Value-based Imaging in Biomedicine.

株式会社リジッド　代表取締役　東京工業大学　生命情報博士教育院　産業界若手メンター

山本修司

2014/07/24 名古屋大学大学院医学系研究科講義資料

Contents

・医療技術評価（ HTA ）のパラダイムシフトについて

・ Multidisciplinary Cancer Imaging

・論拠に基づくイメージング治療効果判定

・治療効果判定の概要とピットフォール

名古屋大学　講義内容　 07/22/2014

株式会社リジット代表　山本修司

保健学科　医用物理系のカリキュラム例

画像解剖学

超音波医学

臨床医学

生体画像構造

臨床画像診断学

超音波診断学

医療科学概論

放射線医学

画像解剖学

画像医学

画像診断学

臨床画像診断学

理論画像診断学

放射性薬品化学トレーサー情報学トレーサー情報解析学トレーサー動態解析学

放射化学放射線計測学核医学機器分析学

医療情報学

医用画像情報解析

医療情報基盤整備

医療情報解析学

保健情報学

医療情報システム学

医用機器管理学放射線安全管理学医用機器管理学関係法規

腫瘍学

放射線制御・生物学

放射線腫瘍学

放射線治療物理学

生体計測学

薬理学臨床薬理学生命科学臨床薬物動態学バイオシグナル神経生理学生体分析学

医用画像技術学放射線検査学画像情報学

神経化学脳科学

医療科学

電気工学

放射線物理学

医用放射線工学

医用放射線物理学

放射線画像工学

医用物理学

医用工学

システム制御工学

医用電子工学

医用機器工学

医用光学

生体光学・磁気学

医用光エレクトロニクス

医用分子工学

核磁気共鳴学

Oncologic Imaging

画像診断 / 検査技術

医療系 / 法規　法律

Neuro Science

バイオ / 創薬系イメージング

医学 / 画像医学一般

放射性医薬品トレーサ

医療機器 / 工学 医療情報ネットワーク

医用画像の応用表示例

・ 3Dによるバーチャル内視鏡・マンモ PET・ CADによる診断効率化支援・ fMRIによる脳神経イメージング・形態画像と機能画像の同時イメージング・がんや血管プラークの性状診断、病状定量化、病態の進行予測・侵襲・被ばく・造影剤が不要な 3D血管抽出・高感度・特異的な分子イメージング・遺伝子情報・生理活性情報・代謝などの多次元・リアルタイム可視化・精密な治療計画・治療シミュレーション・カプセル内視鏡による診断・治療・病巣探索・質的診断と同時のオンサイト病変部精密治療・治療のプロセスおよび効果の定量可視化・小型、自動化放射線治療誌システム・外科的治療・放射線治療・薬剤治療・光技術などの利点を統合した超低侵襲性治療

患者中心の価値に基づく医療のための手段であって、目的ではない。

これらの技術は、

株式会社リジット社の学域相関図

画像解剖学

超音波医学

臨床医学

生体画像構造

臨床画像診断学

超音波診断学

医療科学概論

放射線医学

画像解剖学

画像医学

画像診断学

臨床画像診断学

理論画像診断学

放射性薬品化学トレーサー情報学トレーサー情報解析学トレーサー動態解析学

放射化学放射線計測学核医学機器分析学

医療情報学

医用画像情報解析

医療情報基盤整備

医療情報解析学

保健情報学

医療情報システム学

医用機器管理学放射線安全管理学医用機器管理学関係法規

腫瘍学

放射線制御・生物学

放射線腫瘍学

放射線治療物理学

生体計測学

薬理学臨床薬理学生命科学臨床薬物動態学バイオシグナル神経生理学生体分析学

医用画像技術学放射線検査学画像情報学

神経化学脳科学

医療科学

電気工学

放射線物理学

医用放射線工学

医用放射線物理学

放射線画像工学

医用物理学

医用工学

システム制御工学

医用電子工学

医用機器工学

医用光学

生体光学・磁気学

医用光エレクトロニクス

医用分子工学

核磁気共鳴学

Oncologic Imaging

画像診断 / 検査技術

医療系 / 法規　法律

Neuro Science

バイオ / 創薬系イメージング

医学 / 画像医学一般

放射性医薬品トレーサ

医療機器 / 工学

治験監査GCP トレーニング

QIBA,Cheson 2007,PERCIST

Cloud Remote Review

ソフトウェア開発 /Lesion Manage

イメージングプロトコル生成

Alzheimer's disease

Imaging CRO （イメージングによる臨床研究 / 治験支援）

イメージングバイオマーカの創出

A: 　 mammography とB ：　 Breast MRI を施行C: 　 A 、 B で場所を特定して、 US で検査を施行して、D ：　そのまま、 US 下で、バイオプシーを施行E: 　 FDG-PET を施行すると、乳がん原発と腋窩転移および骨 meta が見られる。F ：　組織診断 stage IV に対応して Chemoradiation を施行した後の Followup 　 PET で原発、リンパ節、骨メタ消失が確認されたが、新たに肝臓に Hypermetabolic Lesion を認める。G ：　 USガイド下でバイオプシー後、肝部分切除術F: 　 CT でフォローアップ（再発はみられない。）

Neo-adjuvant Chemothrapy?Chemoradiation?Chemoか、 Radiation のシングルか？骨メタの Surgical Fixation のタイミング

Mammography MRI

US

CT

PET

ChemoradiationOPE

Oncologic Imaging: A Multidisciplinary Approach: Expert Consult - Online and Print, 1e (Beam Modification of Materials... Paul Silverman MD 

リジット社の目標

医療技術の専門知識と技術を活かし、論拠に基づく検査・治療効果データを提示し、患者の QOL 、経済的 /倫理的背景などを加味した総合的な医療行為の定量価値を高める。これによって国際医療に協調 /貢献する。いつでも、どこでも、患者にとって最大幸福な均等な最良の医療を提示する。

あるメディカルスタッフが、自らの経験に基づいて検査プロトコルを実施して、その検査の費用対効果の説明なく、他の病院を紹介した。

メディカルスタッフチームが、患者の倫理、経済的背景、 QOL を考慮し、従来の検査との増分費用対効果（定量価値）を患者に説明し、検査内容の国際ガイドラインの論拠に基づく検査プロトコルを実施し、患者の QOL向上のために、月次や年次ごとの再検査プランを提示した。

古く昔のスタイル

現在のスタイル

医療技術のパラダイムシフト

• 経験に基づく医療（ 2000年以前まで）• 論拠に基づく医療（ Evidence based

Medicine:EBM)Sackett DL, Straus S, Richardson SR,Rosenberg W, Gray JA, Haynes RB:Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. Churchill Livingstone, London, UK, 2000

科学的に検証されたデータに基づいて医学上の診断や治療を選択する

• 価値に基づく医療（ Value-based Medicine ：VBM)

Brown MM, Brown GC, Sharma S. Evidence based 　 to value-based medicine. AMA Press,USA, 2005

臨床の論拠中心から医療の価値を評価して最善の医療を実践しようとする価値に基づく医療

臨床試験と実臨床による EBM と VBM

• 臨床試験 / 治験新薬や医療技術の科学的アプローチによる論拠に基づく有効性と安全性Efficiency and Safety （狭義的 :efficacy, efficiency)

• 実臨床実際、患者にとっての広義的有効性(effectiveness) はあったか？その医療技術は、価値があったのか？

価値計算の対象と評価フロー• 医療技術の定義（ 3 つを総称する）• ○医薬品• ○医療材料• ○医療者等の技術（手術など）

価値を通じた意思決定のプロセス分析（ assessment ）と評価（ appraisal ）のプロセス1. 分析（ assessment ）：実際の費用対効果の分析を行

い、増分費用効果比等を算出2. 評価（ appraisal ）：幅広い社会的側面も考慮し、費用

対効果分析の結果を解釈3. 意思決定（ decision ）： assessment ）

鎌江、林、城山編．医療技術の経済評価と公共政策－海外の事情と日本の針路．じほう，東京， 2013 より引用

評価手法• QOL を反映した生存期間である質調整生存年（ QALYｓ）、生存年（ LY ）、臨床検査値、治癒率、重症度、発生率（例えば脳卒中の発生率など）等

• QALY を用いた増分費用効果比（ cost/QALYｓ）

効果に対する費用1. 公的医療費：公的医療保険制度における医療費（自己負担分含む）2. 公的介護費：公的介護保険制度における介護費（自己負担分含む）3. 生産性損失：仕事や家事ができないことによる生産性の損失4. 家族等による介護等の費用：家族等が介護やケアを行うことによる費用

5. その他 価値計算後のフィードバック結果• 保険償還の可否の判断を行う。

• 保険償還価格への反映を行う。

鎌江、林、城山編．医療技術の経済評価と公共政策－海外の事情と日本の針路．じほう，東京， 2013 より引用

Imaging による論拠に基づいた医療技術の有効性の評価の実際

イメージングバイオマーカを利用する検出可能な生物学的特徴として、画像特徴をイメージングバイオマーカと称する”Some of the imaging biomarkers used in lung nodule assessment include size, spiculation, calcification, cavitation, location within the lung, rate of growth, and rate of metabolism. ”

イメージングバイオマーカの計測精度維持（ばらつきを低減）、再現性と一貫性を担保 / 管理し、正確かつ信頼性のあるデータの提供と管理を行う。

治験 / 臨床試験におけるリージョンマネージメント

・イメージングバイオマーカーの存在が対象疾患の存在もしくは状態と密接に結合している。・イメージングバイオマーカーの検出および / または定量的な測定は、正確で再現性があり、時間をかけても実現可能である。・イメージングバイオマーカーの経時的な測定された変化は、治療効果と評価された薬物療法に求められる真のエンドポイントの成否に密接に、結合している。Schatzkin A, Gail M. The promise and peril of surrogate endpoints in cancer research. Nat Rev Cancer 2002; 2:19-27

AR Padhani et al. Multiparametric Imaging of Tumor Response to Therapy. Radiology2010;256(2):348-364.

肺がんの定量解析ソフトウェア

Calcification (石灰化指標定量評価）・ RECIST 対応自動測定・肺がん濃淡解析 (2D および 3Dヒストグラム解析）・フラクタル解析・腫瘍辺縁の不整形度解析（ Signature 解析）・ GGO-mass インデックスの計算

イメージングバイオマーカ

http://www.imagilys.com/brainmagix-spm-viewer/脳機能イメージングの動画は、下記へ

DTI 　 Tensor map 画像 Perfusion Study Scene

fMRI Study Scene 3 imaging registration view

BrainMagix

Appropriateness 　 Criteria 　 Example of ACR論拠に基づくプロトコルの妥当性評価（論文の質スコア： ACR の試み）

論拠に基づくプロトコルの妥当性評価（論文の質スコア： ACR の試み）

DICOM編集時に重要なタグ情報

1. Radiation exposure factors 　（ CTDI, DLP). 2. Collimation. (X 線ビーム幅）3. Table increment or pitch. （ヘリカルピッチ）4. Field of view (FOV). 5. Window settings. （ LEVEL/WINDOW:濃淡値範囲6. Reconstruction algorithm. （再構成関数）7. Image reconstruction interval. （生成画像間隔）8. Detector configuration for multidetector systems. 9. Display slice width for multidetector systems. 10. Tube current dose modulation setting. 11. Radiation dose report (今後： 被ばく線量の提出） .

CT によるタグチェック　（ ACR recommendation)

DICOM タグを用いた自動被ばく線量計算ソフトウェア

妊婦 /胎児を対象した被ばく計算

3. Oncologic Imaging PET について

RSNA2013 　QIBAチームから抜粋 http://qibawiki.rsna.org/

PET装置依存性の問題

RSNA2013 　QIBAチームから抜粋 http://qibawiki.rsna.org/

新しい分子診断薬 with PET

RSNA2013 　QIBAチームから抜粋 http://qibawiki.rsna.org/

腫瘍細胞の増殖をイメージング

FMISO( フルオロミソニダゾール )PET低酸素症［状態］状態をイメージング（放射線治療に応用：高線量集中照射）

p53遺伝子が細胞をアポトーシス（自殺）できないと癌（がん）細胞の急激な分裂が起こる

癌が転移した骨組織では骨破壊やリモデリングが亢進し、骨基質のhydroxyapatite の産生が亢進

臨床試験におけるイメージング評価のフロー

１．独立レビューチャータフォーマット作成• 画像データ収集方法• 画像処理• 対象者 / 施設のマスキング• 画像保管• データクエリのハンドリング• デジタル画像のハンドリング• サイトのための画像収集マニュアル• 読影者の選択規準• 独立読影作業前の読影者トレーニング計画• 独立読影作業前の“Mock”読影シミュレーション• 読影者の間およびベースラインから最後の読影

までの一貫性の維持するためのモニタリング規準

• 読影者の間の不整合を解消するための判断基準

2 + 1 reader model

放射線科医Ａ

放射線科医Ｂ

追認・計測症例

追認・計測症例

腫瘍内科医Ｃ

確認

不一致

中央判定会

FIX

合議

判定フローについて（判定委員２名が独立して判定例）

レポートcheck

レポートcheck

不一致合議

一致

リージョンマネージャ

（医師 / 解析技術者）

DICOM data from facilities (Hospitals)

Imaging Procedure (CT, MRI, PET parameter conditions)

Image Quality Test using Phantom

First Server

First Image Sever is managed by PACS company

Dicom Cleaning and Normlization (KeyStone Engine)

Automatic Routing (DICOM select And Transfer)

Taiwan: tWAN Biotech Company

Lesion management software (mint Lesion 2.0.2) RECIST1.1, irRC, Choi, Cheson2007, PERCIST etc.

Japan: LISIT Co.Ltd.

Korea, Singapore imaging CRO

Taiwan, Korea, Japan Asian Grobal Cloud Storge

Taiwan, Korea, Japan

Resultant Storge Segment:PDF approved report, ROI-DB and Data.

CRO company

Technical partner

臨床試験および治験専用のイメージングソフトウェアとは

DICOMビューワと治療効果判定支援ソフトウェアの違い

DICOM ビューワ 治療効果判定支援専用ソフトウェア

• DICOM Audit Trail• DICOM Database Conformance• DICOM View Core• Real Time Volume Rendering• Plugin into DICOM Viewer

• CSV applied to Clinical Trials• Clinical Trials Database Conformance• Time series lesion Manage Core• DICOM Measure based MPR • Plugin of Additional Variable Criteria

標的病変か非標的病変か仕分けを行う

治療効果判定支援専用ソフトウェア

治療効果判定支援専用ソフトウェア

Lesion measurement curve を表示しCR, PR, SD, PD の自動判断を行う。

画像治験効果判定一覧・ RECIST1.0 and RECIST1.1 (固形癌の効果判定基準 )

・WHO

・ Choi Criteria (消化管間質腫瘍（ GIST）の効果判定 )

・ irRC (免疫療法活性の効果判定ガイドライン )

・ Bruce D. Cheson 2007 (悪性リンパ腫のための改訂効果判定 )

・ PERCIST (Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors)

・ enhanced Volume RECIST (自動体積測定 /自動腫瘍最大面積スライス選択機能： RECIST1.1）

・mRECIST HCC(肝細胞癌の治療効果判定のための modified RECIST)

・ EASL Liver criteria

RECIST 1.1 の測定フローBaseline 　（治療前）

病変を定義

標的病変

非標的病変

Follow-up 　（治療中）

標的病変の再評価

非標的病変の再評価

新病変の評価タイムポイントごとに総合効果カテゴリをアサイン

10mm以上の測定可能病変を最大 5 つ。 1 臓器 2つまで。リンパ節は、 15mm以上

標的病変からもれた病変、軟部組織を含む骨メタ、胸水、腹水、炎症性乳がん、のう胞性、壊死性病変、放射線治療部位などなど

RECIST（ version 1.1)における反応カテゴリー・ Complete Response (CR：完全奏功 ):  全ての標的病変の消失 .いかなる病理リンパ節（標的、非標的に係わらず）は、短軸径 10mm以下に縮小CT で標的病変が残存しているが、それらがすべて瘢痕組織と考えられる場合には FDG-PET をCR 判定に用いることができる。

・ Partial Response (PR：部分奏功 ):  ベースラインの加算腫瘍径を参考として標的病変の腫瘍径の合計において少なくとも30パーセント縮小

・ Progressive Disease (PD：進行 ): 検査上で最小加算径である腫瘍径を参照に標的病変の直径の合計がすくなくとも20パーセント以上増加した場合（もし、ベースラインが検査上で最小径である場合も含む）20パーセントの相対増大に加えて、合計値は、少なくとも 5mmの絶対増大であることも証明されなければならない。（ 1つもしくはそれ以上の新たな病変の出現も、 Progression とみなす）

・ Stable Disease (SD：安定 ):  検査全体で最小径の合計値を参考としてPRとして定量される十分な縮小も PDとして定量される十分な増大もない、

Mint Lesion で確認（薬効評価ツール）

あれ？転移性腫瘤ではなく、炎症性結節？

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Colorectal Cancers-Transcript: Therapy for Advanced Diseaseから引用http://www.medscape.org/viewarticle/584964_8

Waterfall Plot による効果の評価の例

野生型：遺伝子に変異がない型

Change From Baseline(%)＝max(value at each date-baseline value)/baseline value ×100

国産初の世界レベル経口抗癌剤S-1 （エスワン）の開発ストーリー。白坂哲彦著：エビデンス社

Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71. doi: 10.1093/annonc/mdp371. Epub 2009 Oct 14.Phase II study of S-1 plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer.Koizumi W, et.al.

Koizumi W et al. Ann Oncol 2009;21:766-771

Kaplan–Meier curve of overall survival.

エンドポイントについて（治療行為の有効性を示すための評価項目のこと）主要評価項目とセカンダリ評価項目などに分けられる

例：

Primary end point: Progression free survival (PFS ：最初の PDか死亡 )Secondary endpoint:Overall survival (OS: すべての死亡 )Response rate (RR ：奏効率 )Disease control rate (DCR ：疾患制御率 )

QOL と生存率（ QALY ）• QOL とは、何か（定義）？　 QOL の定量は可能か？“価値”をベースとしたこれからの医療の課題　（主観的複雑性への課題）

QALYs

QALY 値

生存年

QOL QALY 値

ECOG performance Status Scale?, Karnofsky Performance Scale?

国によって採用スコアが異なる。いずれにせよ、官能試験となる

100％ 正常、臨床症状なし90％ 軽い臨床症状あるが、正常の活動可能80％ かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能70％ 自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働することは不可能60％ 自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要50％ 病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要40％ 動けず、適切な医療および看護が必要30％ 全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない20％ 非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要

早く死亡したが、 QALYｓは B より高い

A

B

医薬経済学による医療技術評価

ご清聴ありがとうございました。