JVALDESPONS

Virus Papiloma Humano

Joura et al. Lancet. 2007

Javier Valdés Pons

JVALDESPONS

¿Por qué es tan importante el virus papiloma humano?

JVALDESPONS

Sabemos que…

El 80% de la población mundial (mujeres y hombres) tendrá contacto

con el HPV

Baseman, J.G.; Koutsky, L.A. The Epidemiology of Human Papillomavirus Infections. J Clin Virol 2005; 32S.

4 de cada 10 mujeres son HPV+ al año de su debut sexual

6 de cada 10 tras 2 años.

JVALDESPONS

Bosch, X.: J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802

Clifford, G.M.: Br J Cancer: 2003; 88:67-73

Y es la asociación causal más potente jamás descrita por la

epidemiología oncológica.

JVALDESPONS

102050

100

Ca. de pulmón y fumar tabaco

Ca. de hígado y VHC (Italia)

Ca. de hígado y VHB (Grecia)

Ca. de hígado y VHB (Taiwan)

Ca. de CERVIX uterino y VPH> 500

RR

1

… riesgo relativo de diferentes cánceres y sus factores causales.

JVALDESPONS

Incidencia de Cáncer Cervical en España en mujeres de 15 a 44 años comparada con otros cánceres

Clifford G et al. Vaccine 2006;24(S3):26-34Lacey CJ et al. Vaccine 2006; 24(S3):35-41http://apps.who.int/hpvcentre/statistics/dynamic/ico/country_pdf/ESP

JVALDESPONS

No solo cervix: estimación de la implicación del VPH en Cáncer

WHO/ICO Information Centre

on HPV and Cervical Cancerwww.who.int/hpvcenter

Órgano % VPH +

Cervix 95 -

98 %

Vulva 30 -

35 %

Vagina 65 -

90 %

Pene 40%

Anal 80 + %

Oral / Laringe 25 %

Oro-faringe 30-75 % Mujer y HombreHombre

Mujer

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Factores de riesgo HPVNº de compañeros sexuales

Edad 1º coito

05

101520253035

1 2-3 4-10

CervicalHPV +

(%)

≥11 05

101520253035

1 2-10 11-50 ≥51

Penile HPV +

(%)

05

101520253035

≤14 15-16 17-18 19-22 ≥23

Cervical HPV +

(%)

05

101520253035

≤14 15-16 17-18 19-22 ≥23

PenileHPV +

(%)

♀ ♂

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Genotipos de papilomavirus

Villiers,E.M.: Virology 2004; 324: 17 – 27.

Human

Species-specific: non-human

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El VPH entra a través de una rotura en el epitelio

ciclo de vida : cuello de útero normal

JVALDESPONS

ciclo de vida: LSIL

JVALDESPONS Adapted from Frazer IH. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. 2004;4:46–54.

ciclo de vida: HSIL / infiltrante

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La integración aumenta el riesgo de cáncer. Virus DNA circular, con cápside icosaédrica, formada por 8000 pares de bases estructuradas en 3 regiones: 7 genes de expresión temprana (E1 – E7) 2 genes de expresión tardía (L1 – L2) LCR regula la expresión de E6 y E7

Syrjänen

y Syrjänen. Papillomavirus infections in human

pathology. Chichester: Wiley

& Sons; 2000. p.11–46.

después

de la integración

Episoma

Forma del VPH en la célula

L1. InmunogénicaL2. InmunogénicaE1. ReplicaciónE2. IntegraciónE3,4,5 Funciones

viralesE6. Oncogen (p53)E7. Oncogen (gRb)LCR. Regulatoria

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PA

p53E6

Asociación de E6 con p53 y PA

Expresión del gen E6 (controlada por E2)

La expresión de E6 deja de estar controlada

• Bloqueo de la actividad de p53

Resistencia a la apoptosisAumento de la inestabilidad

cromosómica

Expresión del gen E7 (controlada por E2)

La expresión de E7 deja de estar controlada

• Generación de múltiples cromosomas

Inmortalización

celularOncogénesis

E2F

pRBE7

Libre

+

E2. Integración

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• El uso del preservativo reduce el riesgo de transmisión del HPV y contribuye a la regresión de las displasias cervicales.

Factores relacionados que reducen la eficacia:• Mal uso• Lesiones HPV en zonas cutáneas no protegidas

Vacunación “la primera vez en la historia de la medicina que puede evitarse un cáncer mediante la vacunación”

Hogewoning, C.J.: Int J Cancer 2003; 107: 811 – 16

Factores preventivos

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¿Por qué vacunar?

Para evitar esto

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Georgios Papanicolaou: 1883 –1962Georgios

N. Papanikolaou

(o George Papanicolaou) fue un médico griego

célebre por haber desarrollado una prueba para la detección temprana de cáncer en el cuello uterino, hoy llamada "prueba de Papanicolaou" en su memoria.

Nacido en Kimi, en la isla de Eubea, en Grecia. Estudió

en la Universidad de Atenas, donde se graduó

en medicina en 1904. Seis años más tarde se doctoró

de la Universidad de Múnich, Alemania. En 1913

emigró

a los Estados Unidos para trabajar en el departamento de

patología

del Hospital Presbiteriano de Nueva York

y en el departamento de anatomía de la Universidad Cornell. Recibió

el Premio Lasker.

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ConizaciónEficacia 98%Con asa dediatermia

o bisturí frío (casos amplios y/o profundos)

CIRUGIARADICAL

Láser(eficacia 78%)

Crioterapia5-Fluouracilo

tópicoNADA

tratamiento

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ConizaciónAsa-diatermia

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EXERESISVULVECTOMIA

PARCIAL

RADICAL

IMIQUIMODVAPOR LASER

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España es un país de bajo riesgo para cáncer de cuello uterino. Desde hace años existe un programa oportunista para su prevención con una cobertura subóptima para el coste requerido (hacemos las citologías siempre a las mismas mujeres).

Una alta cobertura vacunal

con vacunas contra el VPH 16/18 seguido de un cribado cada 5-8

años

empezando entre los 25-30 años de edad representa el mayor balance coste-beneficio.

Esta estrategia seria más efectiva y coste- efectiva que el estado actual

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VACUNACIÓN. Resultados del modelo en EsEspapaññaa

Reducir la prevalencia de CIN 2 y 3

Reducir el número de casos

y muertes por Cáncer Cérvix

Cánceres Muertes

1512

338552

122312

680

200400600800

1000120014001600

Núm

ero

de c

asos

Sin vacuna-sólo cribado actual

80% vacuna-cribado actual

100% vacuna-cribado actual

0.0%0.1%0.2%0.3%0.4%0.5%0.6%0.7%0.8%

15- 20- 30- 40- 50- 60-Edad (años)P

reva

lenc

ia C

IN I

I +

CIN

III

(%

)

Sin vacuna-cribado actual

80% vacuna-cribado actual100% vacuna-cribado actual

JVALDESPONS

Se ha estimado que a corto plazo se producirá una reducción muy apreciable de la tasa de resultados citológicos anómalos consecuencia de la alta eficacia de las vacunas en la prevención de la infección incidente por VPH.

Este impacto ha sido evaluado en España…

Cortés J., Por el grupo español de vacuna vph: vacunas frente al vph. Consenso 2008 de las sociedades científicas españolas.

Mayrand MH, Duarte-Franco e, Rodrigues I, Walter SD, Hanley J, Ferenczy A, et al. Human papillomavirus dna versus papanicolaou screening tests for cervical cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 1579 - 88.

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Según los datos observados tras el análisis de esta investigación ponen de manifiesto que, tras la introducción de la vacuna tetravalente frente al VPH en España, el coste por año de vida ganado y por año de vida ganado ajustado a calidad sería de 8.657€ y 6.493 € respectivamente. Estas cifras se sitúan muy lejos de los 30.000€ por año de vida ganado, establecido actualmente como límite para definir una actuación sanitaria como coste-efectiva.

Además, de esta investigación se desprende que con la administración de la vacuna tetravalente junto a los actuales programas de cribado se evitarían anualmente en España: 1851 casos de CÁNCER de cuello de útero y 429 MUERTES por esta causa 6.172 casos de CIN1 3.311 CIN2 y 4.279 CIN3 6.261 casos de verrugas genitales

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Recomendaciones de vacunación frente al VPH.

Niñas de 9 a 14 años. Máxima prioridad

por su máximo potencial preventivo (Evidencia 1A).

Mujeres hasta 25/26 años. Alta prioridad

por evidencia de alto potencial preventivo (Evidencia 1A).

Mujeres de 27 a 45 años. Datos objetivos positivos de inmunogenicidad

y seguridad (hasta 45-55 años) con Cervarix®, y

datos de eficacia clínica con Gardasil®, que apoyan una indicación individualizada

(Evidencia 1B).

Varones. Datos objetivos positivos de inmunogenicidad

y seguridad para ambas vacunas en niños (Evidencia 1A, Consenso interno E), y datos de eficacia clínica con Gardasil®

que apoyan una

indicación individualizada

(Evidencia 1B).

Cortes J.: Prog

Obstet

Ginecol, 2010 

PREVENCIÓN PRIMARIA: VACUNACIÓN

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Indicación Lesiones cervicales

premalignas VPH 6/11/16/18 y cancer cervical.

Lesiones

vaginales

y vulvares premalignas

y cáncer

VPH

6/11/16/18

Cáncer

anal

Verrugas

genitales externas

Papilomatosis

laríngea recurrente

Lesiones cervicales premalignas VPH 16/18 y cancer cervical

Eficacia

extendida

para otros

subtipos

HPV

Población 9-15 años niños

y niñas mujeres

16-26, hasta

45

10-15 años niñas mujeres

16-25, hasta

45

Ficha técnica

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Controles de la mujer VACUNADA

Franco EL et al. Issues in planning cervical cancer screening in the era of HPV caccination. Vaccine 2006; 2453:171-177

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Controles mediante test-VPH a partir de 30 años edad

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PREVENCIÓN SECUNDARIA: CRIBADO

1º

2º

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Es escasa la información disponible sobre seguridad e inmunogenicidad de las vacunas anti-VPH en personas con inmunodeficiencia causada por medicamentos o enfermedades.Si bien la inmunogenicidad y la eficacia de las vacunas anti-VPH pueden ser menores en las mujeres con infección por VIH, el posible beneficio de la vacuna en este grupo es especialmente importante, dado el alto de riesgo de enfermedad por VPH, incluido el cáncer cervicouterino.Es probable que la mayoría de las poblaciones destinatarias de la inmunización contra el VPH incluyan algunas personas con infección por VIH, incluso en zonas con baja prevalencia de este virus. La preocupación por la seguridad o la menor eficacia de la vacuna en las mujeres que puedan ser VIH-positivas no debe llevar a posponer el inicio de la inmunización anti-VPH a gran escala. La prueba de detección del VIH no debe ser un requisito para la vacunación sistemática contra el VPH.http://www.who.int/immunization/HPV_Grad_HIV.pdf; acceso Abril 2009

JVALDESPONS

Las respuestas para los cuatro tipos de VPH fueron más bajas en los niños con infección por VIH que en los controles históricos de edades comparables, pero sólo se observaron diferencias estadísticamente significativas en relación con los tipos 6 y 18 del VPH.Todavía no se cuenta con datos sobre la inmunogenicidad de la vacuna bivalente en personas jóvenes con infección por VIH.CERVARIX. Estudio HIV+ mujeres jóvenes: inmunogenicidad

al

Cervarix? www.gsk-clinicalstudyregister.com

2 estudios: 107863 y 109823

Todavía no se dispone de datos sobre la eficacia de las vacunas anti-VPH en relación con la variable de valoración CIN2-3 en personas con infección por VIH.

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Respuesta inmune y seguridad en niñas, niños y hombres HIV+ vacunadas con Gardasil ®

Los hombres y mujeres inmunodeprimidos presentan alto riesgo de desarrollar infección VPH anogenital y cánceres relacionados en comparación a la población general

100% de seroconversión

para los tipos 6, 11 y 16 97% para el 18 en niños y niñas HIV+ sometidos a

terapia antirretroviral

y vacunados con Gardasil®100% de seroconversión

para los 4 tipos vacunales

en hombres HIV + vacunados con Gardasil

Palefsky J.: Curr Opin HIV AID 2009; 4: 52 – 6. Levin MJ et al. for the IMPAACT P1047 Protocol Team.: J Acquir Immune Defic Syndr.2010

Jun 22.Wilkin T.: J Infect Dis. 2010 Sep 2.

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Eficacia en hombres heterosexuales

HsMEficacia de Gardasil en

población ITT

(95% IC)

Eficacia de Gardasil en Población PP

(95% IC)

LGE relacionadas con cualquier tipo de VPH

60.2%( 40.8 – 73.8)

83.8%61.2 – 94.4)

LGE relacionadas con VPH 6,11,16 o 18 65.5%(45.8 – 78.6)

90.4%

(69.2 – 98.1)

Infección Persistente por VPH 6,11,16 o 18

47.8%(36.0 – 57.6)

85.6%(73.4 – 92.9)

Detección de ADN por VPH 6,11,16 o 18

27.1%(16.6 – 36.3)

44.7%(31.5 – 55.6)

Guiliano A et al NEJM 2011

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Eficacia en Cáncer Anal

HsH

Eficacia de Gardasil

en población ITT

IC 95%

Eficacia de Gardasil

en población PP

IC 95%

AIN relacionado con VPH 6,11,16,18 50.3%(25.7 – 67.2)

77.5%(39.6 – 93.3)

AIN relacionado con cualquier tipo de VPH

25.7% (1.1 – 45.6)

54.9%(8.4 – 79.1)

AIN 2/3 relacionado con VPH 6,11,16,18 54.2%(18.0 – 75.3)

74.9%(8.8 – 95.4)

Infección anal persistente por VPH 6,11,16,18

59.4%( 43.0 – 71.4)

94.9%(80.4 – 99.4)

Joel M. Palefsky, M.D., Anna R. Giuliano et al NEJM 2011

JVALDESPONS

Eficacia en hombres >26 años en prevención de recidiva de AIN 3.

Eficacia de Gardasil frente a

recidiva de HG.AIN operado : 46.3% (95% IC: 19.1-64.4)

Conclusión: La vacunación con Gardasil disminuye significativamente el riesgo de recurrencia de HG.AIN entre aquellos hombres con historia de HG.AIN. Gardasil ha demostrado eficacia en pacientes con antecedentes de VPH de alto riesgo.

Goldstone S. Ponencia 0-18.08. IPV. Berlín.2011

JVALDESPONS

ITS Preventive Services Task Force reviewed

March 15, 2008 American Family Physician

Las mujeres

y los

hombres que

no tienen

factores de riesgo

para

infecciones

de transmisión

sexual

no deben

ser cribados

rutinariamente

para

estas infecciones

Am Fam Physician. 2008;77:819-824

JVALDESPONS

¿Qué

ocurrirá

a las mujeres HPV-vacunadas y por tanto seguidas de forma menos estricta si se infectan con el virus VIH?

¿Debemos mantener el seguimiento habitual?

¿Nuestra actitud dependerá

de la respuesta y la adhesion

al tratamiento antirretroviral?

JVALDESPONS

Serie de 1554 cultivos cérvico-vaginales previo a DIU (3 endocervicales y 1 vaginal, estudio específico para clamidias) consecutivos entre el 1/6/2009 y 15/5/2010 (Dra. Potel)

ureaplasma 72candida 71

mycoplasma 29E.Coli 28

agalactiae 25GARDNERELLA 6aureus 5

CLAMIDIA 1klebsiella 1TRICOMONA 1enterobacter 1

0 20 40 60

ORGANISMO