Laura Baquedano Mainar

Hospital Universitario Miguel Servet

Grupo Hospitalario Quirón

Zaragoza

TH: de moda / demodé??

TH: de moda

La duración de la Th ha de ser una decisión

� INDIVIDUALIZADA

� COMPARTIDA (médico y paciente)

� REEVALUADA (anualmente)

Teniendo en cuenta…� CALIDAD DE VIDA

� CLINICA VASOMOTORA

� EDAD

� AÑOS DE MENOPAUSIA

� HISTERECTOMIA PREVIA

� F. RIESGO PERSONALES (osteoporosis, ca mama, ETE, enf. coronaria)

Balance riesgo-beneficio FAVORABLE <60 añosen los primeros 10 años de menopausia

Diferencian perfil seguridad E / E+P

Riesgo CM: depende sobre todo de los gestágenos. NO se ha evidenciado con los nuevos gestagénosni con TSEC

Nueva interpretación del WHI…

Manson JE, Kaunitz AM. Menopause Management-Getting Clinical Care Back on Track. N Engl J Med. 2016 Mar 3;374(9):803-6.

Mujeres entre 50 - 59 años

NO existe relación entre THEC+AMP(5.6 a), ECE (7.2 a) y Mtras 18 a seguimiento

Principal miedo TH tras WHI � ca mamaTHE+P: tras 5.6 años: 8/10.000 (1/1250); 50-60 a: 6/10.000 (1 /1666).

Riesgo mucho menor que tabaco, obesidad..THE (ECE): tras 7 años protección 6/10.000 (1/1666)

TSEC: NECESIDAD DE ALTERNATIVA A LA PROGESTERONA

TH: de moda

EC + BZA = TSECTissue Selective Estrogen Complex

ESTROGENOS CONJUGADOS (CE)

• Agonista sobre los receptores estrogenicos

• Eficaz en tratamiento de los síntomasvasomotores y osteoporosis

• Manejo de síntomas menopáusicos hasta 60 a

• En estudios preclinicos resulta adecuado paracombinarlo con BZA

BAZEDOXIFENO (BZA)

• Ha demostrado tener un perfil de actuaciondiferente al resto de SERM sobre receptoresestogenicos

• Reduce el riesgo de hiperplasia endometrial solo o en combinación con estrógenos, no siendonecesario el uso de progesterona

0.45 mg ECE 20 mg BZA

1 2 3SMART 1, N=3,397

24 mesesSíntomas menopáusicos y protección endometrial vs

placebo

SMART 2, N=3183 meses

Síntomas vasomotores vsplacebo

SMART 3, N=6523 meses

Vulvovaginitis atróficavs placebo

5 4SMART 5, N=1,843

12 monthsDMO, protección endometrial y densidad mamaria vs placebo

SMART 4, N=1,061Supportive safety study

12 meses, 1 año extensiónProtección endometrial

y DMO vs placebo

Includes additional pilot dose finding study 2031. Lobo RA, et al. Fertil Steril. 2009;92:1025-1038; 2. Pickar JH, et al. Fertil Steril 2009; 92: 1018-24; 3. Pinkerton JV, et al. Menopause. 2009;16:1116-

1124; 4. Kagan R, et al. Menopause. 2010;17:281-289; 5. Mirkin S, et al. Climacteric . 2013;16:338-346; 6. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013;121:959-968.; 7. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; 8. Pfizer Inc. Data on file.

2. * Composición no aprobada para comercialización

ENSAYOS CLINICOS TSEC: SMARTSelective Estrogens, Menopause And Response to Therapy

Estudios clínicos en todo el mundo, 7500 mujeres. BZA/CE 0,45 (Duavive 0,45) y BZA/CE 0,625 (Duavive 0,625) +

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Weeks

Mirkin S, et al. Climacteric . 2013;16:338-346; 6. Pinkerton JV, et al. Obstet Gynecol. 2013;121:959-968.; 7. Pinkerton JV, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: E189-198; 8. Pfizer Inc. Data on file.

n=63 n=123 n=122

� 80%

� 51%

� 74%

� 17%

� 37%

� 52%

SINTOMAS VASOMOTORES

SOFOCOS MODERADOS-SEVEROS

SOFOCOS SEVEROS DIARIOS

2

REDUCCION SIG DESDE LA SEM 3 vs placebo

Cantidad, intensidad sofocos

SINTOMAS VASOMOTORES

1Subgrupo de mujeres con >7 sofocos moderados-severos al día ó 50% / sem. Mejoría respecto a placebo en grupo de tratamiento desde sem 4 hasta los 2 años

MacLennan AH, Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 ,Issue 4.

Lobo RA, Pinkerton JV et al.Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on

metabolic parameters and overall safety profile. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):1025-38

El TH es altamente eficaz para el tratamiento de los sofocos con una reducción del 77%

REDUCCION DE LOS SOFOCOS COMPARABLE A LA TH E+P ?¿

En la práctica diaria: dosis baja. Pequeño subgrupo de mujeres respuesta “insuficiente”

No existen ensayos comparativos con TH a dosis estándar

S. GENITOURINARIO MENOPAUSIA

• % cél. Superf / parabasales

• Ph vaginal

• Mejoría clínica vs placebo:Dispareunia, sequedad vag a las 12sMejoría de la función sexual

3

Estudio valoración VVA. 12 sem

MEJORIA ATROFIA VULVOVAGINAL DE LA MENOPAUSIA%

of

Sup

erf

icia

l Ce

lls

Kagan R, Williams RS, Pan K, Mirkin S, Pickar JH. A randomized, placebo- and active-controlled trial of bazedoxifene/conjugated estrogens for treatment of moderate to severe vulvar/vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause. 2010 Mar;17(2):281-9.

Lobo RA, Pinkerton JV, Gass ML, Dorin MH, Ronkin S, Pickar JH, et al. Evaluation of bazedoxifene/conjugated estrogens for the treatment of menopausal symptoms and effects on metabolicparameters and overall safety profile. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):1025-38.

DMO 1 5

Menop > 5 aMenop < 5ª + F. riesgoOsteopenia1 ó > F. riesgo

DMO EN COLUMNA LUMBAR

MEJORIA DMO Y MARCADORES DE RECAMBIO OSEO PREVENCION OSTEOPOROSIS (NO FICHA TECNICA)

-3

-2

-1

0

1

2

Months of Therapy

BZA/CE 20/0.625 (n=96) BZA/CE 20/0.45 (n=102) Placebo (n=99) Raloxifene (n=96)

Me

dia

aju

sta

da

de

% c

am

bio

Valorada también DMO en cadera

INCREMENTOS AL MENOS 2 AÑOS. MISMO EFECTO QUE BZA EN MONOTERAPIA

Lindsay R, Gallagher JC, Kagan R, Pickar JH, Constantine G. Efficacy of tissue-selective estrogen complex of bazedoxifene/conjugated estrogens for osteoporosis prevention in at-riskpostmenopausal women. Fertil Steril. 2009;92(3):1045–52

Pinkerton JV, Harvey J, Lindsay R, et al. Effects of bazedoxifene/conjugated estrogens on the endometrium and bone: a randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:189–98

CALIDAD DE VIDA 1 2 3 5

ANALISIS A LAS 12 SEM y 1a:MEJORIA SIGNIFICATIVA SCORE TOTAL, DOMINIOS SEXUAL Y VASOMOTOR HUMOR, EMOCIONES

ANALISIS A LAS 12 SEM y 1a:MEJORIA SIGNIFICATIVA EN LA

CALIDAD DEL SUEÑO

Pinkerton JV, Pan K, Abraham L, et al. Sleep parameters and health-relatedquality of life with bazedoxifene/conjugated estrogens: a randomized trial.Menopause 2013. August 12

CUESTIONARIO MENQOL CALIDAD DE VIDA

29 PREGUNTAS, 4 AREAS INDEPENDIENTES:

VASOMOTORA

PSICOSOCIAL

FISICA

SEXUAL

** Composición no aprobada para comercialización

ENDOMETRIO 5SUA: similar en ambas dosis de EC-bazedoxifeno o placebo y superior con CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg

NO INCREMENTO DE CA ENDOMETRIO

Archer DF, Lobo RA, Pan K, Chines AA, Mirkin S. Safety and tolerability ofbazedoxifene/conjugated estrogens in postmenopausal women: findings froma 1-year, randomized, placebo- and active-controlled phase 3 trial. Menopause 2011;18:1355–6.Pickar JH, Yeh IT, Bachmann G, Speroff L. Endometrial effects of a tissueselective estrogen complex containing bazedoxifene/conjugated estrogens asa menopausaltherapy. Fertil Steril 2009;92:1018–2

NO ESTIMULO ENDOMETRIAL

SE EVITA AÑADIR PROGESTERONASEGURIDAD

Ca endometrio

Cumple tasas de hiperplasia exigidas x FDA (20mg)

Similar a placebo : <1%

MAMA 2 3 5Mastalgia: similar BZA/ECE y placebo y superior con CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg

Efecto neutro en la densidad mamaria

Aumento CE 0.45 mg/MPA 1.5 mg

12 MESES

Harvey JA, Pinkerton JV, Baracat EC, Shi H, Chines AA, Mirkin S. Breast densitychanges controlled trial evaluating bazedoxifene/conjugatedestrogens in a randomized. Menopause 2013;20:138–45 Mirkin S, Pinkerton JV, Kagan R, Thompson JR, Pan K, Pickar JH, Komm BS, Archer DF. Gynecologic Safety of Conjugated Estrogens Plus Bazedoxifene: PooledAnalysis of Five Phase 3 Trials. J Womens Health (Larchmt) 2016; 25(5):431-42

PlaceboN=182

BZA/EC 0,45N=186

BZA/EC 0,65N=191

BZAN=98

MPA EC N=68

Eventos mama CE625+BZA20 CE450+BZA20 Placebo

Todos 12 (0,8%) 19 (1,2%) 13 (1,0%)

Cancer 0 (0%) 4 (0,3%) 2 (0,2%)

NO INCREMENTO DE CA MAMA

Acumulado hasta 2 años, en cinco ensayos SMART agrupados de EC 0,45 mg/BZA 20 mg

0,3%

0,1%

0,2%0,2%

0,0%

0,1%

ECV Ictus ETV

TSEC Placebo

No diferencias significativas

SEGURIDAD CARDIOVASCULAR

Komm BS, Thompson JR, Mirkin S. Cardiovascular safety of conjugated estrogens plus bazedoxifene: Meta-analysis of the SMART trials. Climacteric 2015;18(4):503-11

ACEPTABLE SEGURIDAD CARDIOVASCULAR

SELECCION DE CANDIDATAS

FACTORES DE RIESGO

Los efectos adversos mas frecuentes fueron dolor abdominal, náuseas y dolor de cabeza.

Aumento TG. Resto perfil lipídico favorable (colesterol total, HDL/LDL)

Peso: 0.9Kg tras 2 años (NS)

Aumento TG . Resto perfil lipídico favorable (colesterol total, HDL/LDL)

BZA/CE 0.45 mg (n=1,224)

BZA/CE 0.625 mg(n=1,234)*

Placebo (n=1,069)

Mortalidad 0.0% 0.1% 0.2%

Efectos adversos graves 3.5% 3.5% 4.8%

Discontinuación por RAM 7.5% 7.9% 10%

TEV 0.002% 0.0% 0.009%

Sangrado Uterino 5% 4% 5%

Villiers TJ, et al. Osteoporos Int. 2010:doi 10.1007/s00198-010-1302-6. Christiansen C, et al. BMC Musculoskelet Disord. 2010;11:130.

EFECTOS ADVERSOS

Buena tolerancia� tasa de discontinuidad debida a RAM similar a placebo en SMART

* Composición no aprobada para comercialización

Usuaria paga 3,4€

¿A QUIEN?

¿CUÁNTO TIEMPO?

RIESGOS-BENEFICIOS

¿A QUIEN?

TSEC=INDICACION DE LA TH

• Tratamiento más eficaz para aliviar los síntomas vasomotores asociados con la transición a la menopausia y el declive hormonal.

• Mejora el SGUM, pero el tratamiento de elección es la terapia local

• Mejora DMO, pero n es indicación en ficha técnica

• Mejora la función sexual, calidad de vida y otros síntomas asociados a la menopausia: insomnio, distimia, irritabilidad, astenia, dolores musculares…

TH DE ELECCION EN MUJER SINTOMATICA SIN CONTRAINDICACIONMENOPAUSIA INSTAURADA (12 M AUSENCIA DE SANGRADO)

INDICACIÓN

Indicado el tratamiento de los síntomas de la menop ausia por déficit de estrógeno en mujeres con útero y que lle van al menos 12 meses desde la última regla ……y cuya terapia con progesterona no es apropiada.

� Mujeres que tienen intolerancia gestágenos que contiene la TH:

• Mastodinia/mastalgia• SUA anómalo• Hirsutismo, acné• Cefalea, naúseas, retención líquidos..• SPM/SDPM

� Mujeres con miedo al gestágeno

� Mujeres con enfermedades que el gestágeno puede empeorar:

¿Cuáles son las mujeres en las que el gestágeno no es apropiado?

Depresión

Alta densidad mamaria

Diabetes y síndrome metabólico

¿A QUIEN NO?

Tumores hormonodependientes

AP enf tromboembólica

Trombofilia

AP enf isquémica arterial: ACV, IAM

Precaución AP endometrioisis profunda (postIQ)

Porfiria. Hepatopatía

Perimenopausia

Insuficiencia ovárica prematura

>75 años. Experiencia limitada >65 años

Fumadoras de más de 15c/día

Obesas (IMC medio de pivotales 26 Kg/m2)

TH CONTRAINDICADA

TSEC NO ESTUDIADO

TSEC PECULIARIDADES

15% no respuesta clínica: TSEC EC dosis baja

HiperTG. TSEC aumenta TG

¿CUÁNTO TIEMPO?

¿ Existe un límite de tiempo para la terapia hormonal ?

La duración de la Th ha de ser una decisión

� INDIVIDUALIZADA

� COMPARTIDA (médico y paciente)

� REEVALUADA (anualmente)

Factores a tener en cuenta

� CALIDAD DE VIDA

� CLINICA VASOMOTORA

� EDAD

� AÑOS DE MENOPAUSIA

� HISTERECTOMIA PREVIA

� F. RIESGO PERSONALES (osteoporosis, ca mama, riesgo ETE, enf. Coronaria)

EL TIEMPO NECESARIO

TSEC: tratamiento hormonal único en la menopausia que busca EFICACIA +SEGURIDAD

Clave: SELECCIÓN DE CANDIDATAS

El tiempo que sea NECESARIO

INFORMACION A LAS PACIENTES. FORMACION DE LOS PROFESIONALES