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心臟與血管疾病之藥物治療加護病房查房日誌

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血栓症之藥物治療

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靜脈血栓栓塞包括肺栓塞 (pulmonary embolism, PE)

深層靜脈栓塞(deep venous thrombosis, DVT)

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靜脈血栓栓塞的原因• 第五凝血因子 Leiden• 凝血酶原基因突變• 50-60%先天• 大手術、外傷、不動、惡性腫瘤、懷孕、口服避孕藥後天

Kenneth, AB. Overveiw of the causes of venous thrombosis. In: UpToDate, Geraldine, F (Ed), UpToDate,Waltham, MA, 2013

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靜脈血栓栓塞的藥物治療

Ref: the 2012 ACCP evidence-based clinical practice guidelines for antithrombotic and thrombolytic therapy Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S

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急性期治療•不論是 PE 或 DVT ，都需使用▫Low molecular weight heparin (LMWH ，低分子量 )▫Unfractionated intravenous heparin▫Fondaparinux (Factor Xa inhibitor)▫Adjusted dose subcutaneous heparin

我們醫院臨床主要用這兩種

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凝血連鎖反應內在路徑外在路徑

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Heparin 和 LMWH 的作用機轉

Ref: Harrison's Principles of Internal Medicine - 17th Ed. (2008)

可加強 antithrombin Ⅲ 與 thrombin 的結合，從而抑制了 thrombin 的作用

antithrombin Ⅲ 亦可與factor aⅩ 結合而抑制其作用。

對凝血因子Ⅹ a 具有選擇性的拮抗作用

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低分子量肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH)•Enoxaparin •Tinzaparin•Dalteparin•Nadroparin•Ardeparin•Reviparin

Ref: Tapson VF. Treatment of acute pulmonary embolismIn: UpToDate, Wilson KC (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

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Enoxaparin (Clexane)•機轉 / 分類 : 抑制凝血因子 9,10,11,12/ 抗凝血藥物•常用適應症 / 劑量 (SQ/IV ，不能 IM)•急性冠心症 : 1 mg/kg ( 最高一次投與 75 mg) SC Q12H•深度靜脈栓塞 :▫預防 : 40 mg SC QD▫治療 : 1 mg/kg SC Q12H

•腎功能不全病患劑量調整 :▫GFR <30 ml/min: 劑量減半，否則容易引起出血 !!

•療效與安全性指標 : 不須監測 aPTT ，但要注意血小板低下

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使用 LMWH 要監測什麼？•不需監測 anti-Xa levels•但要特殊族群需要小心使用▫肥胖

BMI>40▫體重較輕

男生 <57 kg ，女生 <45 kg▫腎功能不好

Clcr: 30-80 ml/min, 不用調整劑量 < 30 ml/min, 不建議使用，可改選 UFH 或降一半劑量

Ref: Tapson VF. Treatment of acute pulmonary embolismIn: UpToDate, Wilson KC (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

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Unfractionated heparin 的用法一開始劑量 80 units/kg bolus, then 18 units/kg per hour

aPTT結果 處置 下次監測 aPTT 時間< 35 secs (<1.2 x control) 80 units/kg bolus, 之後每

小時增加輸注速率 4 units/kg

6 小時35-45 secs (1.2-1.5 x control) 40 units/kg bolus, 之後每

小時增加輸注速率 2 units/kg

6 小時46-70 secs (1.5-2.3 x control) 不變 6 小時 ( 若連續兩次

都正常，下次可在隔天早上測 )

71-90 secs (2.3-3.0 x control) 每小時降低輸注速率 2

units/kg6 小時

>90 secs (>3.0 x control) 停止輸注 1 小時，每小

時降低輸注速率 3 units/kg

6 小時

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Heparin 過量時的解毒劑•使用 protamine sulfate 緩慢靜脈注射▫< 20 mg/min 且 < 50 mg in 10 min

•1 mg protamine 中和 100 units heparin▫具強鹼性，與 heparin 並用，因 heparin 具強酸性，可與之形成穩定的鹽而失去抗凝血的作用。

Ref: Valentine KA. Therapeutic use of heparin and low molecular weight heparinIn: UpToDate, Landaw SA (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

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LMWH 比 heparin 好的地方

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Heparin 引起的血小板低下(Heparin induced thrombocytopenia, HIT)

• 發生率 : 10-30% ，四天內發生，輕微下降 ( 很少低於 100,000/uL) ，不須停用 heparin ， 3-5 天自動回復。第一型

• 發生率 : UFH:3% ， LMWH: 0.7% ，常發生在使用超過一周以上，可能會致命• 應改用直接凝血酶抑制劑或第 10 凝血因子抑制劑

第二型

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打針和口服抗凝血藥要重疊使用

中間要重疊五天

針劑 - 例如 : 低分子量 heparin

口服 warfarin

必記

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Warfarin•鏡像異構物▫S 和 R 型

•S 型主要由 CYP2C9 肝臟酵素代謝•高蛋白結合，主要為白蛋白▫只有未結合態有效

•水溶性，可完全經口吸收•半衰期： 36到 42 小時

Ref: Valentine, KA. Therapeutic use of werfarin. In: UpToDate, Landaw, SA. (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

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Warfarin 的作用機轉

凝血因子 2,7,9,10的輔助因子

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Warfarin 臨床應用•起始劑量▫如果 > 5 mg/day▫會先使得 factor VII 先降低，之後才會降 factor II▫INR 會先延長，抗血栓的效果之後才會出現

•個人化劑量▫尤其是老人和容易出血的人

•懷孕禁用，致畸胎▫會通過胎盤▫可改用 UFH 或 LMWH

Ref: Valentine, KA. Therapeutic use of werfarin. In: UpToDate, Landaw, SA. (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

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Warfarin 建議起始劑量與監測•前兩天：最好不超過 5 mg/day▫老年人更少▫根據 INR值調整劑量▫影響劑量的因子很多

年齡、藥物、食物、基因等•劑量▫監測 INR ，一開始 1-2 天監測▫穩定 1-2星期後，可以 2-4星期監測一次▫INR目標大多為 2-3

Ref: Valentine, KA. Therapeutic use of werfarin. In: UpToDate, Landaw, SA. (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

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基因交互作用• Hepatic cytochrome

P-450 2C9CYP2C9

• Vitamin K1 epoxide reductase complex 1

VKORC1

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Warfarin 藥物交互作用•影響血小板功能 (aspirin, clopidogrel)•腸胃道傷害 (NSAIDs)•影響腸胃道內 vitamin K 的合成 ( 抗生素 )•影響 warfarin 的吸收 (維他命 C, azathioprine)•影響 warfarin 的代謝 (amiodarone, rifampin)▫酒精 ( 急性 : 抑制代謝，慢性 : 誘導代謝 )

•干擾 vitamin K 的代謝 (acetaminophen)

Ref: Valentine, KA. Therapeutic use of werfarin. In: UpToDate, Landaw, SA. (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

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影響 warfarin 的代謝• INR 上升 : Acetaminophen,

allopurinol, Azole, Macrolides, fluroquinolones, SSRIs, Statins

抑制代謝• INR 下降 : Carbamazepine,

Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin

誘導代謝

必考，臨床也要特別小心

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Warfarin 和食物的交互作用• 動物肝臟，深綠色蔬菜 (青花椰菜，菠菜，芥藍等 ) ，不須避免，但要定量

富含vitamin K

• 蔓越莓汁，銀杏，當歸等增加出血風險

25Wafarin 中毒時之處理INR 是否出血 ? UpToDate 建議處置 與 ACCP 2012

不同處<5 無 1. 降低 warfarin dose 或停幾個 dose

2. 密切監測 INR ，以調整劑量。 

5-9

無 1. 停一個 dose ，給口服低劑量 (1-2.5 mg) 的 vit K 。

2. 密切監測 INR ，等 INR 正常再重新給 warfarin 並調整劑量。

INR 4.5-10 ，不需常規給 vit K ，除非是高風險出血的病人。

>9 無 1. 停用 warfarin ，給口服低劑量(2.5-5 mg) 的 vit K 。

2. 密切監測 INR ，等 INR 正常再重新給 warfarin 並調整劑量。

 

不管 INR嚴重出血甚至有生命危險

1. 停用 warfarin ，給 slow IV infusion (10 mg) 的 vit K ， FFP或 prothrombin complex concentration 。

2. 密切監測 INR ，等 INR 正常再重新給 warfarin 並調整劑量。

 

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補充說明 -醫藥新知

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Warfarin(維他命K拮抗劑 )與新型口服抗凝血劑之比較表Warfarin 新口服抗凝血劑需常規抗凝血監測 食物與藥物交互作用 治療區間狹窄 個體對於劑量反應之多變性

固定劑量不需常規監測較少食物與藥物交互作用治療區間較寬可預測之抗凝血效果

起始作用時間延遲 起始作用時間快速半衰期長 半衰期短主要肝臟代謝 主要腎臟代謝有解毒劑 無解毒劑透過 INR來監測抗凝血功能 無標準監測項目INR: international normalized ratio

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新舊口服抗凝血藥之藥理學比較學名 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarin

作用標的 Thrombin Factor Xa Factor Xa

Vitamin K dependent coagulation

factor給藥間隔 每日兩次 每日一次 每日兩次 每日一次生體可用率 6% 66-100% >50% >95%藥物達尖峰時間 0.5-2 小時 2-4 小時 1-4 小時 90 分半衰期 12-14 小時 9 小時 8-13 小時 36-42 小時腎臟排除 80% 66% 25% 92%蛋白結合 35% 90% 90% 99%

藥物交互作用 P-gp 抑制劑和誘導劑

合併 P-gp 和CYP3A4 抑制劑

和誘導劑

合併 P-gp和 CYP3A4抑制劑和誘導劑

CYP2C9, 1A2, 3A4

解毒劑 無( 建議洗腎 )

無( 建議 PCCs)

無( 建議PCCs)

PCCs 或 FFP或 vitamin K

縮寫： FFP-fresh frozen plasma, PCCs-prothrombin complex concentrates, P-gp-P-glycoprotein

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