+

Asthma gyógyszertana

Siki Laura (V. OH)

2+Asthman ~: légutak krónikus gyulladása, légúti túlérzékenységgel.

Epizódok főleg az éjszakai vagy kora reggeli órákban jelentkeznek köhögéssel, zihálással, nehézlégzéssel, mellkasi szorító, nyomó érzéssel.

n Pathogenesis:

– bronchiális epithélsejtek károsodása (áteresztőképesség ↑)

– fehérvérsejtek ↑ (eosinophilek, macrophagok, lymphocyták)

– gyulladásos mediátorok ↑ (SP, CGRP, LT, PG, hisztamin)

– bronchusgörcs (SI kontrakció)

– érpermeabilitás ↑

– nyálkahártya oedema

– szekréció fokozádás

→ légúti gyulladás, hiperreaktivitás és obstrukció

3+Asthma

n Roham: provokáló tényező hatására éjjel vagy a korai órákban létrejövő akut történés. Általában megfelelő kezelés mellett reverzibilis. Mi válthat ki asthmás rohamot?

– allergén

– fizikai terhelés (kolinerg reflex aktíválódása → ACh ↑)

– pszichés/emocionális történés

– hyperventilláció

– vírusfertőzés

– bronchoconstrictor hatása (hisztamin, metakolin, AMP)

– köd, szmog

4+Asthman Tünetek:

– inproduktív vagy viszkózus köpettel járó köhögés

– exspiratorikus búgás, sípolás

– légúti ellenállás ↑

– fokozódó nehézlégzés és hypoxia, szaturáció ↓

– megnyúlt kilégzési idő (1:3)

– tachycardia, tachypnoe

– hyperinflált tüdő

– légzési segédizmok használata, légzési munka ↑

– nem tud egy mondatot végigmondani egy levegővel

– súlyos esetben 'néma tüdő' → cyanosis, akár halál

5+Bronchodilatátorok

β2-agonisták:

n Hatásmechanizmus: a bronchus simaizom relaxációja a légúti β

2-receptorok (G

s-típusú) izgatása révén.

n Hatás:

– bronchodilatáció

– csillószőrök mozgása ↑

– bronchoconstrictor anyagok felszabadulása ↓

– gyulladásos mediátorok felszabadulása ↓

6+Bronchodilatátorok

β2-agonisták:

n Mellékhatások:

– tremor, izomgörcs (harántcsíkolt izmok β2-izgatása)

– hypokalaemia (harántcsíkolt izmok K+ felvétele ↑)

– hyperglycaemia

– PaO

2 ↓ (rosszul ventillált alveolusok perfúziója ↑)

– tolerancia?

n Kontraindikáció: túlérzékenység

n Interakciók: nem kardioszelektív β2-blokkolók, xanthinok, anti-

kolinerg szerek, diuretikumok

7+BronchodilatátorokRövid hatású β

2-agonisták: főleg akut rohamok oldására

használjuk őket. Preferált az inhalációval történő 'szükség szerinti' bevitel a szisztémás mellékhatások elkerülése érdekében. Súlyos roham során szükség lehet parenterális (sc., iv.) adagolásra is. Hatásuk gyorsan fejlődik ki (5-30 perc) és rövid ideig tart (3-6 óra).

n salbutamol (VENTOLIN): 1 puff = 100 μg (dózis 1-2 puff)

n fenoterol (BERODUAL): inhalációs oldat, nebulizátorral 20-80 csepp

n terbutalin (BRICANYL): sc., iv., injekció 500 μg/ml

n levalbuterol

8+BronchodilatátorokHosszú hatású β

2-agonisták: főleg a kp. súlyos és súlyos

rohamok megelőzésére használt lipofil szerek. Preferált az inhalációval történő bevitelük és ált. kombinálandók szteroidokkal (pl. fluticason, budesonid). Súlyos roham során szükség lehet par-enterális (sc., iv.) adagolásra is. Hatásuk lassan fejlődik ki és hosszú ideig tart (> 12 óra).

n salmeterol (DIMENIO, THOREUS, SERETIDE): inhalációs por (2x1-2 adag/nap)

n formoterol (SYMBICORT, ATIMOS, FORADIL): inhalációs por (2x1 adag/nap)

n clenbuterol* (SPIROPENT): per os is adható (oldat vagy tabletta)

n bambuterol*, procaterol*: per os is adható

* prodrogok, melyek terbutalinná alakulnak a szervezetben

9+Bronchodilatátorok

Xantinszármazékok:

n Hatásmechanizmus:

– PDE-gátlás révén az intracelluláris cAMP-szint ↑

– adenozinreceptor antagonizmus (hisztamin felszabadulás ↓)

– intracelluláris Ca2+ koncentrációra gyakorolt hatások

n Hatás:

– bronchus simaizom relaxáció → bronchodilatáció

– bronchodilatáció: theophyllin > koffein > theobromin

– gyulladásos mediátorok felszabadulása ↓ (PDE4 és A-rec. ↓)

– csillószőrök mozgása ↑

10+Bronchodilatátorok

Xantinszármazékok:

n Mellékhatások:

– KIR izgató: szellemi tevékenység ↑, álmosság ↓, reakcióidő ↓

– szorongás, izgatottság, alvászavar, görcs (nagyobb dózis)

– harántcsíkolt izmok: tremor ↑, finom izomkoordináció ↓

– szív: + inotróp és chronotróp hatás (A-rec. gátlás → NA ↑)

– vese: enyhe diuresis, GFR ↑, Na+ tubuláris reabszorpció ↓

– GI: savszekréció ↑

n Kontraindikáció: túlérzékenység, pánikbetegség

n Interakciók: enziminduktorok és inhibitorok, β2-agonisták

11+Bronchodilatátorok

Xantinok: másodvonalbeli szerek szűk terápiás indexük miatt. Közép súlyos és súlyos rohamok megelőzésére használjuk őket, főleg gyermekeknél szteroid helyett. Súlyos terápiarezisztens akut roham esetén iv. alkalmazhatók.

n aminofillin (DIAPHYLLIN): 5 mg/ttkg lassan iv.

n theophyllin (EUPHYLONG,THEOSPIREX ): 5 mg/ttkg lassan iv.

n lassan adagoljuk őket, mert fennáll az arrhythmia veszélye!

12+Bronchodilatátorok

Muszkarin antagonisták:

Hatásmechanizmus: a bronchusok muszkarin receptorainak nem szelektív (főleg M

3) antagonistái, a n. vagusból felszabaduló

acetilkolin hatásait gátolják. Gyengén lipidoldékonyak, így nagy dózisban is a légutakba juttatva elkerülhetők a szisztémás mellékhatások.

n Hatás:

– parasympatholysis

– bronchus simaizom relaxáció → bronchodilatáció

– váladékképződés ↓

13+Bronchodilatátorok

Muszkarin antagonisták:

n Mellékhatások (klasszikus antikolinerg tünetek):

– szájszárazság

– vizelési nehézség

– tachycardia, palpitáció

– gastrointestinális motilitászavarok

– mydriasis, akkomodációs zavar

– bőrkiütés, urticaria

n Kontraindikáció: túlérzékenység, glaucoma, BPH, cystás fibrosis

n Interakciók: β2-agonisták, xantinok

14+Bronchodilatátorok

Muszkarin antagonisták: gyakran β2-agonistákkal kombi-

nációban kaphatók, de azoknál gyengébb hatásúak. Csak parasympathicus tónusfokozódással járó (pszichés, fizikai megerőltetés) bronchoconstrictiós rohamokban hatásosak, illetve COPD kezelésében.

n ipratropium (ATROVENT, BERODUAL):

– atrovent: 4 x 2 dózis (1 dózis = 21 μg)

– berodual: (0,25 mg ipratropium bromid + 0,5 mg fenoterol) 20-80 csepp, fiziológiás sóoldatban higítva, majd porlasztva

n tiotropium (SPIRIVA ): COPD kezelésére használják

n atropin: szisztémás mellékhatásai miatt már kiszorult a gyakorlatból

15+GyulladáscsökkentőkGlükokortikoidok:

n Hatásmechanizmus: a sejtek citoplazmájában található GRα és GRβ-hoz kötnek. A szteroid-receptor komplex dimereket képezve a sejtmagba jut és a DNS-hez köt → gén represszió vagy indukció

– PLA2 gátló fehérje (annexin-1) szintézise ↑ (arachidonsav ↓)

– COX-2 expresszió gátlás

– proinflammatoros gének expressziója ↓

– gyulladásos sejtek proliferációja, migrációja ↓

– gyulladásos mediátorok ↓

→ PG, LT, PAF, IL szintézis ↓ (hyperreaktivitás ↓, oedema ↓)

n Hatás: antiinflammatoros, immunszuppresszív hatás

LEGHATÉKONYABB SZEREK A KRÓNIKUS ASTHMA KEZELÉSÉBEN!

Alkalmazás:- inhaláció- per os- intravénás

16+Gyulladáscsökkentők

Glükokortikoidok:

n Mellékhatások (főleg tartós szisztémás kezelés után):

– fertőzésveszély, interkurrens fertőzések ↑

– növekedési retardáció (gyermekeknél fontos!)

– Cushing-syndroma: centrális elhízás, holdvilág arc, striák, hypertensio, DM, osteoporosis, amenorrhoea, infertilitás

– ulcus

– lokális: candidiasis, köhögés, dysphonia (öblítés, spacer)

n Kontraindikáció: túlérzékenység

n Interakciók: erős enziminduktorok, légúti fertőzés, hypophysis-adrenocorticalis tengely működési zavara, sepsis, mycosisok

17+Gyulladáscsökkentők

Glükokortikoidok: (lokális)

n budesonid (PULMICORT, AEROX): 100-800 μg 2-4 részletben

n fluticason (DIMENIO,THOREUS,SERETIDE): β2-agonistával együtt kapható

n beclomethason (FOSTER): β2-agonistával együtt kapható

n mometason

Glükokortikoidok: (szisztémás)

n prednisolon: napi per os 30-60 mg lökésterápia, vagy 40-150 mg iv. 6 óránként súlyos roham esetén

n methylprednisolon (SOLU-MEDROL): igen súlyos roham esetén 30-130 iv. 6 óránként

18+Gyakori gyógyszerkombinációk

n BERODUAL: 0,5 mg fenoterol + 0,25 mg ipratropium bromid

– 20-80 csepp, fiziológiás sóoldatban higítva és porlasztva

n DIMENIO, THOREUS: 50 μg salmeterol + 100/250/500 μg fluticason

– 2 x 1 adag/nap

n FOSTER: 6 μg formoterol + 100 μg beclometason

– 2 x 1-2 belégzés/nap

n SERETIDE EVOHALER: 25 μg salmeterol + 50/125/250 μg fluticason

– 2 x 2 adag/nap

n SYMBICORT TURBUHALER: 4,5/9 μg formoterol + 80/160/320 μg budesonid

19+GyulladáscsökkentőkCromolyn, nedocromil:

n Hatásmechanizmus: feltehetően a gyulladásos sejtek és

szenzoros neuronok késleltetett Cl- csatornáit gátlolják

n Hatás: hízósejt stabilizáló hatás (degranuláció ↓, hisztamin felszabadulás ↓), leukotrién képződés ↓, irritáns receptorok izgatása során kiváltott reflexek gátlása

n Mellékhatások: irritáció, hányinger, hányás. A mellékhatások enyhék, ugyanis nagyon rosszul oldódó és felszívódó, erősen poláros vegyületek. Inhalációval a tüdőbe 8% jut, a többi változatlan formában vizelettel és epével ürül.

n Alkalmazás: porlasztva belélegzendő, 3-4 hét szükséges a hatás kialakulásához. Gyermekeknek és terheseknek is biztonságos.

Csak profilaxisra alkalmas, mert nem direkt hatású bronchodilatátor!

20+GyulladáscsökkentőkCysteinyl LT

1-receptor antagonisták:

n Hatásmechanizmus: Cysteinyl LT1-receptor szelektív, reverzibilis

antagonistái. Cisztein tartalmú leukotriének: LTC4, LTD

4, LTE

4

n Hatás: enyhe bronchodilatáció, gyulladás ↓, érpermeabilitás ↓, oedema ↓, szekréció ↓

n Mellékhatások: dyspepsia, hasmenés, vérzés hajlam ↑, fejfájás, bágyadtság

n Alkalmazás: per os tablettaként, csak profilaxisra alkalmas, gyermekeknél is!

n montelukast (SINGULAIR): t1/2

= 3-6h, napi 10 mg,

n zafirlukast (ACCOLATE): t1/2

= 10h, napi 2 x 20 mg

21+Gyulladáscsökkentők5-lipoxigenáz-gátló szerek:

n Hatásmechanizmus: myeloid sejtekben található 5-LOX út szelektív gátlása (arachidonsav metabolizmus csak COX úton érvényesül). Cysteinyl leukotriének + LTB

4 szintézise is gátlódik.

n Hatás: erősebb a lukastoknál. Bronchodilatáció, gyulladás ↓ érpermeabilitás ↓, oedema ↓, szekréció ↓

n Mellékhatások: hepatotoxicus (betegek 4-5%), sinusitis, enziminhibició (warfarin, theophyllin szérumszintje ↑)

n Alkalmazás: per os tablettaként, csak profilaxisra alkalmas!

n zileuton (ZYFLO): napi 4 x 600 mg

22+GyulladáscsökkentőkAnti-IgE-antitestek:

n Hatásmechanizmus: plazmában keringő szabad IgE anti-testek megkötése

n Hatás:

– a gyulladásos sejtek és az IgE kapcsolat nem jön létre (FcεRI) így a gyulladásos sejtek nem aktíválódnak

– gyulladásos sejtek felszínén található FcεRI száma ↓

n Alkalmazás: 12 év felett, olyan allergiás eredetű asthmára, mely-nél megfelelő kezelés mellett is jelentkeznek rohamok

n omalizumab (XOLAIR): t1/2

= 26 nap, 2-4 hetente sc. injekció, dózis

általában 75-375 mg

23+ Status asthmaticus kezelése

n Nem újralégző, 100%-os arcmaszkon keresztül 12-15L/perc O

2

n Berodual: 40-80 csepp nebulizálva

n Methylprednisolon: 40-50 mg iv.

n Terápiarezisztencia esetén: 5 mg/ttkg aminophyllin iv.

n MgSO4: 2 mg iv. (20 perc alatt)

n Adrenalin (TONOGEN): 0,5 mg im., 0,3 mg sc. (max. 2x)

n szükség esetén intubálás és invazív lélegeztetés

n → ITO

24+ Mit ne adjunk?TILOS vagy nem ajánlott:

n sedatívum N

n mucolyticum

n nagy volumenű hidratálás (csak indokolt mennyiségű krisztalloidot adjunk, csak akkor, ha dehidrált a beteg)

n antibiotikum (csak ha indokolt infekció esetén)

n PEF mérés: súlyos állapotú betegeknél az erőltetett kilégzés kollabálhatja a légutakat

25+

Köszönöm a figyelmet!