Upload
zhdankin
View
41
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Page 1
Міністерство освіти і науки УкраїниДніпропетровський національний університет ім. Олеся Гончара
Факультет біології, екології та медициниКафедра біофізики та біохімії
Молекулярні механізми міжклітинних взаємодій олігодендроцитів і нейронів в
нормі та за умов олігодендрогліоми головного мозку
Виконавець: Викладач:
Студент гр. БХ-14м-6 д.б.н., проф.
Жданкін А. Є. Ушакова Г. О.
Дніпропетровськ-2014
Page 2
Функціонування багатоклітинного організму забезпечується завдяки узгодженій роботі систем органів. В основі цього лежить комунікативна взаємодія клітин між собою та з екстрацелюлярним матриксом.
Page 3
Міжклітинні контакти
за типом котактуючих клітин
гомофільні гетерофільні
за структурно-функціональними особливостями
прості складні
якірні
щільніщілинні Х
Х = комунікативні контакти
Якірні контакти = суто адгезивні + десмосоми + гемідесмосоми + контакти з позаклітинним
матриксом + напівдесмосоми
Прості: паралельні, зубчасті, пальцеподібні
(синапси, взаємодії ліганд-рецептор)
Щілинні: нексуси, плазмодеси (у росл.)
Page 4
Приклади складних контактів
Адгезивні контакти
Щілинні контакти
Комунікаційні контакти (синапс)
Щільний контакт
Page 5
Приклад комунікаційного контакту – хімічний міжнейронний синапс
ОЛІГОДЕНДРОЦИТ
Page 7
Адгезивні контакти олігодендроцитів і нейронів
Три основні їх складові
Адгезивний білок
А)Трансмембранний інтегральний (інтегріни)
Б) Інтегральний монотопний /
поверхневий (ОБМ)
Адаптерний білок
з҆єднує адгезивний білок з цитоскелетом
клітини
Компоненти цитоскелету
Модулюють структурно-
функціональну активність
клітини
Page 8
Адгезивні білки олігодендроцитів
Нейрогліальна молекула клітинної адгезії (NgCAM)
Мієлін-асоційований глікопротеїн (MAГ)
Основний білок мієліну (ОБМ)
Мієлін-асоційований олігодендроцитарний
основний білок (МООБ)
Протеоліпідний білок (ліпофілін)
Білок DM 22
Нейрональна молекула клітинної
адгезії (NCAM-C)
Білок Вольфграма
N-кадгерин-катенінові комплекси
Білки родини нейрофасцинів, PAR,
TASE
Родина α- та β-інтегринів
Page 9
Типи адгезивних контактів олігодендроцитів
Гомофільні контакти типу «олігодендроцит-олігодендроцит» (білок DМ-22, білок Вольфграма, нейрофасцини, N-кадгерин)
Гетерофільні контакти – «олігодендроцит-нейрон» (NgCAM, NCAM-C, МАГ, ліпофілін,
ОБМ, МООБ), «олігодендроцит-астроцит» (деякі катенінові комплекси) тощо
Контакти із позаклітинним матриксом (колагеном Q, протеогліканами нервової системи,
фібронектином, еластичними волокнами, синаптичним ламініном (S-ламініном) та ін.) (інтегрини)
Page 10
Електронна фотографія білкової сітки на поверхні олігодендроцита, утвореної з молекул-глікопротеїнів
МООБ, МАГ, NCAM-C та NgCAM
Page 11
Приклад молекули гомофільної адгезії типу “нейрон-нейрон” або “олігодендроцит-олігодендроцит”– N-
кадгерин
Page 12
Приклад молекули гетерофільної адгезії типу “олігодендроцит-нейрон” – С-ізоформа нейрональної
молекули клітинної адгезії (NCAM-C)
Page 13
Приклад молекул адгезії, що контактують з позаклітинним матриксом – різні типи
інтегринів
Інтегрин α1 Інтегрин α-M Інтегрин β1
Page 14
Адаптерні білки олігодендроцитів
Компоненти N-кадгерин-катенінового комплексу (білок p120, α-, β- і γ-
катеніни)
Деякі ізоформи нейрофасцинів (з молекулярною масою, вищою за 120
кДа)
Цитозольні (розчинні) представники
білків родини PAR
Анкірин В (нейрональний анкірин)
2 ізоформи анкірину G
Білок-гомолог протеїну GADD-45
Декілька представників родини
TASE (TASE-3 i TASE-4)
Page 15
Модель третинної структури β-катеніну
Page 16
Компоненти цитоскелету нейронів та олігодендроцитів
Мікротрубочки (нейротубули – полімери білків α- і β-тубулінів з молекулярними масами 53 та
57 кДа відповідно) діаметром 20-30 нм.
Мікрофіламенти (комплекси олігомерів F-актину) діаметром близько 6 нм.
Проміжні філаменти (нейрофіламенти) товщиною 6-8 нм - комплекси нейроспецифічних білкових одиниць з
молекулярними масами 210 (NF H), 160 (NF M) та 70 кДа (NF L)
Цитоскелет нейронів
Проміжні філаменти олігодендроцитів
Page 19
Щілині контакти між нейронами та олігодендроцитами потрібні для транспортування поживних речовин з олігодендроциту до нейрона. Вони мають форму круглих зон діаметром 0,5—5 мкм, у яких зосереджено від кількох до кількох тисяч міжклітинних каналів, побудованих з білків
конексинів.
Щілинні контакти олігодендроцитів та нейронів
Page 20
Інші типи контактів Поряд з вищеперерахованими адгезивними, щілинними
контактами олігодендроглії та нейронів виділяють так звані мінорні контакти цих клітин. До них відносять щільні замикаючі контакти та олігодендрогліально-нейрональні (о.-н.) «синапси».
Щільний контактРецептор-лігандна взаємодія (розгляд. як о.-н. “синапси”)
Page 21
Неоплазії, що виникають у головному мозку ссавців
Первинними пухлинами мозку називаються пухлини, що розвиваються з речовини головного мозку,
його корінців, оболонок, мозкової або нервової тканини, клітин гіпофіза
(гліоми, менінгіоми, невриноми і аденоми)
Вторинні пухлини утворюються з кісток черепа або походять з пухлин внутрішніх органів. Найчастіше в мозок
метастазує рак легенів, іноді – рак шлунка, кишечника, грудей і нирок.
Page 22
Злоякісна гліома у головному мозку людини (позначена стрілкою)
гліома
Page 23
Патологія міжклітинних контактів гліоцитів і нейронів при дисембріогенетичних гліомах
Малігнізовані стовбурові клітини гліоми 5-6-денних ембріонів мишей втрачають адгезивні контакти. При цьому повністю
блокується експресія нейрональних молекул клітинної адгезії, які утворюють гомо-
та гетерофільні контакти між клітинами.
У 7-8-денних ембріонів спостерігається репресія генів, відповідальних за синтез молекул N-кадгерин-катенінового
комплексу, що унеможливлює виникнення адгезивного контакту між нормальною
та раковою клітинами.
Для 10-11-денних ембріонів була описана репресія генів нейронального анкірину (анкірину В),
анкіринів G, серцевинних білків нейрокану і бревікану.
Page 24
Патологія міжклітинних контактів гліоцитів і нейронів при дисембріогенетичних гліомах
Найбільша кількість осередків астрогліом у мозку 16-17-денних ембріонів виявляється у межах великих півкуль, довгастого
та середнього мозку. Олігодендрогліоми локалізуються у межах лобної долі півкуль, гіпокампу, проміжного мозку.
У таких трансформованих клітин не ідентифікуються адгезивні молекули NgCAM, NCAM-B i C. Дефектні олігодендроцити не експресують МАГ, МООБ. Порушується експресія генів, які відповідають за початок процесів мієлінізації аксонів.
У пухлинних клітин гліом порушується структура щілинних контактів. Так, в дефектних олігодендроцитів синтезуються
дефектні ізоформи мієлін-специфічного конексину Сх 32.
Page 25
Патологія міжклітинних контактів гліоцитів і нейронів при дисембріогенетичних гліомах
Нормальна клітина-попередниця олігодендроциту
Популяція малігнізованих клітин олігодендрогліоми
Page 26
Порушення структури міжклітинних контактів олігодендроцитів та нейронів у дорослому організмі
за умов олігодендрогліоми
За умов олігодендрогліоми у дорослому організмі відбувається переродження олігодендробластів з наступною їх трансформацією
у ракові клітини.
олігодендрогліома
(лобна доля мозку)
Page 27
В першу чергу, у ракових клітин редукуються адгезивні контакти типу «олігодендроцит-олігодендроцит», потім –
«олігодендроцит-нейрон», «олігодендроцит-астроцит», далі порушуються їх зв'язки з кровоносними судинами та іншими
структурами мозку.
Мікрофотографія клітин олігодендрогліоми (МО-клітин) (малігнізовані клітини повністю позбавлені відростків)
Page 28
Особливості порушень міжклітинних контактів при олігодендрогліомі
Характерною особливістю МО-клітин є руйнування мієлін-асоційованих контактів з аксонами нейронів.
Натомість активується експресія специфічних ракових антигенів, які витісняють молекули МАГ, ОБМ з
поверхні плазматичної мембрани. Ці антигени не утворюютьзвיязків з мієліном.
Руйнуються також адаптерні білки, які забезпечують функціонування адгезивних контактів. Наприклад, кількість
білків родини TASE, нейрофасцинів, β- і γ-катенінів у МО-клітин зменшується у 10 разів у порівнянні з нормальними клітинами.
Зникають кальцій-залежні N-кадгеринові містки між нейронами.
Page 29
Особливості порушень міжклітинних контактів при олігодендрогліомі
Відбувається демієлінізація аксонів в ураженій ділянці мозку. Процеси ремієлінізації у цій
ділянці зводяться до мінімуму. Порушується також експресія нейрональних ізоформ анкірину,
локалізованих у ділянках перехватів Ранв'є. Це відбувається внаслідок проростання пухлини у зону
білої речовини мозку та здавлювання аксонів.
ВІдсутній адгезивний зв'язок між МО-клітинами та екстрацелюлярним матриксом. Внаслідок дисоціації
інтегринових комплексів білки тензин, талін і вінкулін переходять в неактивну форму
з наступним розпадом на окремі субодиниці. Зникає асоціація МО-клітин з вуглеводними
компонентами NG-2-протеоглікану.
Page 30
Основою лікування олігодендрогліоми є хірургічне втручання. При операції пухлина може бути повністю вилучена з ураженої ділянки
мозку. Однак все залежить від своєчасного скринінгу та правильної постановки діагнозу. В післяопераційний період проводиться хіміотерапія і променева терапія.
Page 31
Висновки
1. Серед основних контактів олігодендрогліальних клітин та нейронів основне місце відводиться адгезивним і щілинним контактам. До складу власне адгезивних контактів входить достатньо велика група адгезивних і адаптерних білків, а також компонентів цитоскелету. Важливе місце займають контакти олігодендроцитів і нейронів з міжклітинним матриксом.
2. Щілинні контакти (нексуси) призначені для транспорту молекул з однієї клітини в іншу. До їх складу входить специфічний для мієліноутворюючої тканини конексин 32. На нейронах експресується і конексин 43, який розповсюджений у багатьох типах тканин.
3. На поверхні олігодендроцитів, астроцитів відкриті й щільні контакти, які є мало розповсюдженими у власне нервовій чи гліальній тканин.
4. Олігодендроцити взаємодіють з нейронами також за допомогою спеціальних олігодендрогліально-нейрональних «синапсів», які насправді є одним з різновидів рецепторно-опосередкованої взаємодії.
5. За умов олігодендрогліоми втрачаються всі олігодендро-нейронні контакти, що унеможливлює міжклітинну взаємодію. Внаслідок цього малігнізовані олігодендроцити (МО) не здатні до побудови складних зв'язків з іншими клітинами мозку.