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Biosintesi degli acidi grassi

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Confronto tra -ossidazione e biosintesi degli acidi grassi

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Sistema di trasporto dei tricarbossilati: con queste reazioni si trasferiscel’acetil CoA dal mitocondrio al citosol

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Prima tappa della biosintesi degli acidi grassi:

sintesi del malonil CoA

con una reazione catalizzata dall’enzima

Acetil-CoA carbossilasi (biotina dipendente)

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HCO3- + ATP

E-biotina E-biotina-CO2

E-biotina-CO2

CH3-C-SCoAO

+

-O2C-CH2-C-SCoAO

+ E-biotina

Malonil CoA

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L’acetil CoA carbossilasi dei mammiferi

è sotto controllo allosterico

e ormonale

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L’ acetil CoA carbossilasi è costituita da 21 protomeri ciascun protomero è costituito da tre subunità1. La biotina carbossilasi

2 . La carbossil trasferasi

3. Il carrier della biotina

Questo enzima è regolato da un duplice meccanismo: 1. depolarizzazione e polarizzazione2. fosforilazione e defosforilazione

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È attivo quando è defosforilato e polimerizzato

E’ inattivo quando è fosorilato e depolimerizzato

Regolazione dell’acil CoA carbossilasi

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L’acetil CoA carbossilasi è sotto il controllo ormonale:

• L’ insulina – tramite la defosforilazione del sito attiva l’enzima promuovendo la polimerizzazioneGlucagoneAdrenalinaNor-Adrenalina

Stimolano la fosforilazione AMP-dipendente di un sito dell’enzima inattivando e depolimerizzando l’enzima

INOLTREIl citrato favorisce la forma A polimerica dell’enzima che è attiva

In presenza di acetil CoA o in assenza di Citrato la forma polimerica si dissocia, inattivandosi nei protomeri costituenti

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La sintesi degli acidi grassi richiede 7 reazioni enzimatiche catalizzate dal complesso multienzimatico

acido grasso sintasie parte da

acetil CoA + malonil CoA

I l complesso contiene 7 attività enzimatiche e una proteina trasportatrice degli acili

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• La sintesi degli acidi grassi non è semplicemente l’ inverso della via degradativa

• Entrambe le vie sono sempre distinte,hanno infatti sede diverse

• Gli intermedi nella sintesi degli acidi grassi sono legati covalentemente ai gruppi sulfidrilici di una proteina trasportatrice di Acili ( ACP )• La catena dell’acido grasso in crescita viene allungata dall’addizione sequenziale di unità bicarboniose derivate dall’ acetil CoA Il donatore attivato di unità

bicarboniose è la malonil ACP

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RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELL’ACIDO GRASSO SINTASI UN DIMERO CHE CONTIENE TRE DOMINI

(ACIL- TRANSFERASI ) (MALONIL- TRANSFERASI)

( E NZIMA CONDENSANTE )

Primo dominio Secondo dominio Terzo dominio

( tioesterasi )

( -chetoacil riduttasi )

( enoil reduttasi )

( deidratasi )

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• traslocazione dell’acido grasso in allungamento tra il gruppo solfidrilico del residuo di cisteina dell’enzima condensante • il gruppo sulfidrilico della fosfopantoteina della ptoteina trasportatrice di acili determinano la crescita della catena • Le reazioni si ripetono finchè non viene sintetizzato il prodotto palmitico

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Reazioni catalizzateDall’acido grasso sintasi

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L’allungamento è mediato da un altrocomplesso multienzimatico, l’acido grasso elongasi, situato sul reticoloendoplasmatico.

Le unità a due atomi di C che si aggiungono derivano dal malonil CoA.

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ENZIMI LEGATI ALLA MEMBRANA DEL R.E.- OSSIDASI A FUNZIONE MISTA - GENERANO ACIDI GRASSI INSATURI

+ NADH + H+ + O2

+ NAD+ + 2H2O

R-CH2-CH2-(CH2)7-COOH

R-CH-CH-(CH2)7-COOH-

Stearoil CoA

oleoil CoAdoppio legame cis-9

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Allungamento mitocondriale degli acidi grassi

Anche i MT sono in grado di allungare gli acidi grassi ma utilizzano acetil CoA comedonatore di unità bicarboniose.

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SCHEMA RIASSUNTIVOALLUNGAMENTO DEGLI ACIDI

GRASSISistema mitocondriale• il palmitato attivato in palmitoil-CoA entra nel mitocondrio

• il sistema di trasporto è carnitina dipendente• condensazione del palmitoil CoA con l’acetil CoA• riduzione NADH(H)+ dipendente del chetoacil-CoA• deidratazione dell’idrossiacil-CoA• riduzione NADPH(H)+ dipendente del deidro acil -CoA

Palmitoil-CoA Stearil-CoA

NAD(P)H(H)+ NAD(P)+

Acetil-CoA CoA

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SISTEMA MICROSOMIALE

• questo sistema utilizza maloni-CoA

• e gli equivalenti riducenti del NADPH(H)+

Palmitoil CoA Stearil-CoA + CO2

Malonil-CoA CoA

2 NADPH(H)+ 2 NADP

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• La sintesi e la degradazione degli acidi grassi sono regolate reciprocamente

• Il malonil CoA inibisce la carnitina acil transferasi I impedendo l’accesso degli acil CoA alla matrice mitocondriale nei momenti di abbondanza

• Nello stato di digiuno la concentrazione degli acidi grassi liberi aumenta poiché ormoni quali l’adrenalina e il glucagone stimolano la lipasi delle cellule adipose

REGOLAZIONE GLOBALE

1

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• Nel controllo a lungo termine si ha la modulazione della sintesi degli enzimi coinvolti nella sintesi degli acidi grassi:

Citrato liasi,enzima malico,l’acetil-CoA carbossilasi, l’acido grassi sintasi

Il contenuto epatico di questi enzimi, che hanno tutti una breve emivita diminuisce a digiuno e nel diabete insulino privo, aumenta in seguito a somministrazione di glucosio e insulina con:

aumento dei glucidi

Stimola la biosintesi degli enzimi della lipogenesi

conversione dei glucidi in lipidi

2

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La desaturazione è attuata dalla stearoil-CoA desaturasi ed è regolata a seconda delle necessità dell’organismo

Aumenta in seguito ad alimentazione glucidica (questi formano ac. grassi saturi) e in seguito all’azione dell’insulina

Diminuisce dopo somministrazione di ac. grassi insaturi

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IMPORTANTI ACIDI GRASSI

Acido stearico 18:0

Acido linoleico 18: 2(9,12)Acido oleico 18: 1(9)

Acido linolenico 18:3 (9,12,15)

L’acido linolenico è particolarmente importante poiché viene convertito, attraverso una serie di allungamenti e desaturazioni in acido arachidonico, un precursore della sintesi delle prostaglandine e altri eicosanoidi

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Desaturazione dell’acido linoleico

18:2(9, 12) acido linoleico

18:3 (6,9,12) ac.-linoleico

2CO220:3(8,11,14)

20:4(5,8,11,14) ac.arachidonico

O2

2H2O

NADPH(H)+

NADP

Nell’uomo le desaturasi non sono in grado di introdurre doppi legami tra l’atomo di C 10 e l’atomo di C del gruppo metilico terminale, per cui devono essere introdotti con la dieta e quindi sono essenziali:

L’acido linoleico L’acido linolenico

NAPH(H)+ NADP+

O2 2H2O

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L’ARACONOIDATO E’ IL PRINCIPALE PRECURSORE DEGLI ORMONI EICOSANOIDI ( prostaglandine, prostacicline, trombossani )

L’arachidinato può essere convertito in leucotrieni per azione della lipossigenasi

Questi composti scoperti inizialmente nei leucociti, contengono tre doppi legami coniugati

ciclo-ossigenasiFANS

-

CORTICO-STEROIDI - -

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METABOLISMO DEL COLESTEROLO

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Il colesterolo è un costituente vitale delle membrane cellulari, il precursore degli ormoni steroidei e degli acidi biliari.

Il suo deposito nelle arterie è associato a malattie cardiovascolari.

In un organismo sano viene mantenuto un delicato equilibrio tra:biosintesi, utilizzo e trasporto

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L’acetil CoA è il precursore di partenzaper la biosintesi del colesterolo.

Principalmente nel fegato

l’acido mevalonico contiene 6 C che derivano da3 molecole di acetil CoA

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condensazione

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reazione di condensazione

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CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROLO

1)Attività dell’ HMG CoA reduttasi2)velocità di sintesi del recettore per le LDL3)velocità di esterificazione del colesterolo

da parte di ACAT

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L’HMG-CoA reduttasi è il principale sito di controllo della biosintesi del colesterolo.

Controllo retroattivo a lungo termine

meccanismo di controllo principale

Controllo a breve termine

fosforilazione reversibile

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Due strategie per contrastarel’ipercolesterolemia

1)ingestione di resine che legano gli acidi biliari

-conversione del colesterolo in acidi biliari-aumento della sintesi dei recettori per le LDL!!!!! aumento di HMG-CoA reduttasi

2) trattamento con inibitori competitivi dell’ enzimaHMG-CoA reduttasi (statine)

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La concentrazione intacellulare del colesterolo è finemente regolata

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REGOLAZIONE DELL’ HMG-CoAREGOLAZIONE DELL’ HMG-CoA• la velocità di sintesi è regolata dalla proteina che lega l’ elemento di regolazione degli steroli ( SREBP )

• questo fattore di trascrizione si lega a una breve sequenza del DNA denominata elemento di regolazione degli steroli ( SRE ), che si trova sul lato 5’ del gene per la riduttasi

• nel suo stato inattivo la proteina SREBP è ancorata al reticolo endoplasmatico o alla membrana nucleare.

• quando la concentrazione di colesterolo si abbassa abbassa , il dominio amminoterminale viene rilasciato dalla sua associazione con la membrana mediante due scissioni proteolitiche specifiche 1

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La proteina libera migra fino al nucleo e lega l’SRE del gene per la HMG-CoA riduttasi, ma anche altri geni coinvolti nella biosintesi del colesterolo, e ne promuove la trascrizione

• quando la concentrazione di colesterolo sale, sale, la liberazione da proteolisi della proteina SREBP viene bloccata, mentre quella già presente nel nucleo viene degradata rapidamente .

• la degradazione della riduttasi è strettamente la degradazione della riduttasi è strettamente regolataregolata. L’enzima è costituito da due domini: il dominio citosolico, che porta avanti la catalisi e il dominio di membrana che è un sensore dei segnali che determinano la sua degradazione• la fosforilazionela fosforilazione determina la riduzione dell’attività dell’enzima come l’acetil-CoA-carbosilasi

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La rimozione del colesterolo dai tessuti è un processo mediato dalle HDL

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L’ossido di azoto secreto dalle cellule endoteliali è importante per la funzione delle pareti dei vasi sanguigni.

bassi livelli di NO: sviluppo dell’ipertensione

alti livelli di NO: effetto protettivo contro l’aterosclerosi

riduce l’adesione dei monociti all’endotelioriduce la proliferazione delle cellule muscolari lisce

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Fine

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gruppo malonilein seguito alla sua decarbossilazione, al malonil CoA si lega l’acetil CoA

gruppo acetile

acetoacetil - ACP

44Due subunità multifunzionali, associate testa-coda, formano il dimero

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Controllo del metabolismo del colesterolo

Endocitosi mediata da recettore per le LDL nelle cellule di mammifero

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R-C-

OColesterolo esterificato

trasportato dalle lipoproteine

Acil-CoA: colesterolo acil trasferasi (ACAT)

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L’allungamento e l’insaturazione degli acidi grassi sono catalizzati da sistemi enzimatici accessoriI sistemi del reticolo endoplasmatico hanno la funzione di introdurre doppi legami negli acil CoA a catena lunga

Nella conversione dello stearoil CoA in oleiol CoA, viene inserito un doppio legame cis 9 da un’ossidasi che impegna ossigeno molecolare