UE 2 Cible pharma - mecanisme d'action : Cours 1 les récepteurs

Cours 1- les Récepteurs

Fabienne THOMAS Maitre de conférences en Pharmacologie

Faculté de Pharmacie de Toulouse (France)

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Définition

• Protéine ou glycoprotéine qui peut être: – Transmembranaire (inséré dans la membrane

plasmique): médiateurs non lipophiles • RCPG = Récepteurs couplés aux protéines G

• Récepteur à activité canal ionique = Récepteurs ionotropes

• Récepteur à activité guanylyl cyclase

• Récepteur à activité protéine kinase

– Cytosolique ou nucléaire: médiateurs lipophiles (hormones) • Récepteurs nucléaires

Plan du cours

I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur à activité canal ionique: récepteur ionotrope

1) Récepteur canaux à perméabilité cationique

2) Récepteur canaux à perméabilité anionique

B. RCPG = Récepteurs couplés aux protéines G

C. Récepteurs à activité enzymatique A. Récepteur à activité protéine kinase

B. Récepteur à activité guanylyl cyclase

II. LES RÉCEPTEURS NUCLÉAIRES

I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES

= canaux ioniques activés par la liaison d’un médiateur

• Structure pentamérique (5 sous-unités)

• Si l’ouverture du canal laisse passer: – des anions: récepteurs canaux à perméabilité anionique:

Cl-

– des cations: récepteurs canaux à perméabilité cationique: Na+, K+, Ca2+, Mg2+

I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique ou ionotropes

Récepteurs canaux ioniques

I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES A. Récepteur couplé à activité canal ionique

1) Récepteur canaux à perméabilité cationique

(Potentiel Post Synaptique Excitateur)

dépolarisation excitation cellulaire


1) Récepteur canaux à perméabilité cationique i. Exemple du récepteur nicotinique à l’acétylcholine


1) Récepteur canaux à perméabilité cationique i. Exemple du récepteur nicotinique à l’acétylcholine: nAchR

• Nicotine = agoniste non endogène

• Localisation:

– Muscles striés squelettiques (plaque motrice): nAchR musculaires contraction

– Neurones centraux et périphérique: nAchR neuronaux: SNC (système nerveux central), ganglions du SNA (système nerveux autonome)

• Hétérogénéité des sous-unités ( 9 différentes) et (4 différentes)

2, 1, 1, 1

Que des ss-u et

Exemple de médicaments agissant sur les R nicotiniques

• Récepteur nicotinique musculaire:

– Curare et dérivés: antagoniste des R post-synaptiques: l’Ach ne peut plus induire un potentiel d’action relaxation musculaire: utilisés en anesthésie

– Succinylcholine: agoniste des R post synaptiques

Exemple de médicaments agissant sur les R nicotiniques

• Récepteur nicotinique neuronal:

– Nicotine: agoniste des R nicotiniques:

– Varénicline (Champix): agoniste partiel des récepteurs nicotiniques 42 impliqués dans la dépendance à la nicotine. Pourquoi utiliser un agoniste partiel?

• AA excitateurs: Glutamate et aspartate

• Récepteurs du Glu: NMDA, AMPA et KAR (kaïnate)


1) Récepteur canaux à perméabilité cationique ii. Exemple des récepteurs aux AA excitateurs

Agonistes: - endogène: glutamate - de synthèse NMDA Co-agoniste - Glycine = nécessaire à l’activation du R

• A l’état de repos, le R est bloqué par le Mg2+

• Dépolarisation (notamment induite par R AMPA) + fix° du Glu ouverture du canal: passage des ions Ca2+ , Na+ et sortie de K+

• Pas d’ago ou antago en thérapeutique mais des modulateurs allostériques:

– Amantadine (maladie de Parkinson) bloque le canal


2) Récepteur canaux à perméabilité anionique

Entrée de CL-

Hyperpolarisation

inhibition

Potentiel Post Synaptique Inhibiteur


1) Récepteur canaux à perméabilité anionique i. Exemple du récepteur au GABA

Joue un rôle dans: - Équilibre fonctions normales du SNC - contrebalance effet excitateur du Glu

Epilepsie Ischémie cérébrale

(neuroprotecteur) - anxiété, vigilance, sommeil, - mémoire

En thérapeutique, utilisation de modulateurs allostériques

Diazepam = anticonvulsivant

Phénobarbital = antiépileptique

Modulateur potentialisateur

• Exemple de R ionotropes cibles de médicaments:

• Structure commune : 7 hélices alpha membranaires

I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES B. Récepteurs couplés aux protéine G = RCPG

= RCPG ou

R métabotropes.

• Stimulus activant les RCPGs :

– Photons

– Ions

– Stimuli sensoriels

– Molécules endogènes

– Composés exogènes

• Activation d’un récepteur couplé à la protéine G :

– Remaniement de la structure : activation des protéines G intracellulaires

– Activation secondaire d’effecteurs intracellulaires membranaires ou cytosoliques

– Action de messagers secondaires



i. Structure des protéines G

3 sous unités =

hétérotrimériques


ii. Cycle d’activation de la prot G

récepteur découplé de la prot G sous-unité liée au GDP

Changement de conformation du R ainsi activé par l’agoniste Couplage R / prot G Échange du GDP par du GTP

Séparation des ss-u et qui vont aller stimuler leurs effecteurs respectifs

Hydrolyse du GTP en GDP retour à l’état de repos


iii. Diversité et effecteurs des protéines G


iv. Voies de signalisation

Voie de la PLC: Phospholipase C

Voie de l’AMPc et de la PKA


iv. Voies de signalisation a) Voie de l’AMPc

• AMP cyclique = messager secondaire – Activateur de la protéine kinase A (PKA) capable de phosphoryler et de

moduler l’activité de nombreuses structures protéiques

– Substrats de la PKA variables selon le type cellulaire d’où les différents effets de l’AMPc


iv. Voies de signalisation a) Voie de l’AMPc: exemple des R beta et muscles lisses

http://www.jle.com

Agoniste 2 adrénergiques

médicaments bronchodilatateurs

Salbutamol Terbutaline, etc…

utilisés dans l’asthme


iv. Voies de signalisation b) Voie des phosphoinositides:

Messagers Secondaires :

IP3 et DAG:

1) Récepteur activé par Ligand

2) activation protéine Gq puis

3) activation de la PLC qui va

4) Cliver le PIP2 (phospholipide membranaire) en DAG (DiAcyl Glycérol) et en IP3 (phosphatidyl Inositol triPhosphate)

5) DAG active la PKC (protéine Kinase C) et l’IP3 va agir sur le récepteur canal de l’IP3 situé à la membrane de compartiments vésiculaires intracellulaire (REG) relargage dans le cytoplasme du Ca2+

Calcium se fixe sur le domaine C2 de la (PKC) modifiant sa conformation ( affinité pour constituants membranaires)

PKC fixe le DAG qui l’active en libérant le site catalytique

PKC phosphoryle des substrats divers grâce à son activité serine/thréonine kinase


iii. Voies de signalisation b) Voie des phosphoinositides: exemple des R muscariniques M3 et

muscles lisses

Antagoniste M3

médicaments bronchodilatateurs

Bromure d’ipratropium utilisé dans l’asthme

Les récepteurs de la transmission noradrénergique et adrénergique:

•2 types de récepteurs et tous métabotropes –1: protéine Gq,

• postsynaptique, dépolarisant, excitateur

–2: protéine Gi, •présynaptique, autorécepteur, inhibiteur

–1: protéine Gs, •postsynaptique, activateur

–2: protéine Gs, •postsynaptique, activateur •Présynaptique, activateur

Récepteurs Alpha-1 Vasoconstriction Récepteurs Alpha-2 Pré et post synaptique. Majoritairement situé dans l'encéphale, la stimulation de ces récepteurs provoque une diminution du tonus du système sympathique. Récepteurs Bêta 1 Ils sont situés au niveau du cœur : Augmentation de la fréquence et de la force contractile Récepteurs Bêta-2 Ils sont situés au niveau des fibres musculaires lisses du poumon et de l’utérus. Ces récepteurs servent à relaxer les fibres. Au niveau du poumon, ils évitent les spasmes bronchiques

Désensibilisation = downrégulation = diminution du nombre de récepteurs

Donc même si concentration (agoniste) est fixe ↘ effet

I. LES RÉCEPTEURS MEMBRANAIRES C. Récepteur à activité enzymatique

1) Récepteur à activité protéine kinase

• Récepteur capable de phosphoryler des résidus:

- Tyrosine (récepteur tyrosine kinase ou RTK)

- Sérine et Thréonine: récepteur sérine/thréonine kinase)

• Structure commune


1) Récepteur à activité protéine kinase: exemple des RTK

Dom extra cellulaire = liaison du ligand

Dom intra cellulaire = site catalytique

Dom transmembranaire

• Transduction du signal



Récepteur tyrosine kinase, cibles de médicaments en cancérologie

• EGFR: Epidermal growth Factor R

• HER2

• VEGFR: Vascular Endothelial Growth Factor R

• C-kit

Impliqués dans les processus d’oncogénèse, d’angiogénèse et invasion métastatique

• Exemple du récepteur à l’insuline:



• Exemple du récepteur au TGF-


1) Récepteur à activité protéine kinase: exemple des récepteurs seryl-thréonyl-kinase

Attention !!! Il existe des récepteurs couplés à des protéine-kinases cytosoliques récepteurs à activité prot kinase

• Récepteur des cytokines: R couplé à une tyrosine kinase cytosolique

• Autre exple

Récepteurs à

l’IL-1 et l’IL-8

=

R couplé à une

Séryl-thréonyl

kinase cytosolique

IRAK

II. LES RÉCEPTEURS NUCLEAIRES

• = superfamille de protéines se liant à la région promotrice des gènes pour ou leur transcription en ARN messagers

• = facteurs de transcription particuliers, activés par la liaison d’un ligand (récepteur)

• Ligands: – Lipophile

– Souvent lipidique

– Hormones

– xénobiotique

ligand

II. LES RÉCEPTEURS NUCLEAIRES

• Structure:

• A/B: dom N terminal. Comporte un motif de transactivation AF-1

• Dom C = liaison avec l’ADN

sur séquences consensus HRE

(hormone response element) en

5’ à proximité du promoteur

• Dom E:

– Liaison du ligand

– Dimérisation des récepteurs

– Interaction avec protéine Hsp

– Contient un 2ème motif de transactivation AF-2

2 types d’interactions avec l’ADN

Récepteurs des stéroïdes

• AR (Androgen Receptor),

• PR (progestagène),

• ER (oestrogènes),

• GR (glucocorticoïdes),

• MR (minéralocorticoïdes)

• AhR (R de la dioxine)

Autres récepteurs

• TR ( R aux hormones thyroïdiennes)

• RAR (R à la vitamine A)

• RXR (R X des rétinoïdes)

• VDR (R à la vitamine D)

• PPAR (peroxisome proliferator

activated receptor)

Récepteur Ligand endogène Médicament agoniste Médicament antagoniste

MR Aldostérone transcription Na+/K+ ATPase: élim° eau urinaire

Fluoro-9-alpha hydrocortisone

Spironolactone: diurétique

GR Cortisol: transcription de nbx gènes: ptés anti-inflammatoires, antiallergiques, immunosuppressives

Béclométasone Budesonide: Ttmt local de l’asthme Dexamethasone: voie systémique

Pas d’application thérapeutiques

PR progestérone Norethisthérone Levonorgestrel: contraceptifs

Mifépristone: IVG

ER oestrogènes Ethinylestradiol:contraceptifs

Tamoxifène: anticancéreux (sein)

PPAR et ? transcription de nbx gènes: Rôle métabolisme des lipides

Fibrates (): fenofibrate = hypolipémiants Glitazones():rosiglitazones: antidiabétique: retiré du marché en Europe et restrictions aux USA

Health & Medicine

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