OPIACEOS

Dra. Zoila Tamara Chávez Mejía MR3

Tutor:

Dr. Mauricio Sánchez Morales

Especialista Psiquiatría

DROGODEPENDENCIA

CONTENIDO

1. Introducción• Historia• Distribución mundial• Papaver somníferum

2. Opio• Clasificación• Sistema opioide endógeno• Mecanismo de acción

3. Formas clínicas de presentación• Intoxicación• Dependencia y tolerancia• Mecanismos neuroquímicos

4. Tratamiento• Agonistas opioides• Antagonistas opioides

5. Complicaciones• Médicas• Psiquiátricas

• El opio fue bautizado como morfina en honor al Dios del sueño, “Morfeo”. Esta deidad es el hijo del SUEÑO (Hipno) y de la Noche (Nix)

• Se muestra a las personas dormidas durante las noche para transmitirles los mensajes de los Dioses y vela para que nadie despierte del letargo a su padre.

• Resina secado al aire obtenido de las cápsulas verdes de la Amapola (Papaver somníferum)

• Griego: Opón (hopos) significa Jugo de una vegetal o savia.

• China: Analgésico

• Antiguo egipto

• Homero (obras): Brebajes somníferos

• Hipócrates: “Divinum opus est sedare dolorem”

• Galeno.

• Friedich Sertumer (1806), alemán, obtuvo en forma de cristales uno de los 18 principios activos del polvo de opio.

• La Primera Guerra del Opio fue un conflicto armado librado entre el Reino Unido de Gran Bretaña e Irlanda y China entre 1839 y 1842, por diferencias en cuanto al comercio con Opio.

• Las tropas chinas no pudieron hacer frente a los británicos, se rindieron ante ellos, y China tuvo que aceptar la rendición con la firma del Tratado de Nankín.

• Estipulaba que China aceptaba la apertura de sus puertos al comercio internacional.

• Los principales productores de opio son: Turquía, India, Irán, Pakistán Afganistán, etc.

• Triángulo del Oro (Laos, Thailandia y Birmania)-

• Oficina de la ONU contra la Droga y el Delito (UNODC): Afganistán

• 1,3 de afganos son adictos. (2013)

Opio

Opiáceos

Exógenos

Opioides

Endógenos

• Origen• Naturales• Sintéticos• Semisintéticos

• Estructura• Fenantrenos• Fenilpiperidinas• Benzomorfanos• Morfinanos

• Potencia • Débiles• Fuertes/potentes

• Afinidad• Agonistas• Antagonistas• Agonistas parciales• Agonistas-antagonistas

• Duración de acción• Corta • Ultracorta• Retardada

Clasificación de los Opiáceos/Opioides

OP

IAC

EO

SNaturales

Derivados fenantrénicosDerivados

bencilisoquinolínicos

SemisintéticosDerivados de la MorfinaDerivados de la Tebaína

SintéticosDerivados de la Morfina

Serie de la Benzomorfina

OPIACEOS

OPIO

MORFINAHEROINA

Papaver Somniferum

Cápsula de la Semilla

Incisión y recolección del látex

Extracción

Acetilación (Anhídrido acético)

OPIACEOS• Composición del Opio1. Sustancias prácticamente

inactivas• Ácidos orgánicos, resinas, gomas,

azúcares, sales minerales, etc. (75-80%)

2. Sustancias activas o alcaloides (20-25%)• Existen más de 20, pero sólo seis tienen

interés médico. • Derivados fenantrénicos;

a) morfina (10%)b) Codeína (0,5%)c) Tebaína (0,2%)

• Derivados bencilisoquinolínicos:a) Papaverina (1%)b) Narcotina (6%)c) Narceína (0,3%)

FARMACOCÍNETICA

• Absorción• Biodisponibilidad: 20-25%• Efecto máximo: 1 hr

• Distribución: • Unión a proteínas: 35%• Atraviesa la barrera hemotoencefálica con dificultad• Atraviesa bien la barrera placentaria.

• Biotransformación: • Conjugación con ácido glucurónico

• (metabolitos activos e inactivos)• Semivida 20ª 3 hrs

• Eliminación: • Filtración glomerular • Sufre circulación enterohepática• Heces (5-10%) –conjugada • Pequeña cantidad por la leche.

• El sistema opioide endógeno es un sistema neuroquímico

• Compuesto por receptores y sustancias transmisoras

• Ampliamente distribuida en SNC Y SNP

• Relación con vías sensoriales (información nociceptiva)

• Es activado por estímulos nociceptivos

SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO

OPIOIDES ENDÓGENOSFamilia Encefalinas Endorfinas Dinorfinas Endomorfinas

Precursor Pro-encefalina A Propiomelanocortina Pro-dinorfina Desconocido

TransmisoresMet-encefalinaLeu-encefalina β-endorfina

Dinorfina ADinorfina B

Endomorfina 1Endomorfina 2

Receptores δ, µ µ, δ κ, µ µ, κ

Localización SupraespinalEspinal/Periférica

SupraespinalPeriferia

EspinalSupraespinal

EspinalSupraespinal

FunciónAnalgesiaDepresión respiratoria

Analgesia Regulación hormonal

Analgesia DisforiaDiuresis

AnalgesiaDepresión cardiovascular

CARACTERÍSTICAS COMUNES A LA ACTIVACIÓN DE RECEPTOR OPIOIDE

1. Están unidos a la proteína G

2. Aumentan la conductancia al K+

3. Inactivan lo canales de Ca2+

4. Inhiben el sistema adenilciclasa

5. Disminución del AMPc intracelular

6. Disminución de la excitabilidad neuronal por hiperpolarización

RECEPTORES OPIOIDES

µ (mu)µ1

µ2

Κ (kappa)δ (delta)

Receptor Efectos Ubicación Agonista Antagonista

µµ1

Analgesia supraespinal, sedación, náuseas, vómitos, constipación, incremento temperatura, tolerancia

Áreas de percepción del dolor

β-endorfinasMorfinaBuprenorfinaMetadonaFentanilo

NaloxonaNaltrexona

µ2Depresión respiratoria, sedación, dependencia

ΚAnalgesia espinal, sedación, depresión respiratoria débil, miosis, tolerancia débil.

Flujo sensorial a la corteza

Dinorfina A y BButorfanolEspiradolina

δ

Depresión respiratoria, analgesia débil supraespinal, náuseas, vómitos, prurito, tolerancia débil, activa el músculo liso, funciones secretoras endócrinas y exócrinas.

Áreas límbicas

EncefalinasEtorfinaDeltorfina

σDisforia, alucionaciones, estimulación psicomotora, vasomotora y respiratoria

¿? Fenciclidina

OPIACEOS• Mecanismo efector

• La respuesta de una neurona a la acción de un opioide se caracteriza por:a) Inhibición de la actividad eléctricab) Inhibición de la liberación del neurotransmisor en que esa neurona se ha

especializado, sea cual fuere su naturaleza, activadora o inhibidora.

• Los receptores opioides se encuentran acoplados a diversas formas de la proteína G según la localización neuronal del receptor, sensibles todas ellas a la toxina perturssis.

• La activación de las proteínas G provoca inhibición de la adenilciclasa, con reducción del AMPc, apertura de los canales de K+ y cierre de canales de Ca2+

MECANISMO DE ACCIÓN

µ δ κAMPc/Prot G AMPc/Prot G AMPc/Prot G

Apertura canales K+ Cierre canales de Ca2+

Hiperpolarización neuronal y de las terminales nerviosas

Inhibición neuronal postsináptica

Inhibición de la liberación del transmisor presináptico

25%

75%

ANALGESIA

70% 20% 10%

RECEPTORES OPIOIDES

Efecto Subtipo

AnalgesiaSupraespinalEspinal

Depresión respiratoria↑ DiuresisEfectos psicotomiméticosEstreñimientoMiosisNeurotransmisores

↓ liberación ACh↓ liberación DA

Regulación hormonal↑ liberación PRL↑ liberación GH

Sedación↑ Sensación de hambre

µ1, κ3, δ1,2

µ2, κ1, δ2

µ2

Κ1

Κµ2, κµ1

µ1

µ2, δ

µ1

µ2, δµ, κµ, κ, δ

Modificaciones intracelulares en la dependencia opiácea

• µ: receptor µ

• G: Proteína G

• Gs: Proteína Gs

• AC: Adelinato ciclasa

• PKA: Proteíncinasa A dependiente de AMP

Clasificación de los opiáceos según su naturaleza

Naturales Semisintéticos Sintéticos

FenantrenosMorfinaCodeínaTabaina

Derivados de la MorfinaHeroínaDihidromorfinaNolarfinaNaloxóna (antagonista opiáceo)

Derivados de la MorfinaLevorfanolButorfanol

BenzilisoquinolonasPapaverinaNoscapina

Derivados de la Tebaína:EtorfinaBuprenorfinaOximofonaOxicodona

Serie de la MetadonaMetadonaPropoxifenoDextropropoxifeno

Serie de la BenzomorfinaPentazocinaFenozocinaCiclazocina

Derivados de la MeperidinaMeperidina (Pipridina)Fentalino (Fenil piperidina)Sufentanilo

Serie de Acción LocalAlfentaniloDifenoxilonaLoperamida

• Dualismo• Los receptores opioides en su afinidad pueden

presentar dualismo farmacológico• De tal manera que producen el mismo efecto

(analgesia) activando receptores diferentes• La morfina al activar el receptor mu (µ), produce

analgesia, pero esta analgesia también pueden producirse con otro agonista, activando un receptor distinto (kappa, κ)

• Si ambos agonistas opioides actúan simultáneamente uno puede antagonizar los efectos del otro comportándose como agonista sobre un receptor y como antagonistas sobre otro.

Agonistas Agonistas-antagonistas Agonistas parciales Antagonistas puros

Máxima actividad intrínseca Específicos sobre receptores µ

Receptores µ, κΚ: agonistasµ: agonistas parciales o antagonistas

Actividad intrínseca inferiorPueden comportarse como una antagonistas en presencia de un agonista puro

Carecen de actividad intrínsecaAfinidad a los tres principales tipos de receptores

Clasificación de los fármacos opíaceos y opioides en función de su estructrura química y acción

Esqueleto cíclico Grupo químico

Acción farmacológica

AgonistasAgonistas/

Antogonistas mixtos

Agonistas parciales Antagonistas

Estructura pentacíclica

Productos del Opio MorfinaCodeína

Derivados semisintéticos

EtilmorfinaHeroína

Derivados morfínicos OximorfinaOxicodona

Estructura Hexacíclica Oripavinas EtorfinaBuprenorfin

a Diprenorfina

Estructura Tetracíclica Morfinanos Levorfano Levalorfano

Estructura Tricíclica Benzomorfanos

Estructura bicíclica

4-Fenilpiridinas

MeperidinaFenopiridinaDifenoxilatoLoperamida

Profadol

Derivados de la 3,3-difenilpropilamina

MetadonaL-alfa-acetilmetadolDextropropoxifeno

Derivados de 1,2 y 1,3-diaminas

FentaniloSufenatniloAlfentanilo

MORFINA

• INDICACIONES 1. Dolor2. Disnea

• Reduce la precarga y la poscarga, y la congestión pulmonar 3. Tos4. Diarrea5. Anestesia

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA MORFINA

SNC

AnalgesiaDepresión respiratoria (núcleos bulboprotuberanciales): pérdida de sensibilidad del centro bulbar al CO2, ↑ pCO2, ↓ el pH arterial y la PO2 y se produce acidosis respiratoria.Deprimen las neuronas del centro tusígeno del bulbo que desencadenan los movimientos convulsivos de la tos. Ojo: Miosis por estimulación del núcleo de Eddinger-Westphal del n. oculomotor. Emesis: Estímulo de la zona quimiorreceptora del área postrema del bulbo raquídeo.Acciones neuroendocrinas: Inhibe la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (GnRH) y el factor liberador de corticotropina (CRF): ↓ LH y FSH, ↑ PRL y GH (hormona de crecimiento)Acciones convulsivantes: Dosis elevadas de morfina producen convulsiones por estímulo de neuronas del hipocampo (al desinhibirse las neuronas inhibitorias por la ↓ libaración de GABAHipertonía y rigidez muscular: con dosis elevadas de fentanilo y derivados-Euforia, refuerzo positivo, dependencia psicológica y física.

Cardiovasc. Bradicardia (origen vagal), vasodilatación periférica e hipotensión por liberación de histamina y por inhibición de los reflejos barorreceptores (hipotensión ortostática)

Gastroinst. Acción espasmógena (↑ tono fibra lisa), acción inhibidora de la actividad neurógena disminuyendo la motilidad gastrointestinal↓ secreción de ácido clorhídrico por ↑ secreción de somatostina pancreática y la inhibición de la liberación de la ACh

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LA MORFINA

Urinario↑ tono y amplitud de las contracciones en el úreter↑ Tono del músculo detrusos (urgencia en la micción)↑ tono esfínter vesical (retención urinaria)

ÚteroGestación: relaja el cuello y reduce intensidad y frecuencia de las contracción (prolonga el parto)Depresión respiratoria en el feto.

Piel Vasodilatación y enrojecimiento cutáneo, con prurito y sudoración por liberación de histamina

Sistema inmune

Reduce la función fagocitarias de los macrófagosProducción de interferón Depresión inmunitariaContraer enfermedades infecciosas que deprimen el sistema inmune.

• Morfina• Codeína (metil-

morfina)• Heroína

• Origen sintético• Meperidina

(petidina)• Fentanilo• Difenoxilato

• Grupo de la metadona• Metadona• Dextropropoxifeno• Detromoramida

OPIÁCEOS• Grupo del Benzomorfano• Pentazocina• Fenazocina• Ciclazocina

• Grupo de morfinano• Levorfanol• Levolorfano• Butorfanol

• Otros opíaceos• Meptazinol• Oxilorfano• Dezocina• Nalbufina• Etorfina• Folcodina• Buprenorfina

Equianalgésia vía oral

EQUIANALGESIA VÍA INTRAVENOSA

Interacciones farmacológic

as

Antagonistas opiáceos

Naloxona Naltrexona

Efectos inmediatos tras administración i.m., i.v. o s.c.No puede administrarse vía oralDesaparece rápidamente del plasmaAtraviesa rápidamente la BHEReacciones adversas: S. de abstinencia (Naloxona 1mg=25mg heroína), náuseas y vómitos. Indicaciones: Depresión respiratoriaPosología: 0,4-2 mg i.v. adultos y en niños 0,01mg/kg

Activo vía oralSemivida prolongada: 10-12hrsAntagonista mas potenteFarmacocinética: Absorción oral rápida y completa, distribución completa en el organismo. Unión a proteínas en 20%.Excreción: Riñón en su mayoría y heces.Reacciones adversas: Abstinencia a opiáceos, lesión hepatocelular por aumento de transaminasas (3 y 20 veces mayor su valor normal), dificultad de conciliar el sueño, ansiedad, espasmos musculares, dolores articulares, nerviosismo, cefaleas, alteraciones gastrointestinales, disminución de la libido, congestión nasal, y linfocitosis.

OPIÁCEOS

PATRONES DE

CONSUMO

Médico

Experimental

Adicción

INTOXICACIÓN

• Somnolencia • Convulsiones• Depresión respiratoria • Síntomas respiratorio

• Edema agudo de pulmón• Hipoxia por hipoventilación

anafiláctica• Reacción anafiláctica• Liberación de histamina

• Broncoconstricción• Bradicardia

• Traida: Coma, pupilas puntiformes y respiración deprimida.

• Tratamiento• Soporte respiratorio• Soporte circulatorio

• Administración de vasopresores si hay shock

• Administración de líquidos• Farmacológico• Naloxona 0,4-0,7 mg IV lento

• Niños: 0,01mg/kg• Flumacenil: 0,2 IV en 15 seg (BZD)• Alternativo:

• Nalorfina 3-5 mg a intervalos cortos hasta un total de 40 mg

• Cuidado en intoxicaciones mixtas(alcohol y barbitúricos)

NALTREXONANaltrexona. Variables básicas farmacocinéticas

Biodisponibilidad (f) 5-10 % (1)

Tiempo máximo (Tmax) 1 hora

Volumen de distribución (Vd) 15 l/kg

Aclaramiento (Cl) 48±6 ml/m/kg

Vida media de eliminación (t1/2) 8 – 10 hora

Eliminación urinaria (U) <10 %

Fijación a proteínas (F.P.) 20 %

TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y PSICOLÓGICA

Los opiáceos producen un refuerzo positivo al activar vías dopaminérgicas• Mesolímbicas• Mesocorticales (ATV) y NAc)

1. Mecanismos neuroquímicos

• Sustratos neuroanatómicos• ATV: Ihniben las neuronas Gabarérgicas con el consiguiente

aumento de la liberación de dopamina en el Nac y otras áreas. Sería el origen del refuerzo positivo y el sustrato neuronal de la dependencia psicológica. • Locus coeruleus y el sistema adrenérgico central: sustrato

biológico común para el síndrome de abstinencia

2. Mecanismo moleculares y celulares.

a. Adaptaciones celularesAlteraciones receptoriales

• Efecto inhibidor adenilato ciclasa (exposición prolongada)• Desensibilización y desacoplamiento funcional• Aumento de protein kinasa A (PKA) → fosforilación del receptor opioide

• Conductancia de K+

Alteraciones en las proteínas G (acopladas a receptores opioides y el sistema adelinato ciclasa/AMPc• La proteína G (reguladores que unen Trifosfato de Guanosina – GTP – )

• Tipos: Gs, Gi y Go• Reducción de la inhibición en la acumulación de AMPc

TOLERANCIA, DEPENDENCIA FÍSICA Y PSICOLÓGICA

MECANISMOS NEUROQUÍMICOS DE LA DEPENDENCIA

• El tratamiento crónico con opiáceos• Aumento de los niveles de Gi y Go, de adenilato

ciclasa, de PKA y de diversas MARPPs (fosfoproteínas reguladas por morfina y AMPc • Fosfoproteínas (tirosina hidroxilasa)

• La alta regulación del sistema AMPc (exp. Crónica)• Respuesta homeostática a la inhibición continuada

opioide de las células. • Excitabilidad en neuronas (LC) – abstinencia

Otros moduladores intracelulares – dependencia física• Analgesia por disminución de la concentración

intracelular de Ca2+→ Bloqueo de la liberación de neurotransmisores

Acciones celulares en administración aguda (negro) y crónica (gris) →

ALTERACIONES EN LA EXPRESIÓN

GENÉTICA• Expresión de genes es regulada• Fosforilación dependiente de

segundos mensajeros • Inducción de proteínas

factores de transcripción (FTs) • FTs se unen a secuencias

específicas de ADN • Aumentan/disminuyen la

transcripción de dichos genes – CREB

Liberación de neurotransmisores durante el síndrome de abstinencia. NA: Noradrenalina; TH tirosina hidroxilasa

MANIFESTACIONES CLINICAS

Inicial

IntermediaTardía

SÍNDROME DE ABSTINECIA

Puntuación

a. 1 punto

b. 3 pintos

c. 5 puntos

d. 6 puntos

e. 1 punto por c/0,1°C de aumento

f. 1 punto

g. 1 punto por c/2 mmHg de aumento de Tas

h. 1 punto por c/450 g de pérdida

TRATAMIENTO

ABSTINENCIA DEPENDENCIA

TRATAMIENTO DE LA ABSTINENCIA

• Benzodiacepinas, neurolépticos y otros• BZD de acción prolongada (diacepam 40 -80mg en 3 – 4 tomas; clorazepato y clordiacepóxido).

Flurazepam (hipnótico, 30 – 60mg/día vía oral)• Neurolépticos: Clotiapina (20 – 40 mg/día); Levopromacina (50 – 75mg) V.O.

• Estimulantes α – adrenérgicos presinápticos1. Clonidina y guanfacina → disminuye la liberación de noradrenalina en las estructuras relacionadas con el

LC • Ventajas: La dosificación no depende del grado de adicción, posee efectos sedantes analgésicos adicionales• Inconvenientes: Contraindicados en insuficiencia renal, hipotensión, arritmias cardiacas, antecedentes depresivos

graves, y antecedentes de patología orgánica grave.

2. Clonidina: 10 – 17 μg/kg/día dividido en 4 tomas de 7 a 10 días

Metadona: • 1mg de metadona = 4 mg morfina (parenteral) = 2 mg heroína = 20 mg meperidina

• Grado I: Dosis inicial 10 – 15 mg• Grado II: Dosis inicial: 15 – 20mg• Grado III: Dosis inicial: 20 – 25mg • Grado IV: Dosis inicial: 25 – 45mg

TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA

a)Tratamiento sustitutivo con agonistas opiáceos•Metadona• Levo-afla-acetilmetadol

b)Tratamientos con agonistas opiáceos•Naltrexona

c) Tratamientos con agonistas parciales• Buprenorfina

Conversión heroína/metadona

Heroína Metodona

1/4g 30 – 50 mg

½ g 50 – 70 mg

¾ g 70 – 90 mg

1 g 90 – 120 mg

Reducción de dosis de metadona

> 120 mg Reducir 10 mg de cada vez

80 – 120 mg Reducir 5mg de cada vez

40 – 80 mg Reducir 3 mg de cada vez

20 – 40 mg Reducir 2 mg de cada vez

0 – 20 mg Reducir 1 mg de cada vez

Reducción de MORFINA

1er esquema 1amp cada 6 hrs por 3 días

2do esquema 1 amp cada 8 hrs por día

3er esquema 1 amp cada 12 por 3 días

4to esquema ½ amp cada 12 hrs por 3 días

ESQUEMAS DE

TRATAMIENTO

COMPLICACIONES

PsiquiátricasMédicas

COMPLICACIONES MÉDICAS

Bacteremias

Infecciones de tejidos blandos

Infecciones osteoarticulares

Infecciones respiratorias

Endocarditis

Com

plic

aci

on

es

Pulmonares Granulomatosis pulmonar vascular

Neurológicas

Encefalopatía posanoxica

Oftalmoplejía internuclear

ConvulsionesMielopatías

Mielitis transversa Aguda

SNPPlexopatía,

polirradiculoneuropatías

Com

plic

aci

ones

Sistema motor

Sd. Músculo-esquelético articular

Rabdomiólisis

Aguda localizada

Aguda Generalizada

Nefrológicas

Necrosis tubiular

Insuficiencia renal

Síndrome Nefrótico

Sistema inmune SIDA

Com

plic

aci

ones

Sistema digestivo

EstreñimientoÍleo paralítico

Íleo mecánico obstructivo

Pancreatitis

Sistema endocrino

Bloqueo alfa-adrenérgico

Trastornos de erección, eyaculación

retardada

Amenorrea

Gestación

AbortosPlacenta previa

Prematuridad

COMPLICACIONES CLÍNICAS

Complicaciones infecciosas

1. Botulismo sobre heridas2. Endocarditis (bacteriana, micótica.)3. Hepatitis viral (VHB más frecuente)4. Meningitis5. Osteomelitis6. Septicemia7. SIDA8. Tuberculosis

Complicaciones pulmonares

1. Abscesos2. Atelectasia3. Edema pulmonar4. Granulomatosis5. Hipertensión pulmonar6. Neumonía7. Neumotórax

Complicaciones de SN

1. Edema cerebral2. Encefalopatía postanóxica3. Leucoencefalopatía4. Mielitis transversa aguda5. Polineuropatía6. Síndrome de Horner (inyecciones

supravasculares)

COMPLICACIONES CLÍNICAS

Complicaciones musculoesqueléticas1. Espondilitis infeccionsa, cacroiliítis2. Miositis osificante3. Osteomielitis lumbar

Complicaciones hematológicas

1. Hipergammaglobulinemia2. VDRL falsos positivos3. Leucopenia4. Trombocitopenia

Complicaciones dermatológicas1. Abscesos ulcerativos2. Celulitis3. Gangrena de la piel

MUCHAS GRACIAS