54
Медицинская генетика - изучает закономерности наследственности и изменчивости у человека с точки зрения патологии. 1

медицинская генетика

  • Upload
    -

  • View
    496

  • Download
    1

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: медицинская генетика

Медицинская генетика

- изучает закономерности наследственности и изменчивости у человека с точки зрения патологии.

1

Page 2: медицинская генетика

К основным задачам медицинской генетики относятся: анализ причин возникновения наследственных

болезней, характера их наследования в разных семьях,

распространенность в популяциях человека, изучение специфических молекулярных

механизмов, запускающих патологический процесс. Одной из основных практических задач

медицинской генетики является поиск возможных подходов к профилактике и лечению наследственных болезней.

2

Page 3: медицинская генетика

К наследственным заболеваниям относится очень большое число патологических состояний. Это многочисленные болезни внутренних органов, нарушения обмена веществ, крови, эндокринной, мочеполовой, нервной и др. систем организма человека.

Ранее врачи полагали, что наследственные болезни встречаются крайне редко и не влияют сколько-нибудь значимо на суммарную заболеваемость населения.

3

Page 4: медицинская генетика

Действительно, отдельные наследственные болезни редки, т к. являются следствием очень редких мутаций. Однако, существует целый ряд широко распространенных форм генетически обусловленных патологий, которые поражают большие группы людей и наносят существенный вред здоровью населения.

Например, частота сахарного диабета в популяциях человека варьирует в пределах 1%, а это означает, что во всем мире насчитывается десятки миллионов больных. К числу широко распространенных наследственных болезней относится дальтонизм, который отмечается у 8% всех мужчин и у 0,5% - женщин. Сюда же можно отнести наиболее распространенные патологии зрения: близорукость и дальнозоркость и др.

4

Page 5: медицинская генетика

Прогресс в развитии медицины приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии. К настоящему времени описано свыше 3500 наследственных болезней. Около 5-5,5% детей рождаются с наследственной или врожденной патологией. Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами. Не менее 30% перинатальной и неонатальной смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями.

5

Page 6: медицинская генетика

Вклад наследственных и средовых факторов в патологию человека

Болезни человека

Собственно наследственные

Мульти-факториальные «Средовые»

6

Page 7: медицинская генетика

Собственно наследственные болезни

- фенотипическое проявление мутации как этиологического (причинного) фактора практически не зависит от среды; последняя может только изменять выраженность симптомов и тяжесть течения болезни.

Это генные и хромосомные наследственные болезни (гемофилия, альбинизм, фенилкетонурия, муковисцидоз, болезнь Дауна и др.).

7

Page 8: медицинская генетика

Болезни с наследственной предрасположенностью

(мультифакториальные) Их в свою очередь можно подразделить еще на два

вида. Болезни, наследственность при которых является

этиологическим фактором, но для их проявления необходимо действие соответствующего фактора внешней среды (например, подагра, диабет, серповидно-клеточная анемия).

Болезни, этиологическими факторами при которых являются влияния среды, однако частота возникновения и тяжесть течения этих болезней зависят от наследственной предрасположенности. К таким заболеваниям относятся атеросклероз, ИВС, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, псориаз, большинство видов рака и др.

8

Page 9: медицинская генетика

«Средовые» болезни Болезни, в происхождении которых

наследственность не играет роли. Это, например, травмы, ожоги, инфекционные болезни.

Генетические факторы в этом случае могут влиять только на патогенез заболевания, т.е. на особенности протекания патологических процессов (скорость регенерации, выздоровления, компенсации функций и др.).

9

Page 10: медицинская генетика

Общим этиологическим фактором собственно генетических заболеваний служит патологическая наследственность (в виде геномных, хромосомных и генных мутаций). Соответственно, принято различать генные и хромосомные болезни.

10

Page 11: медицинская генетика

Заболевания, обусловленные изменениями структуры молекулы ДНК (генные мутации), называются генными болезнями (моногенные синдромы).

Заболевания, обусловленные изменениями числа и структуры хромосом (геномные и хромосомные мутации соответственно), называются хромосомными болезнями.

11

Page 12: медицинская генетика

Клинический полиморфизм Для наследственных болезней характерен

клинический полиморфизм. Он обусловлен взаимодействием генетических и средовых факторов. Важное место в этом феномене занимают такие генетические явления, как генетическая гетерогенность организмов, пенетрантность и экспрессивность генов, явления плейотропии и взаимодействие аллельных и неаллельных генов.

12

Page 13: медицинская генетика

Манифестация заболеваний Чаще всего наследственные болезни проявляются

еще до рождения (в эмбриональном периоде), либо сразу после рождения, однако имеются и такие, которые дают первые симптомы только в зрелом или даже в пожилом возрасте. В этих случаях говорят о т.н. манифестации заболевания. Так, например, мозжечковая атаксия впервые обнаруживается у носителей соответствующего мутантного гена в возрасте 20-30 лет. Такие распространенные заболевания как подагра, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера проявляются в основном в зрелом возрасте или в старости.

13

Page 14: медицинская генетика

Наследственная и врожденная патология

В медицине существуют два понятия, выражаемые терминами "наследственные болезни" и "врожденные болезни". Эти понятия не являются синонимами, так как врожденные болезни (проявляющиеся с момента рождения) могут быть обусловлены как наследственными, так и средовыми факторами. Например, причинами таких аномалий как «волчья пасть», «заячья губа», полидактилия, синдактилия, пороки сердца и других внутренних органов могут быть не только мутантные гены, но и воздействие на плод во время беременности со стороны любого (не обязательно мутагенного) фактора, способного нарушить развитие.

14

Page 15: медицинская генетика

Тератогены Формирование врожденных пороков

развития в результате нарушения нормального течения эмбриогенеза называется тератогенезом (teras, teratos - урод, чудовище). Факторы, вызывающие появление врожденных пороков развития принято называть тератогенными, а наука об этиологии, патогенезе и проявлениях врожденных пороков развития называется тератологией.

15

Page 16: медицинская генетика

Тератогены К числу тератогенных

факторов можно отнести гипоксию плода, вирусные заболевания (например, коревая краснуха у беременной женщины), некоторые лекарственные препараты (талидомид).

Во всех этих случаях речь идет о копировании генетически детерминируемых пороков развития, которые не наследуются и называются фенокопиями мутаций.

Фокомелия – тяжелый порок развития у детей, родившихся у

женщин, применявших талидомид во время беременности

16

Page 17: медицинская генетика

Классификация моногенных заболеваний

Так как проявление моногенных болезней зависит от природы мутантного гена, существует их классификация в зависимости от типа наследования.

Выделяют: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные моногенные синдромы.

17

Page 18: медицинская генетика

Аутосомно-доминантный тип наследования

характеризуется следующими признаками: больные имеются в каждом поколении; больной ребенок у больных родителей; болеют в равной степени мужчины и женщины; проявление признака (болезни) наблюдается по

вертикали и по горизонтали; вероятность наследования 100% (если хотя бы один

родитель гомозиготен), 75% (если оба родителя гетерозиготны) и 50% (если один родитель гетерозиготен).

18

Page 19: медицинская генетика

Аутосомно-доминантный тип наследования

Брахидактилия – короткопалость, которая выражается в укорочении фаланговых костей на пальцах. Популяционная частота составляет 3: 200000.

(из http://www.scorcher.ru)

19

Page 20: медицинская генетика

Аутосомно-доминантный тип наследования

Ретинобластома — злокачественная опухоль эмбриональной сетчатки глаза. Встречается примерно у 1 новорожденного на 15000 — 34000. Типичными являются множественные очаги опухолевого роста на сетчатке. Большинство пациентов погибают от распространения опухоли на ЦНС по зрительному нерву. Заболевание обычно представлено симптомом “кошачьего глаза” (белый зрачок).

20

Page 21: медицинская генетика

Аутосомно-доминантный тип наследования

Нейрофиброматоз - тяжелая многосистемная болезнь. Популяционная частота - 1:3500 новорожденных. Ген картирован - 17ql 1.2 - и секвенирован. Симптоматика НФ разнообразна, в патологический процесс вовлекаются несколько систем. Для больных характерны следующие основные симптомы: 1) светло-коричневые пятна на коже; пигментные пятна появляются в детстве, и их число увеличивается с возрастом; 2) наличие двух и более нейрофибром; их количество с возрастом увеличивается; 3) множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, на других участках тела со складками.

21

Page 22: медицинская генетика

Аутосомно-доминантный тип наследования

Ахондроплазия (хондродистрофия) – диспропорциональная карликовость - обусловлена мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов, вызывающей отклонения в активности некоторых ферментов. В результате этого нарушаются рост и развитие хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и в основании черепа. Популяционная частота - 1:100000. Дети отстают в моторном развитии, интеллект, как правило, не страдает.

(из С.И.Козлова и др., 1996) 22

Page 23: медицинская генетика

Аутосомно-доминантный тип наследования

Синдром Марфана (архнодактилия) болезнь, причиной которой является мутация гена белка фибриллина (15q21). Популяционная частота-1:25000. У больных нарушен синтез белка фибриллина и соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью. Наиболее специфическими для диагностики являются поражения опорно-двигательного аппарата, вывих хрусталика, пороки развития сердечно-сосудистой системы.

(из С.И.Козлова и др., 1996)

23

Page 24: медицинская генетика

Аутосомно-рецессивный тип наследования

характеризуется следующими признаками: больные не в каждом поколении; больной ребенок (гомозигота) рождается у

здоровых родителей (гетерозигот); болеют в равной степени мужчины и женщины; проявление признака (болезни) наблюдается по

горизонтали; вероятность наследования 25% (если оба родителя

гетерозиготны), 50% (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100% (если оба родителя рецессивные гомозиготы).

24

Page 25: медицинская генетика

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Альбинизм (врожденное отсутствие пигмента кожи, волос, радужной и пигментной оболочек глаза) встречается в разных популяциях с разной частотой - от 1:5000 до 1:25000. Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению

25

Page 26: медицинская генетика

Аутосомно-рецессивный тип наследования

Ксеродерма пигментная - Кожа больных пигментной ксеродермой обладает повышенной чувствительностью к дневному свету, что проявляется в виде фотодерматозов, включая рак кожи. Заболевание вызывается мутацией гена, приводящей к нарушению в пострепликативной репарации. Популяционная частота - приблизительно 1 случай на 50-500 тыс. новорожденных.

С присоединением раковых заболеваний, может наступить смертельный исход в возрасте до 20 лег.

26

Page 27: медицинская генетика

Аутосомно-рецессивный тип наследования Фенилкетонурия (ФКУ)

встречается с частотой 1:6000 - 1:10 000. Вызвана мутацией гена, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы. Так как этот фермент у больных неактивен, то фенилаланин не превращается в тирозин, а накапливается в организме в виде фенилпировиноградной кислоты, является нейротропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина. (из R.Lewis, 1994)

27

Page 28: медицинская генетика

Врожденные нарушения метаболизма фенилаланина и тирозина

28

Page 29: медицинская генетика

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

характеризуется следующими признаками: больные появляются не в каждом поколении; больной ребенок рождается у здоровых

родителей; болеют преимущественно мужчины; проявление болезни наблюдается

преимущественно по горизонтали; вероятность наследования - у 25% всех детей,

в том числе у 50% мальчиков; здоровые мужчины не передают болезни.

29

Page 30: медицинская генетика

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Дальтонизм - частичная цветовая слепота, один из видов нарушения цветового зрения. Д. впервые описан в 1794 Дж. Дальтоном, который сам страдал этим недостатком.

Д. встречается у 8% мужчин и у 0,5% женщин. Предполагается, что в сетчатой оболочке глаза существуют три элемента, каждый из которых воспринимает только один из трёх основных цветов (красный, зелёный, фиолетовый), смешением которых получаются все воспринимаемые нормальным глазом оттенки. Это - нормальное, т. н. трихроматическое цветоощущение. При выпадении одного из этих элементов наступает частичная цветовая слепота — дихромазия.

30

Page 31: медицинская генетика

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Гемофилия А - тяжелое заболевание, обусловленное дефектом фактора VIII свертывания крови. Встречается с частотой 1:2500 новорожденных мальчиков. Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы (Xq28), структура его установлена. Заболевание распознается обычно на 2-3-м году жизни. Для него характерны множественные гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Кровоизлияния в полость суставов приводят к развитию стойкой их тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в суставах).

31

Page 32: медицинская генетика

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Синдром Леша-Найхана обусловлен недостаточностью фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1:300000 рождений). При недостаточности фермента ГФРТ конечным продуктом превращения пуриновых оснований является мочевая кислота.

В первые месяцы жизни отмечаются задержка развития двигательных навыков. Болезнь сопровождается олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей, несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

32

Page 33: медицинская генетика

Х-сцепленный рецессивный тип наследования

Миодистрофия Дюшенна - тяжелое заболевание, проявляющееся мышечной слабостью и повышенным содержанием в плазме крови креатинфосфокиназы. Фенотипически заболевание проявляется "утиной" походкой, развивается поясничный лордоз, крыловидность лопаток. Позже, обычно через несколько лет, развиваются обездвиженность. Атрофический процесс развивается и в сердце (кардиомиопатия). Острая сердечная недостаточность является причиной летальных исходов. Продолжительность жизни больных - 20-35 лет.

(из С.И.Козлова и др., 1996) 33

Page 34: медицинская генетика

Х-сцепленный доминантный тип наследования

сходен с аутосомно-доминантным, за исключением того, что мужчина передает этот признак только дочерям (т.к. сыновья получают от отца Y-хромосому). Примерами таких заболеваний являются:

Гипоплазия эмали - резкое истончение эмали, сопровождающееся изменением цвета зубов. Пятна и дефекты различной формы появляются на зубах симметрично.

34

Page 35: медицинская генетика

Х-сцепленный доминантный тип наследования

Рахит, резистентный к витамину D. Происходит нарушение многих видов обмена веществ, что приводит к нарушению костеобразования и изменению функций различных органов и систем. Обычно искривление длинных трубчатых костей; голеностопные и коленные суставы деформированы. В крови – необычно низкая концентрация неорганического фосфора (гипофосфатемия).

(из С.И.Козлова и др., 1996)35

Page 36: медицинская генетика

Медико-генетическое консультирование

- отрасль профилактической медицины, главной целью которой является снижение количества генетически обусловленных болезней и врожденных пороков развития.

Цель генетической консультации - установление степени генетического риска в обследуемой семье и разъяснение супругам в доступной форме медико-генетического заключения.

36

Page 37: медицинская генетика

Задачи медико-генетического консультирования:

ретро- и проспективное консультирование семей и больных с наследственной или врожденной патологией;

пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний;

помощь врачам различных специальностей в постановке диагноза заболевания, если для этого требуются специальные генетические методы исследования;

доведение пациенту и его семье в доступной форме информации о степени риска иметь больных детей и оказание им помощи в принятии решения;

ведение территориального регистра семей и больных с наследственной и врожденной патологией и их диспансерное наблюдение;

пропаганда медико-генетических знаний среди населения.

37

Page 38: медицинская генетика

Иначе говоря, задачей генетической консультации является составление генетического прогноза в семье индивидуума с аномалией физического, психического либо полового развития и выбор профилактических мероприятий по предупреждению рождения больного ребенка.

38

Page 39: медицинская генетика

Составление генетического прогноза включает три этапа.

1 этап. Определение степени генетического риска. Под генетическим риском понимается вероятность (от 0 до 100%) возникновения определенной аномалии у самого пациента (пробанда) или его родственников. Общий риск проявления генетически обусловленной аномалии для популяций европейцев составляет 3-5% (генетический груз), поэтому риск, который не превышает 5%, расценивается как низкий. Генетический риск до 10% называется повышенным в легкой степени, до 20% - повышенным в средней степени и свыше 20% - высоким.

39

Page 40: медицинская генетика

2 этап. Оценка тяжести медицинских и социальных последствий предполагаемой аномалии. Степень генетического риска далеко не всегда соответствует степени тяжести ожидаемой патологии. Например, полидактилия (аутосомно-доминантный тип наследования, высокая степень генетического риска - не менее 50%) может быть легко устранена соответствующей корригирующей операцией, и человек может вести нормальный образ жизни, в то время как фенилкетонурия, риск возникновения которой у детей гетерозиготных родителей составляет 25%, - это тяжелое заболевание, плохо поддающееся лечению. Во втором случае степень страдания с медицинской точки зрения и социальных последствий для больного и его семьи расценивается как тяжелая.

40

Page 41: медицинская генетика

3 этап - врач-генетик должен оценить перспективы применения и эффективность методов пренатальной диагностики. Достижения в этой области позволяют планировать деторождение в семьях с высоким риском наследования тяжелой патологии (болезнь Дауна, мукополисахаридоз, гемофилия, муковисцидоз и др.), так как эти заболевания могут быть выявлены методами пренатальной диагностики.

41

Page 42: медицинская генетика

Показания для направления семьи в медико-генетическую консультацию:

наличие сходных заболеваний у нескольких членов семьи;

первичное бесплодие супругов; привычное невынашивание беременности; отставание ребенка в умственном и физическом

развитии; рождение ребенка с врожденными пороками

развития; первичная аменорея, особенно с недоразвитием

вторичных половых признаков; кровное родство между супругами.

42

Page 43: медицинская генетика

Морально-этические проблемы

При медико-генетическом консультировании существует ряд трудностей морально-этического характера:

вмешательство в семейную тайну (возникает при сборе данных для построения родословных, при выявлении носителей патологического гена, при несовпадении паспортного и биологического отцовства и др.; проблема разрешается корректным отношением врача к пациенту);

ответственность врача-генетика в случае совета консультирующимся на основании вероятностного прогноза (необходимо, чтобы пациент правильно понял медико-генетическую информацию, консультант не должен давать категорических советов (окончательное решение принимают сами консультирующиеся).

43

Page 44: медицинская генетика

Дородовая (пренатальная) диагностика наследственных заболеваний

- предусматривает их своевременное выявление. Таким образом, пренатальная диагностика связана с решением ряда биологических и этических проблем до рождения ребенка, так как при этом речь идет не об излечении болезни, а о предупреждении рождения ребенка с патологией, не поддающейся лечению.

44

Page 45: медицинская генетика

Методы пренатальной диагностики

В настоящее время применяются непрямые и прямые методы пренатальной диагностики.

При непрямых методах обследуют беременную (акушерско-гинекологические методы, сыворотка крови на альфа-фетопротеин и др.); при прямых - плод.

К прямым неинвазивным (без хирургического вмешательства) методам относится ультрасонография; к прямым инвазивным (с нарушением целостности тканей) – фетоскопия, хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез.

45

Page 46: медицинская генетика

Непрямые методы Наиболее широкое распространение получила

триада методов: исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП), содержания хорионического гонадотропина (ХГ) и свободного эстриола в крови женщин во 2-м триместре беременности. Содержание альфа-фетопротеина определяется также в амниотической жидкости, а свободный эстриол - в моче беременных. Отклонения плазматического уровня АФП, ХГ, свободного эстриола у беременной служат индикаторами высокого риска для плода.

46

Page 47: медицинская генетика

Непрямые методы В частности, содержание альфа-фетопротеина в

биологических жидкостях повышено при множественных пороках развития, спинномозговой грыже, гидроцефалии, анэнцефалии, пороках развития желудочно-кишечного тракта и др. дефектах. В случаях хромосомных болезней у плода (например, болезнь Дауна) или наличия у беременной сахарного диабета I типа, напротив, концентрация альфа-фетопротеина в крови беременных снижена.

47

Page 48: медицинская генетика

Непрямые методы Хорионический гонадотропин, синтезируемый

трофобластом плаценты, определяется уже на 8-9-й дни после зачатия. При исследовании крови женщины во 2-м триместре беременности повышение уровня ХГ и его свободных бета-субъединиц свидетельствует о задержке внутриутробного развития плода, высоком риске его антенатальной гибели.

Содержание свободного эстриола в биологических жидкостях беременной женщины отражает фетоплацентарную активность и снижается при патологии плода и нарушении функции плаценты.

48

Page 49: медицинская генетика

Прямые методы Фетоскопия - осмотр плода

фиброоптическим эндоскопом, введенным в амниотическую полость через переднюю стенку матки. Метод позволяет осмотреть плод, пуповину, плаценту и произвести биопсию. Фетоскопия сопровождается высоким риском прерывания беременности и технически сложна, поэтому имеет ограниченное применение.

49

Page 50: медицинская генетика

Ультрасонография (эхография) - это использование

ультразвука для получения изображения плода и его оболочек, состояния плаценты. Начиная с 5-й недели беременности можно получить изображение оболочек эмбриона, а с 7-й недели - и его самого. На 12-20-й неделе беременности уже возможна локализация плаценты, диагностика близнецовой беременности, анэнцефалии, дефектов костной системы и закрытия невральной трубки, атрезии желудочно-кишечного тракта.

50

Page 51: медицинская генетика

Ультрасонография (эхография)

Ультразвуковое исследование позволяет получить данные о размерах плода (длина туловища, бедра, плеча, диаметр головы), о функции миокарда, об объеме амниотической жидкости и размерах плаценты. УЗИ позволяет обнаружить у плода ряд аномалий развития - анэнцефалию, гидроцефалию, поликистоз или агенезию почек, дисплазию конечностей, гипоплазию легких, множественные врожденные пороки, пороки сердца, водянку (отек) плода и плаценты.

51

Page 52: медицинская генетика

Амниоцентез - получение амниотической

жидкости и клеток плода, проводимое под контролем УЗИ, для последующего анализа. Получение исследуемого материала (клетки и жидкость) возможно на 16-й неделе беременности. Амниотическая жидкость используется для биохимических исследований (выявляются генные мутации), а клетки - для анализа ДНК (выявляются генные мутации), цитогенетического анализа.

(из R.Lewis, 1994)

52

Page 53: медицинская генетика

Хорионбиопсия, плацентобиопсия - взятие эпителия ворсинок

хориона или плаценты для исследования - проводится между 8-й и 10-й неделями беременности. Полученная ткань используется для цитогенетических и биохимических исследований и анализа ДНК. С помощью этого метода можно выявлять все виды мутаций. Преимуществом метода является то, что он может быть использован уже на ранних этапах развития плода.

(из R.Lewis, 1994) 53

Page 54: медицинская генетика

Современные технологии, помимо перечисленных выше методов, позволяют осуществлять биопсию кожи, мышц, печени плода для диагностики многих наследственных заболеваний. Риск прерывания беременности при применении инвазивных методов пренатальной диагностики составляет 1-2%.

Дальнейшее развитие и распространение методов пренатальной диагностики наследственных заболеваний позволят значительно снизить частоту наследственной патологии новорожденных.

54