Actualizacion en Manejo TB-MDR Peru

Avances en el tratamiento de TB MDR

Alberto Mendoza Ticona MD/ID MScIMPACTA SALUD y EDUCACION

Contenido:

• Actuales Guías en Perú basadas en OMS• Nuevas moléculas

• Bedaquilina• Delamanid• Pretomanid• Sutezolid

• Nuevos ECA:• OptiQ• C210• STREAM Fase 1 y Fase 2• STAND• Bedaquilina + Pretomanid + Linezolid

PERÚ: TUBERCULOSIS 2014

• Población: 30’814,175 hab.• Densidad poblacional: 23.9 hab. x km2

• 25 Regiones geografías• Morbilidad de casos de TB: 30,929• Casos nuevos de TB*: 26,966• Casos nuevos de TBP FP*: 16,870• Casos TB-MDR*: 1,296• Casos TB-XDR*: 91• 59% de casos de TB, 72% de TB-MDR y 87% TB-XDR

notificados en Lima Metropolitana y Callao.

PERÚ: TASA DE MORBILIDAD E INCIDENCIA DE TUBERCULOSIS. 1990 – 2014*.

* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 17-MAR-2015

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*

MORBILIDAD 198.6 202.3 256.1 248.6 227.9 208.7 198.1 193.1 186.4 165.4 155.6 146.7 140.3 123.8 124.4 129 129.3 125.14 120.2 118.1 109.9 109.7 105.2 101.94209418

6659

100.37263694

3874

INCID TBC 183.3 192 243.2 233.5 215.7 196.7 161.5 158.2 156.6 141.4 133.6 126.8 121.2 107.7 107.7 109.73 109.9 106.5 103.8 102.7 95.7 97.4 93 90.253880342

6163

87.511672793

4465

INCID TBP FP 116.1 109.2 148.7 161.1 150.5 139.3 111.9 112.8 111.7 97.1 87.9 83.1 77.4 68.8 66.4 67.1 67.9 64.5 63.9 61.9 58.3 59.7 58.6 55.297523778

7228

54.747530965

8623

25.0

75.0

125.0

175.0

225.0

275.0

TASA

PO

R 10

0 00

0 HA

BITA

NTES

DISTRIBUCIÓN PORCENTUAL DE LOS CASOS DE TB SEGÚN SUBSECTOR DE SALUD. PERÚ. 2014

TOTAL: 30,929 Casos

MINSA75.4%

ES-SALUD18.3%

INPE5.0%

PNP0.5%

NAVAL0.3%

EP0.3% FAP

0.1%


SUBSECTOR N° CASOS TB MINSA 23,319 ESSALUD 5,674 INPE 1,553 PNP 166 NAVAL 79 EP 101 FAP 37 TOTAL 30,929

LIMA CIUDAD27%

LIMA ESTE18%

LIMA SUR7%

CALLAO7%

LA LIBERTAD5%

LORETO4%

LAMBAYEQUE3%

ICA3%

REGION LIMA3%

AREQUIPA3%

JUNIN3%

UCAYALI2% OTROS

16%

PROPORCIÓN DE CASOS DE TB POR REGIONES DE SALUD. PERÚ. 2014*.

59%Lima y Callao

TOTAL: 30,972 Casos

OTROS: Corresponde a las Regiones de Salud con proporción menor al 2 % del total de casos.

* Información proyectadaFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 04-Feb-2015

COMORBILIDAD TB-DM POR REGIONES DE SALUD. PERÚ. 2014*

Lim

a Ci

udad

Lim

a Es

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Lim

a Su

r

Calla

o

La L

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tad

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Ica

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Mar

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Cusc

o

Puno

Hua

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Am

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o

Apu

rimac

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450421

249

160140

120 117

64 60 52 48 43 36 34 26 25 23 18 17 12 10 6 5 5 5 3 2 2 0

NÚ

MER

O D

E CA

SOS

* Información preliminarFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha: 17-MAR-2015

Lima Metropolitana y Callao57 %

Total 1,703 Casos de TB-DM

5.5% de casos TB /DM

PORCENTAJE DE COMORBILIDAD TB / VIH - SIDA. PERÚ. 1999 – 2014*.

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

5.0

1.51.7 1.8 1.7 1.7

1.9 1.8 1.8

2.52.3

2.1

2.7

3.0 3.1

4.0

4.6

%

* Información proyectadaFuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERUFecha de Elaboración.: 04-Feb-2015

N: 1423 pacientes con TB-VIH

TENDENCIA DE CASOS MDR Y XDR. PERÚ. 1997 – 2014*


1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0

200

400

600

800

1000

1200

1400

91

1,296

XDR MDR

NÚ

MER

O D

E CA

SOS

CASOS NOTIFICADOS DE TB RESISTENTE. PERÚ: 2008 – 2014

Fuente: Registro Médico Electrónico (EMR) /ESNPCT/DGSP/MINSA/PERUFecha Elab. : 17-Mar-2015* Información preliminar

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014*0

100

200

300

400

500

600

700

800

197

257

202

400

553

648

708

24 46 36

105138

173 189

70 63 5081 84 77

91

Res H no MDR Res R no MDR XDR

MODELO ANTERIOR: 2006 MODELO ACTUAL: 2013

PAT

Nuevo Antes tratado

Esquema 1: 2RHEZ/4R2H2

Esquema 2:3RHEZS/5HRE

FR de MDR

Esq. Estandarizado6EZLfxKmEtoCs/18EZLfxEtoCs

Fracaso o sospecha de fracaso Cultivo y PS 1 y 2 línea

Esquemas individualizadosTiempo de Dx de

TBMDR: 90 - 120 días

PAT

¿Cuál es la sensibilidad a H y R por PS rápidas?

Esq. para TB sensible:Sensibilidad a H y R:

2RHEZ/4R3H3

2RHEZ/7RH (VIH)2RHEZ/10RH (SNC)

Esq. para TB resistente:Resistencia a H:2REZLfx/7RELfx

Resistencia a R y MDR:6EZLfxKmEtoCs/

18EZLfxEtoCs

Cultivo y PS 1 y 2 línea

Esquemas individualizados

Tiempo de Dx de TBMDR: 05 - 12 días

TBP: Tuberculosis pulmonar H: isoniacida PS: Prueba de sensibilidadTBEP : Tuberculosis extra-pulmonar R: rifampicinaFP/FN: Frotis positivo/negativo DR: drogorresistenteBAAR: Bacilo alcohol resistente MDR/XDR: multi y extensamente resistente

Algoritmo de diagnóstico y tratamiento programático de la TB, Perú

TBP FN TBP FP TB EP

MODS GENOTYPE CULTIVO (+)

Sensible a H y R Resistente a H Resistente a R TB-MDR

2HRZE/4H3R3

Y VARIANTES

2RLfxZE/7RLfxE 6-8(ZELfxKmEtoCs)/12-18(ZELfxEtoCs)Añadir H si es solo resistente a R

PS 1 y 2L (Proporciones)

TB DR no MDR

TB MDR

TB XDR

Esquemas individualizados

Si BAAR (+) ≥ 2º mes

GENOTYPEcultivo

Tres Pasos programáticos

1. Acceso Universal a PS rápida

a H y R

2. Esquemas según sensibilidad a

H y R

3. Esquemas individualizados según PS 1 y 2L

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO PARA TUBERCULOSIS SENSIBLE – PERÚPERSONAS LOCALIZACION VIH ESQUEMA DE TRATAMIENTO DOSIS

PRIMERA FASE SEGUNDA FASE

Menores de 15 años, nuevos o antes tratados

Pulmonar, extra-pulmonar o miliar sin compromiso osteo-

articular y/o del SNC

Negativo 2RHZE4(RH)3 (tres veces por semana: Lu-Mi-Vi o

Ma-Ju-Sá)Primera Fase:R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (10 - 15) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)Z: 35 (30 - 40) mg/Kg/día (do máx: 1500 mg)E: 20 (15 - 25) mg/Kg/día (do máx: 1200 mg)Segunda Fase:- Tres veces por semana:R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 900mg)- Diario:R: 15 (10 - 20) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (10 - 15) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)

Positivo 2RHZE 7RH (diario)

Extra-pulmonar y miliar con compromiso osteo-

articular y/o del SNCNegativo o

positivo 2RHZE 10RH (diario)

De 15 a más años, nuevos o antes tratados

Pulmonar, miliar y extra-pulmonar sin

compromiso osteo-articular y/o del SNC

Negativo 2RHZE4(RH)3 (tres veces por semana: Lu-Mi-Vi o

Ma-Ju-Sá)Primera Fase:R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 5 (4 - 6) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)Z: 25 (20 - 30) mg/Kg/día (do máx: 2000 mg)E: 20 (15 - 25) mg/Kg/día (do máx: 1600 mg)Segunda Fase:- Tres veces por semana:R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 900 mg)- Diario:R: 10 (8 - 12) mg/Kg/día (do máx: 600 mg)H: 5 (4 - 6) mg/Kg/día (do máx: 300 mg)

Positivo 2RHZE 7RH (diario)

Extra-pulmonar y miliar con compromiso osteo-

articular y/o del SNCNegativo o

positivo 2RHZE 10RH (diario)

R:rifampicina, H: isoniacida, Z: pirazinamida y E: etambutolSNC: Sistema nerviosos central

Introducción de Dosis Fijas Combinadas

Medicamentos Dosis Administración Duración Observaciones

Imipenem/cilastatina 30 mg/Kg/día dividido c/12h IV 12 meses Ideal Vía venosa

centralAmoxicilina/ Ácido Clavulánico 1000 mg c/12h VO 24 meses

Linezolid 600 mg/día VO 24 meses Suspender en Intolerancia

Tioridazina 300-800 mg/día VO 24 meses Inicio progresivo

Inyectable Segunda línea 15 mg/kg/d IV 12 meses Ideal Vía venosa

central

Moxifloxacino 400 mg/día VO 24 meses 800 mg en >60 kg

ESQUEMA TB XDR EN PERU

¿Por qué reducir el tratamiento anti-TB?• Necesidad en Perú y el mundo de reducir la terapia de 6 meses de TB sensible y de

24 meses de la TB MDR:• 10 % de PAT TB DS abandona en Lima y Callao (7% a nivel nacional)• 25 % de PAT TB MDR abandona a nivel nacional

• El tratamiento prolongado se asocia fuertemente a mayor proporción de abandono

• El régimen consta de tres medicamentos: Pa – M - Z• Primer régimen eficaz sin INH ni RIF (MDR)• Han pasado estudios de fase 1 y fase 2 exitosamente, en cuanto a eficacia y seguridad• Administración 100% oral con alta posibilidad de tener presentaciones en DFC (dosis fijas

combinadas)• Alta posibilidad de uso empírico (sin confirmación de TB DS o TB MDR) por ser drogas

nuevas, eficaces y seguras

Mes de abandono en pacientes MDR, Perú 2011-2012

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 230

5

10

15

20

25

30

35

40

45

17

30

40

19

30

27

30

1820

1617

16

21

1412

1311

1210

11

5 5 5 5

N:404

Meses de tratamiento

Nº

de c

asos

157 (39%)

211 (52%)

Fuente: ESNPCT-DGSP-MINSA, Junio 2015

Distribución de casos MDR que abandonaron tratamiento por edad y sexo, Perú 2011-12

0 10 20 30 40 50 60 70 80 900

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

Femenino Masculino Años de edad

Nº

de c

asos

Promedio de edad:Femenino: 28,6 añosMasculino 30,1 años

22%

78%

Femenino Masculino

Fuente: ESNPCT-DGSP-MINSA, Junio 2015

Estrategia Mundial post 2015: Fin de la Tuberculosis

UN MUNDO LIBRE DE TUBERCULOSISCero muertes, enfermedad y sufrimiento debido a la TB

Poner fin a la epidemia mundial de TB

95% reducción de las muertes por TB (comparada con 2015) 90% reducción de la tasa de incidencia de TB (<10/100,000)

75% reducción de las muertes por TB (comparada con 2015) 50% reducción de la tasa de incidencia de TB (< de 55/100,000) No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos

debido a la TB

VISIÓN:

META:

OBJETIVOS PARA EL 2035:

HITOS PARA EL 2025:

OBJETIVOS• 35% de reducción de

las muertes por TB• 20% de reducción de

la tasa de incidencia (<85/100 000)

• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB .




• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB.




• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido

a la TB.

META• 95% reducción de

las muertes por TB• 90% reducción de


• No mas familias afectadas que se enfrenten a costos catastróficos debido a la TB.

20352020 20302025

Como llegar: Hitos

Proyección de disminución acelerada de la incidencia de TB hacia las metas

Optimizar las herramientas actuales,

progreso hacia la cobertura universal de

salud y protección socialIntroducir una nueva vacuna y nueva

profilaxis

Promedio -10%/año

-5%/año

Actual tendencia mundial : -2%/año

Promedio -17%/año

Contenido:




Desarrollo de medicamentos anti-TB y notificación de casos MDR

Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131

Mecanismo de acción de drogas anti-TB

Olaru ID Novel drugs against tuberculosis: a clinician's perspective. Eur Respir J. 2015 Apr;45(4): 1119-1131

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)PRECLINICO:• Diarylquinolina• Bloquea la enzima adenosine trifosfato sinteasa del MTB.

Nuevo mecanismo: depleción de ATP intracelular• Preclínica: activa contra MTB sensible y resistente.• Laboratorio: Fuertes propiedades bactericidas y esterilizantes.• Activo contra cepas durmientes y en replicación• Activo contra MTB y MnoTB• Resistencia descrita mutación cromosómica (gen atpE) y cruza

con clofazimina

Hards, et al. Bactericidal mode of action of bedaquiline J Antimicrob Chemother. 2015 Mar 8

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

No-clínico

11 ECA

C20275 pts

C208 Stage 1 47 MDR-TB pts

C209, 233 MDR, pre-XDR, XDR-TB pts

Fase II

Fase I

Fase III C210, ~600 MDR, pre-XDR-TB pts

No-Clínico

C208 Stage 2,160 MDR, pre-XDR-TB pts

Bedaquilina: estudios clínicos en el tiempo

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)EFECTIVIDAD:• Se basa en estudios de fase II• Reducción del tiempo de conversion de

cultivo: 83 vs 125 días: HR 2.44 (1.6-3.8)• Conversión a semana 24: 79% vs 58%

(P=0,008)• Conversión a semana 120: 62% vs 44%

(P=0,04)• WHO: Curaron a semana 120: 58% vs 32%

(P=0.003)Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.

Bedaquilina: Eficacia en tratamiento MDR

Uso de bedaquilina en el tratamiento de la TB MDR: Guía provisional de políticas; WHO 2013

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)Indicación:• Aprobación condicional FDA y EMA• En combinación para tratamiento de TB-MDR• Mayores de 18 años • Cuando un tratamiento efectivo no puede garantizarse de otro

modo• Administrar bajo DOTPosología:• Semanas 1-2: 400 mg (4 comprimidos de 100 mg) una vez al

día• Semanas 3-24: 200 mg (2 comprimidos de 100 mg) 3 veces por

semana (con 48 horas entre las dosis).• Absorción mejora con alimentos ricos en grasa

SEGURIDAD:• Prolonga QT: EKG base, 2, 12, 24 semanas, K, Ca y Mg de

base• Riesgo aditivo: macrólidos, fluoroquinolonas (Mfx),

clofazimina, tioridacina• Suspender arritmia ventricular sintomática o QT> 500 ms• Mayor toxicidad hepática que grupo control• Metabolizada por CYP3A4• Evitar administración con inductores de CYP3A4:

rifamicinas• Con TARGA: NVP, LPV/Rit (No EFV)• RAM: Nausea (38%), artralgia (33%), cefalea (28%)

Bedaquilina – TMC 207 (Sirturo® Janssen)

Bedaquilina y prolongación de QT


C208 Estado 2: QTcF cambios con respecto a basal

QTcF: QT interval corrected for heart rate according to the Fridericia method

Data on file

20

15

10

5

0

–5

–100 4 8 12 16 20 24 28 32 36 48 60 72 84

Bedaquilina (n=79)Placebo (n=81)

Mea

n (±

SE) Q

T (F

rider

ica,

ms)

Tiempo (semanas)

Semana 24 = fin de la fase de tratamiento investigacional

SEGURIDAD:

• Se observó un aumento del riesgo de muerte en el grupo de tratamiento SIRTURO ™ (10/79, 12,7%) en comparación con el grupo tratado con placebo (2/81, 2,5%) en un ensayo controlado con placebo (C208).

• Utilizar con medicamentos que prolongan el intervalo QT provoca un efecto aditivo

Diacon A et al Multidrug-Resistant Tuberculosis and Culture Conversion with Bedaquiline. NEJM 2014;371:723-32.

Bedaquilina: mortalidad


Bedaquilina recomendaciones OMS (2013)1. Administración en condiciones de monitoreo estricto

(protocolos nacionales)2. Inclusión adecuada de pacientes: >18 a, cautela con

>65 y VIH+, no en niños ni embarazadas3. Obtención de consentimiento informado4. Adherencia a principios de terapéutica de MDR por

OMS: Z más cuatro fármacos de segunda línea considerados efectivos

5. Farmacovigilancia y control correcto de RAM e interacciones

Acelerar Fase III y métodos de PSD a bedaquilina

Programa nacional de acceso a bedaquilina en Sudáfrica (uso compasivo)• En XDR y pre-XDR, mayores de 18 a• BDQ x 24 semanas más 3 drogas efectivas • No gestantes o en lactancia• No en condiciones clínicas inestables o anormalidades de

laboratorio• 12 sitios en Sudáfrica (227 casos ingresados hasta marzo

2015)• Análisis de 91 pacientes al 15 de julio de 2014

Bedaquilina: Uso compasivo Sudáfrica91 casos:- Edad 34,1 años 8RIQ (25.7, 40.9)- Varones 56 (62%)- VIH + : 55 (61%)- CD4+: 249- LPV/r: 19 (34.5%)- NVP: 36 (65.5%)- No uso con EFV- Régimen OMS: Clofazimina 75%, Linezolid 70%, Levofloxacina 84%

89%

BDQ, Uso compasivo Sudáfrica: QT y seguridad• Un paciente desarrolló fibrilación auricular y se suspendió BDQ• Al inicio el promedio del QTcF: 408 (RIQ 390 – 426)

• Promedio de incremento de 8 ms a los dos meses• 14 pacientes tuvieron un incremento de > 40 ms• 02 tuvieron QTc > 500 ms: BDQ suspendida temporalmente en uno y el otro

resolvió a las 24 horas• NO EVENTO CLINICO SEVERO ASOCIADO A QT Prolongado

• Tres reportes de muerte ninguno relacionado a BDQ x investigador• Tres reportes de prolongación de QT severos, los tres resueltos• Tres reportes de psicosis, no relacionados a BDQ, los tres recibieron

terizidone.

Por qué es necesario la farmacovigilancia activa para BDQ

• Es una droga nueva• Aprobación rápida por FDA y EMA basado en estudios

de fase II• El ensayo de fase II:

• Mayor mortalidad entre pacientes tratada con BDQ• Cardiotoxicidad: QT• Hepatotoxicidad

• Seguridad en grupos específicos no es clara: mayores de 65, VIH, niños, gestantes

• Insuficiente data para capturar eventos raros• Oportunidad para fortaleces la FV en MDR

Delamanid, Deltyba® Otsuka

PRECLINICO• Nitroimidazol, derivado de metronidazol• Bloquea la producción de los ácidos

metoximicólico y cetomicólico de las paredes celulares de MTB

• Bactericida y esterilizante• Resistencia cruzada con Pretomanid


EFECTIVIDAD:• Bactericida• ECA II: conversión al 2 mes 45,4% vs 29,6% (placebo)• Seguimiento 24 meses: 2 vs 6 meses

• Incremento de cura de 55 a 74,5% • Reducción de mortalidad de 8,3 a 1,0%.

SEGURIDAD:• Incremento de QT prolongado de 3,8% a 9,9% (100 mg bid)

y 13,1% (200 mg bid)• 1/3 nauseas, vómitos, vértigo• Metabolizada citocromo P450 – CYP3A4Gler M et al. Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med 2012;366:2151-60 Scripconoka et al. Delamanid improves outcomes and reduces mortality in multidrug-resistant tuberculosis. Eur Respir J 2013; 41: 1393–1400


PRESCRIPCIÓN• Aprobación condiciona por la EMA, no FDA• No hay dosis definitiva. ECA III en curso• Dos comprimidos (50 mg) administrados dos veces al día con las

comidas x 6 meses con otros medicamentos.• Cuando no se pueda usar otras combinaciones que no

contengan este medicamento por perfil de resistencia del MTB: MDR, pre XDR y XDR.

• No usarse en hipoalbuminemia• Restringir uso por efecto aditivo de prolongación de QT• PHOENIX: prevención de MDR en contactos domiciliarios

GUIAS OMS - DELAMANID

Pretomanid (PA 824)

PRECLINICO:• Nitroimidazol

• Acción por especies reactivas de N (NO): depleción de ATP y muerte anaeróbica

• Acción similar a INH: inhibe ácido micólico (pared celular)

• Actúa sobre poblaciones replicantes y latentes: INH + RIF• Activo en cepas sensibles y resistentes• Resistencia cruzada con delamanid• Su actividad puede verse reducida en cavernas

Pretomanid (PA 824)EFECTIVIDAD:

• EBA depende de sinergismo con Z

• Triada: Pretomanid + Z + Mfx Excelente EBA, superó a INH-RIF

• ECA II, resultados a 8 semanas:• Mejor actividad bactericida de MPA200Z que HREZ en TB sensible• Efecto similar en 9 casos de TB-MDR

• Listo para entrar en fase 3

SEGURIDAD:

• Hiperuricemia (28%), nauseas y vómitos (23%),

• No se reportó prolongación de QT > 500 ms

• Cataratas en mode

Diacon AH 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial. Lancet. 2012 Sep 15;380(9846):986-93Dawson R et al. Efficiency and safety of the combination of moxifloxacin, pretomanid (PA-824), and pyrazinamide during the first 8 weeks of antituberculosis treatment: a phase 2b, open-label, partly randomised trial in patients with drug-susceptible or drug-resistant pulmonary tuberculosis. Lancet. 2015 Mar 17.

Droga Clase Mecanismo de accion Posologia Función Seguridad Fase de EC Comentarios

AZD5847 Oxazolidinona

Inhibición de la síntesis de proteínas bloquea subunidad

ribosomal 50S

PO, 500–1200 mg por día

Bactericida

Bien tolerado: gastrointestinal y recuento de

leucocitos

IIa

En curso EBA, Estudios de

determinación de dosis

Linezolid Oxazolidinona


ribosomal 50S

PO o IV, 300–600 mg/día

Bactericida

Mielosupresión, neuropatía periférica,

rabdomiolisis

II

Para MDR/XDR desde 2005 con buena eficacia, pero sustancial

toxicidad

SQ1091,2-

etilenediamina

inhibicion de la síntesis de la pared

celularPO, 300 mg por día Bactericida

No efectos adversos serios, gastro-intestinal

IIaEn evaluacion para MDR en

Rusia

Sutezolid (PNU-100480)

Oxazolidinona


ribosomal 50S

PO, 600–1200 mg por día

Bactericida Well tolerated IIPreocupación por neurotoxicidad y hepatotoxicidad

Perfil de drogas candidatas para revolucionar el tratamiento de la TB MDR y la TB

Contenido:




Efficacy and Safety of Levofloxacin for the Treatment of MDR-TB (Opti-Q)• Estudio prospectivo, aleatorio, ciego de fase 2 de PK/PD de la eficacia y tolerabilidad de

levoflxacino en combinación con regimen de respaldo optimizado para el tratamiento de la TB-MDR:

• Dosis de Lfx: 11 (control), 14, 17 y 20 mg/Kg/día• Objetivo específico 1: Determinar la AUC/MIC de Lfx que proporciona el menor tiempo para la

conversión del cultivo de esputo en medio sólido.• Objetivo específico 2: Determinar la mayor AUC de Lfx que es segura y asociada con menos del

25% de los pacientes que suspenden o reducen dosis de Lfx.• Objetivo específico 3: Desarrollar un algoritmo de dosificación para lograr la AUC de Lfx asociado

con la máxima eficacia y seguridad/tolerabilidad aceptable. • SITIOS: PERU y SUDAFRICA

• PATROCINADOR: Universidad de Boston (TBTC Study 32)• Estado: En reclutamiento de participantes

Arm A: bedaquiline + BR

Arm B: placebo + BR

Double-blind phase

Bedaquilina Estudio de Fase III (C210): placebo-controlado, doble ciego, randomizado, diseño de superioridad: NCT01600963

• *All patients will also have survival follow-up for two years post last blinded study drug dose• Estimated completion date: July 2016• Brazil, Cambodia, China, Columbia, Estonia, Georgia, South Africa, South Korea, Latvia, Mexico, Peru, Phillipines, Russia, Taiwan ,

Thailand, Turkey, Ukrainehttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01600963

To be finalised following FDA response

600 patients with sputum

smear positive pulmonary

MDR or pre-XDR-TB (by rapid diagnostic

test)

1 week

Rx washout

9 m bedaquiline treatment phase

failures

failures

*6 m and 7 m MGIT results define treatment failures – these roll over into Arm C

Arm C*: rolloverIndividualised salvage regimen (18–24 m NTP treatment)

12 m treatment free follow-up

Primary endpoint: relapse free cure 15 m

Final analysis: relapse free cure 21 m

12 m treatment free follow-up

Final analysis: relapse free cure 21 m

Primary endpoint: relapse free cure 15 m

STREAM: The Evaluation of a Standard Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients With

MDR-TB

STREAM: The Evaluation of a Standard Treatment Regimen of Anti-tuberculosis Drugs for Patients With MDR-TB

OBJETIVOS FASE 2• Evaluar si la eficacia del régimen C es superior al régimen B en semana

76• Evaluar si la eficacia del régimen C no es inferior en 10% al régimen B en

semana 76• Evaluar si la eficacia del régimen D (acortado a 6 meses) no es inferior al

régimen B en la semana 76SITIOS: Vietnam, Etiopía, Sudáfrica, PERU (en evaluación)Patrocinador: The Union, Medical Research Council, USAID, JanssenEstado: En término Fase 1, aun no inicia Fase 2

Ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, abierto y parcialmente aleatorizado en cinco grupos de tratamiento de tuberculosis (sensible y MDR) paralelos.

Objetivos primario:• Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de los regímenes:

Shortening Treatment by Advancing Novel Drugs (STAND)

1,200VIH (-)

Moxifloxacin 400 mg + PA-824 100 mg + PZA 1500 mg durante 4 meses



TB Sensible

300VIH (-) Moxifloxacin 400 mg + PA-824 200 mg + PZA 1500 mg durante 6 meses

TB MDR

Diseño de estudio:

Tamizaje• Día 9 a Día -1‐

Periodo de tratmiento• Día 1 to semana 17 o

semana 26Periodo de seguimiento• Mes 6 a mes 24

ECA en curso sobre tratamiento anti-TB

• OPTICOM (Optimal Preventive Therapy in Contacts of MDR-TB)• PHOENIX/ACTG 5300 (Prevención de MDR con delamanid)• MARVEL (Pretomanid-BDQ-Delamanid)• ACTG5343 PK: Delamanid + Bedaquilima

Kwon YS Tuberculosis: clinical trials and new drug regimens. Curr Opin Pulm Med. 2014 May;20(3):280-6

Muchas gracias

Disponible en: www.slideshare.net y www.tbperu.org

[email protected]

http://www.slideshare.net/

http://www.tbperu.org/

Healthcare

Actualizacion en Manejo TB-MDR Peru