Heparin warfarin use

心臟與血管疾病之藥物治療加護病房查房日誌

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血栓症之藥物治療

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靜脈血栓栓塞包括

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肺栓塞(pulmonary embolism, PE)

深層靜脈栓塞(deep venous thrombosis, DVT)

靜脈血栓栓塞的原因

•第五凝血因子Leiden

•凝血酶原基因突變

• 50-60%先天

• 大手術、外傷、不動、惡性

腫瘤、懷孕、口服避孕藥後天

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Kenneth, AB. Overveiw of the causes of venous thrombosis. In: UpToDate, Geraldine, F (Ed), UpToDate,Waltham, MA, 2013

靜脈血栓栓塞的藥物治療

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Ref: the 2012 ACCP evidence-based clinical practice guidelines for antithrombotic and thrombolytic therapy Chest. 2012;141(2 Suppl):e419S

急性期治療

• 不論是PE或DVT，都需使用▫ Low molecular weight heparin (LMWH，低分子量)

▫ Unfractionated intravenous heparin

▫ Fondaparinux (Factor Xa inhibitor)

▫ Adjusted dose subcutaneous heparin

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我們醫院臨床主要用這兩種

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凝血連鎖反應內在路徑

外在路徑

Heparin和LMWH的作用機轉

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Ref: Harrison's Principles of Internal Medicine - 17th Ed. (2008)

可加強antithrombinⅢ與thrombin的結合，從而抑制了thrombin的作用

antithrombinⅢ亦可與factor Ⅹa結合而抑制其作用。

對凝血因子Ⅹa具有選擇性的拮抗作用

低分子量肝素 (Low Molecular Weight Heparin, LMWH)• Enoxaparin

• Tinzaparin

• Dalteparin

• Nadroparin

• Ardeparin

• Reviparin

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Ref: Tapson VF. Treatment of acute pulmonary embolismIn: UpToDate, Wilson KC (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

Enoxaparin (Clexane)

• 機轉/分類: 抑制凝血因子9,10,11,12/抗凝血藥物

• 常用適應症/劑量 (SQ/IV，不能IM)• 急性冠心症: 1 mg/kg (最高一次投與75 mg) SC Q12H• 深度靜脈栓塞:▫ 預防: 40 mg SC QD▫ 治療: 1 mg/kg SC Q12H

• 腎功能不全病患劑量調整:▫ GFR <30 ml/min: 劑量減半，否則容易引起出血!!

• 療效與安全性指標: 不須監測aPTT，但要注意血小板低下

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使用LMWH要監測什麼？

• 不需監測anti-Xa levels

• 但要特殊族群需要小心使用▫ 肥胖

BMI>40

▫ 體重較輕男生<57 kg，女生 <45 kg

▫ 腎功能不好Clcr: 30-80 ml/min, 不用調整劑量

< 30 ml/min, 不建議使用，可改選UFH或降一半劑量

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Ref: Tapson VF. Treatment of acute pulmonary embolismIn: UpToDate, Wilson KC (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

Unfractionated heparin的用法一開始劑量 80 units/kg bolus, then 18 units/kg per hour

aPTT結果處置下次監測aPTT時間< 35 secs(<1.2 x control)

80 units/kg bolus,之後每小時增加輸注速率4 units/kg

6小時

35-45 secs (1.2-1.5 x control)

40 units/kg bolus,之後每小時增加輸注速率2 units/kg

6小時


不變 6小時 (若連續兩次都正常，下次可在隔天早上測)


每小時降低輸注速率2 units/kg

6小時

>90 secs (>3.0 x control)

停止輸注1小時，每小時降低輸注速率3 units/kg

6小時

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Heparin過量時的解毒劑

• 使用protamine sulfate緩慢靜脈注射▫ < 20 mg/min 且 < 50 mg in 10 min

• 1 mg protamine中和100 units heparin▫ 具強鹼性，與heparin並用，因heparin具強酸性，可與之形成穩定的鹽而失去抗凝血的作用。

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Ref: Valentine KA. Therapeutic use of heparin and low molecular weight heparinIn: UpToDate, Landaw SA (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

LMWH比heparin好的地方

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Heparin引起的血小板低下(Heparin induced thrombocytopenia, HIT)

•發生率: 10-30%，四天內發生，輕

微下降(很少低於100,000/uL)，不須

停用heparin，3-5天自動回復。第一型

•發生率: UFH:3%，LMWH: 0.7%，常發生在使用超

過一周以上，可能會致命

•應改用直接凝血酶抑制劑或第10凝血因子抑制劑第二型

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打針和口服抗凝血藥要重疊使用

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中間要重疊五天

針劑-例如: 低分子量heparin

口服warfarin

必記

Warfarin

• 鏡像異構物▫ S 和 R 型

• S 型主要由CYP2C9 肝臟酵素代謝

• 高蛋白結合，主要為白蛋白▫ 只有未結合態有效

• 水溶性，可完全經口吸收

• 半衰期：36到42小時

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Ref: Valentine, KA. Therapeutic use of werfarin. In: UpToDate, Landaw, SA. (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2013.

Warfarin的作用機轉

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凝血因子2,7,9,10的輔助因子

Warfarin 臨床應用

• 起始劑量▫ 如果> 5 mg/day

▫ 會先使得factor VII先降低，之後才會降factor II

▫ INR會先延長，抗血栓的效果之後才會出現

• 個人化劑量▫ 尤其是老人和容易出血的人

• 懷孕禁用，致畸胎▫ 會通過胎盤

▫ 可改用UFH或LMWH

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Warfarin建議起始劑量與監測

• 前兩天：最好不超過5 mg/day▫ 老年人更少

▫ 根據INR值調整劑量

▫ 影響劑量的因子很多年齡、藥物、食物、基因等

• 劑量▫ 監測INR，一開始1-2天監測

▫ 穩定1-2星期後，可以2-4星期監測一次

▫ INR目標大多為2-3

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基因交互作用

•Hepatic cytochrome P-450 2C9CYP2C9

•Vitamin K1 epoxide reductase complex 1VKORC1

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Warfarin藥物交互作用

• 影響血小板功能 (aspirin, clopidogrel)

• 腸胃道傷害 (NSAIDs)

• 影響腸胃道內vitamin K的合成 (抗生素)

• 影響warfarin的吸收 (維他命C, azathioprine)

• 影響warfarin的代謝 (amiodarone, rifampin)▫ 酒精 (急性: 抑制代謝，慢性: 誘導代謝)

• 干擾vitamin K的代謝 (acetaminophen)

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影響warfarin的代謝

• INR上升: Acetaminophen, allopurinol, Azole, Macrolides, fluroquinolones, SSRIs, Statins

抑制代謝

• INR下降: Carbamazepine, Griseofulvin, Phenytoin, Primidone, Rifampin

誘導代謝

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必考，臨床也要特別小心

Warfarin和食物的交互作用

• 動物肝臟，深綠色蔬菜 (青花椰菜，

菠菜，芥藍等)，不須避免，但要定量

富含vitamin K

• 蔓越莓汁，銀杏，當歸等增加出血

風險

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Wafarin中毒時之處理INR 是否出血? UpToDate建議處置與ACCP 2012不

同處

<5 無 1. 降低warfarin dose或停幾個dose2. 密切監測INR，以調整劑量。

5-9 無 1. 停一個dose，給口服低劑量(1-2.5 mg)的vit K。

2. 密切監測INR，等INR正常再重新給warfarin並調整劑量。

INR 4.5-10，不需常規給vit K，除非是高風險出血的病人。

>9 無 1. 停用warfarin，給口服低劑量(2.5-5 mg)的vit K。


不管INR嚴重出血甚至有生命危險

1. 停用warfarin，給slow IV infusion (10 mg)的vit K，FFP或prothrombin complex concentration。


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補充說明-醫藥新知

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Warfarin(維他命K拮抗劑)與新型口服抗凝血劑之比較表

Warfarin 新口服抗凝血劑

需常規抗凝血監測食物與藥物交互作用治療區間狹窄個體對於劑量反應之多變性

固定劑量不需常規監測較少食物與藥物交互作用治療區間較寬可預測之抗凝血效果

起始作用時間延遲起始作用時間快速半衰期長半衰期短主要肝臟代謝主要腎臟代謝有解毒劑無解毒劑透過INR來監測抗凝血功能無標準監測項目INR: international normalized ratio

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新舊口服抗凝血藥之藥理學比較

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學名 Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Warfarin

作用標的 Thrombin Factor Xa Factor Xa

Vitamin K

dependent

coagulation

factor

給藥間隔每日兩次每日一次每日兩次每日一次生體可用率 6% 66-100% >50% >95%

藥物達尖峰時間 0.5-2小時 2-4小時 1-4小時 90分半衰期 12-14小時 9小時 8-13小時 36-42小時腎臟排除 80% 66% 25% 92%

蛋白結合 35% 90% 90% 99%

藥物交互作用P-gp 抑制劑和誘導劑

合併P-gp和CYP3A4抑制劑和誘導劑

合併P-gp和CYP3A4抑制劑和誘導

劑

CYP2C9,

1A2, 3A4

解毒劑無

(建議洗腎)

無(建議PCCs)

無(建議PCCs)

PCCs或FFP

或vitamin K縮寫：FFP-fresh frozen plasma, PCCs-prothrombin complex concentrates, P-gp-P-glycoprotein

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