospacientesdelasUCImédicasyquirúrgicasnodiolugaraunadiferenciaenelresultadoprimariodeadquisicióndeSARMoERV.

Estrategias•  Prevencióndeinfeccionesasociadasalaatencióndesalud.

•  Op3mizar el diagnós3co y tratamiento específico de lasinfecciones.

•  Op3mizar el uso de agentes an3microbianos incluyendomejoradelaelección,dosisyduracióndeltratamiento.

•  Prevencióndetransmisióncruzadadepatógenosresistentes.


MANEJOPORGRUPOSDERESISTENCIA

1.MRSA-MR-CoNS•  Pacientesadultosconcul3vonega3voal ingresoenlaUCI3enenelriesgodeadquisicióndeMRSAentreel3-4%

•  El riesgodeadquirirdeMRSAsees3maen1%pordíaenlaprimerasemanadespuésdelaadmisión,yun3%porcadadíadespués.


•  ElpapeldelportadordeS.Aureusnasofaríngeocomounfactorderiesgoparalainfecciónintrahospitalariahasidoampliamentedocumentado.

•  Pacientes colonizados pueden desarrollar una infección MRSA enaproximadamenteel30%de los casos,de los cuales casi el 20%esunbacteriemia.

•  En informes recientes , el uso carbapenémicos esta relacionado concolonizaciónporMRSA,conochonuevoscasosdecolonizaciónMRSApor1000díasdeterapiaconcarbapenémicos.

1.MRSA-MR-CoNS


•  La evidencia ha mostrado superioridad y/oequivalencia de los an3bacterianos , tales comolinezolidenel tratamientode laneumoniaasociadaa la ven3lación mecánica o daptomicina para eltratamientodeendocardi3sderecha ybacteriemiascausadaporS.aureus.

1.MRSA-MR-CoNS


Linezolid•  An3bió3cosinté3codelaclasede

laoxazolidinona.•  Disponibilidadporvíaoralquese

aproximaa100%.•  Semividaesde4-6h.•  30%estáunidoaproteínas.

Bozdogan, AACh, 2004; Diekema, Lancet, 2001

1.MRSA-MR-CoNS


LinezolidEspectrodeacción:Ac3vidadfrenteaG(+):(congruesacapadepep3doglicanoysinmembranaexterna)•  StaphylococcusaureusyStaphylococcuscoagulasanega3va•  Enterococcusfaeciumyfaecalis•  Estreptococos:S.pneumoniae,S.pyogenes,S.agalac3aeySGVListeria

monocytogenes.•  Corinebacteriumsp•  AnaerobiosG+

1.MRSA-MR-CoNS


Linezolid•  Dosis:600mgcada12horasVO/IV.•  Norequiereajusterenal.•  Norequiereajustehepá3co.


Daptomicina•  An3bió3colipopép3docíclicoderivado

deStreptomycesroseosporus.•  Seadhierealasmembranasbacterianas

provocandodespolarización,pérdidadelpotencialdemembranaymuertecelular.

•  Sefijademanerareversiblealaalbúmina(92%).

•  Susemividaséricaesde8a9h.

Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas gram positivas Rafael Araos, Patricia García, Leonardo Chanqueo y Jaime Labarca Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 127-131

1.MRSA-MR-CoNS

Daptomicina•  Elvolumendedistribucióndelfármacoesbajo(0,1L/kg),lo

queimplicaqueseconcentraprincipalmenteenelplasmaylíquidointers3cial.

•  Eliminaciónesprincipalmenteporvíarenal(78%)•  Staphylococcus,StreptococcusyEnterococcus.•  AccióninvitrocontraListeriaspp.,Corynebacterium.•  Dosis:4-6mg/kg/díaporvíaintravenosa

1.MRSA-MR-CoNS

Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas gram positivas Rafael Araos, Patricia García, Leonardo Chanqueo y Jaime Labarca Rev Chil Infect 2012; 29 (2): 127-131

2.Enterobacteriasproductorasdebetalactamasasdeespectroextendido

CepasqueproducenB-lactamasadeespectroextendido(BLEE)sehaniden3ficadoencasitodaslasEnterobacterias.•  EscherichiaColi.•  Klebsiellapneumoniae.•  Enterobacterspp.Asícomobetalactamasasmediadasporplásmido(AmpC)•  Enterobacterspp.•  Citrobacterfreundii.•  MorganellaMorganii.•  Serra3amarcescens•  P.aeruginosa.


Ertapenem


Ertapenem:UnanuevaclasedecarbapenemRICARDOMORALES.RevChilInfect2003;20(4):270--276

ErtapenemMecánismodeacción:Seunealasproteínasligadorasdepenicilinabloqueandolasíntesisdeparedbacterianacelular.PresentafuerteuniónaPBP1a,1b,2,3,4y5mostrandomayorafinidadporPBP2yPBP3.•  Altauniónaproteínasplasmá3cas>95%(reversible).•  Vidamediade4,9±0,7horas.



Meropenem•  Inhibelaformacióndelaparedcelularal

unirsedeformapreferenciallasPBP-1ayPBP-1b.

•  Seunepoco(2%)alasproteínasdelplasma.•  70%deladosisseexcretaenlaorinaen12

horas.•  Lasemividadeeliminaciónesde1.2horas.•  Dosis:1Grcada8horas.


CrCl26-50ml/min:administrarlasdosisrecomendadascada12horasCrCl10-25ml/min:administrarlamitaddeladosisrecomendadas12horasCrCl<10ml/min:administrarlamitaddeladosisrecomendadacada24horas

Linden P. Safety profile of meropenem: an updated review of over 6,000 patients treated with meropenem. Drug Saf, 2007; Vol. 30 (8), pp. 657-68

3-BacteriasGram(-)ProductorasdeCarbapenemasas

Tres grupos de carbapenemasas de relevancia clínica se handescrito:•  ClaseAenespecialK.pneumoniaecarbapenemasas(KPC).•  ClaseBespecialmentelos3posVIM.•  Metalo-b-lactamasas.


Tigeciclina•  Eselderivado9-tbu3lglicilamidode

minociclina.•  Espectro:•  Bacteriasaipicas.•  Cocosgramposi3vos:CepasdeS.aureus

resistentesame3cilina,EnterococcussppresistentesavancomicinayStreptococcuspneumoniaeresistentesapenicilina


Tygecicline: Structural features, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Sergio Mella M. y Maritza Muñoz Q. Rev Chil Infect 2009; 26 (Supl 1): 10-12

Tigeciclina•  Bacilos gramnega3vos: Enterobacterias incluyendo aislados de Klebsiella

PneumoniaeyE.coliproductoresdeBLEE.•  Bacilosnofermentadores:AisladosdeAcinetobacterbaumannii(incluyendocepas

panresistentes)yaisladosdeStenotrophomonasmaltophilia.•  Carecedeac3vidadsobrePseudomonasAeruginosa.•  Biodisponibilidadoralbaja.•  Prolongado 3empo de vida media y amplio volumen de distribución: 37-38 h

despuésdeunadosisde100mgomúl3plesdosisde50mgy7,2a8,6L/kgconunaomúl3plesdosis,respec3vamente.

•  Eliminadaporexcreciónbiliar.

Tygecicline: Structural features, pharmacokinetics and pharmacodynamics. Sergio Mella M. y Maritza Muñoz Q. Rev Chil Infect 2009; 26 (Supl 1): 10-12

Clinical efficacy of tigecycline used as monotherapy or in combination regimens for complicated infections with documented involvement of multiresistant bacteria W. R. Heizmann . P.‑A. L.schmann . C. Eckmann .C. von Eiff K.‑F. Bodmann . C. Petrik. Infection (2015) 43:37–43

215infecciones

MRB

132MRSA

67BLEE

42Enterococos

ResaVancomicina

•  1 4 0 p a c i e n t e s r e c i b i e r o n monoterapia con tigeciclina, 75 fueron tratados con regímenes de combinación .

•  Las tasas globales de éxito clínico se registraron para las infecciones MRB tratados con tigeciclina sola (94 %) o en combinaciones (88 %).

Colis9na•  Esunviejoan3bió3co.•  DescubiertoporKoyamaen1947.•  ProducidaporelBacilluscolisDnus.•  Principalmente efec3va para el tratamiento de Gram-negaDvemul3resistentes

(MDRO): Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiellapneumoniae.


Colistin: an Antibiotic and Its Role in Multiresistant Gram-negative Infections Tonny Loho, Anti Dharmayanti. The Indonesian Journal of Internal Medicine. April 2015


Colis9na•  La PMB y la Colis3na, se componen de una

mezcladeDyL -aminoácidos formandounani l lo decapép3do con una cadenatripép3dicaenlacadenalateralunidaaácidosgrasos.

•  Hay 2 3pos de estructuras químicas decolis3na.Laprimeraesconocidacomosulfatode colis3na en forma de sal de sulfato;mientraslasegundaescolis3metatodesodio(CMS),queeslaformadesaldesodio.


Colis9na•  ElColis3metatoesunaformainac3vao

unprofármacodecolis3na.•  Inestabletantoinvitrocomoenvivo.•  La colis3na oral (sulfato de colis3na)

3ene mala absorción en el tractogastrointes3nal y sólo 3ene efectoslocalesbactericidas.

•  Vidamediade3,4±1,4horas.•  Excreción a través de filtración

glomerularenelriñón


Colis9na

•  Elcolis3metatodesodioeslaformadecolis3naadministradavíaparenteral.•  Vidamediade2horasIVoinhaladayde2.75a3hrsIM.•  Dosis:2.5–5mg/kgBW/daydivididaen2-4dosis(1mgCMS=12,500IU)IV•  DosisInhalada:40mg/12hoursparapacientesBW≤40kgand80mg/12horasBW

>40kg.•  Colis3naSulfatoVO:1.5–3millIU3vecesaldía.


PolimixinaB•  Mecánismodeacciónsimilarala

Colis3na•  Dosis:15000–25000UI/kG/dIV

divididacada12horas•  RequiereajusterenalconTFGpor

debajode50•  Norequiereajustehepá3co•  Neuroynefrotoxicidad.


Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus Roger L Nation, Jian Li, Otto Cars, William Couet, Michael N Dudley, Keith S Kaye, Johan W Mouton, David L Paterson, Vincent H Tam, Ursula Theuretzbacher, Brian T Tsuji, John D Turnidge. Lancet 2014

Fosfomicina•  Sinrelaciónconotraclasede

an3bio3co.

•  Inhibelasíntesisdelpep3doglicano.

•  Gramposi3vosyGramnega3vos.

•  Solooencombinación.

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

–  Fosfomicina–  Fosmidomicina

–  Alafosfalin

ORAL

•  Cálcica–  Absorción20–40%–  Pico2-4horas–  Noseuneaproteínas–  Noseafectaalimentos–  1/3formaac3vaorina–  1/3heces72horas

•  Trometamol–  Absorción37–50%–  Pico2-4horas–  Semividadeeliminación4h

Excreciónrenal35–60%

International Journal of Infectious Diseases 15 (2011) e732–e739

Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. J. Rodríguez-Bano. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015

Diagnosis and antimicrobial treatment of invasive infections due to multidrug-resistant Enterobacteriaceae. Guidelines of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. J. Rodríguez-Bano. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015

NUEVOSANTIBIOTICOS

CeUolozane/Tazobactam•  Cefalosporinaoximino–amino3azolil,similar

estructuralmentealaceqazidima.

•  InhibelasíntesisdelaparedbacterianamediadaporPBP.

•  InductordébildeexpresiónAmpCenPAeruginosa.

Ceftolozane/Tazobactam: A New Option in the Treatment of Complicated Gram-Negative Infections Maria Sorbera, PharmD; Elizabeth Chung, PharmD; Christopher W. Ho, PharmD, BCACP; and Nino Marzella, MS, PharmD. Vol. 39 No. 12 • December 2014

Development of novel antibacterial drugs to combat multiple resistant organisms Matteo Bassetti Elda Righi Langenbecks Arch Surg (2015) 400:153–165

ELFUTUROENELMANEJO

•  Todaslascepasfueronerradicadasporlomenosenel50%conPentaglobin.

•  LaIntraglobinnofueeficazcontraunacepadeP.Aeruginosa(23%),perolasotrascepasfueronerradicadasporIntraglobinaungradosimilarencomparaciónconPentaglobin.

•  An3cuerposIgGcontraE.faecalisopsónicosfuerondirigidoscontraLTA,mientrasquelosan3cuerposopsónicosenPentaglobinfuerondirigidosprincipalmentecontraotraparedcelularhidratosdecarbono.

•  Enunmodelodeunratónconbacteremia,PentaglobinfuemásprotectorqueIntratectcontraStaphylococcusaureus.

Health & Medicine

Tratamiento de resistencia antibiotica en UCI. Farmacología Clínica