Ciclo Celular e Meiose:

Manter a vida em organismos pluricelulares Gerar a vida em organismos eucariontes unicelular Humano adulto possui (1020) cem quintilhões de células As divisões celulares são responsáveis pela reposição de células mortas e pela

regeneração de partes danificadas de tecidos ou órgãos Desenvolvimento e a manutenção de tecidos e órgãos no adulto da proliferação

celular e da apoptose (tipo de morte celular programada) Gametas originam-se de células germinativas e são haplóides, enquanto que células

somáticas são diplóides Meiose – uma célula preexistente dá origem a quatro células diferentes dela própria e

diferentes entre si

O ciclo celular compreende duas etapas coordenadas: uma de crescimento e outra de divisão em duas células-filhas

O ciclo celular compreende os processos que ocorrem desde a formação de uma célula até sua própria divisão em duas células filhas, todas iguais entre si. Duas etapas compreendem o ciclo celular: intérfase na qual a célula cresce e se prepara para uma nova divisão e a etapa da divisão celular que compreende a cariocinese (mitose) – divisão do núcleo e a citocinese – divisão do citoplasma.

Nas células eucariontes, o controle do processo de reprodução celular é feito por diversos produtos gênicos, que são, por sua vez, regulados por fatores extracelulares, sejam eles nutrientes ou fatores de crescimento, que fazem com que a divisão celular ocorra coordenadamente com as necessidades do organismo como um todo.

Fases do ciclo celular. A síntese de DNA ocorre na fase S da intérfase

O período de intérfase é onde ocorre a duplicação dos componentes da célula mãe, bem como, em especial a duplicação do DNA. Quando precursores radioativos do DNA, como a trimidina tritiada (trimidina-H3), são dados as células por poucos minutos e estas são então processadas para radioautografia, pode-se observar ao microscópio óptico, que células em divisão não incorporam a timidina-H3. Por outro lado, células que estavam replicando seu DNA no momento da exposição à timidina-H3 produzem a imagem radioautográfica de núcleos marcados, verificando que apenas algumas células em intérfase estavam replicando seu DNA.

A descoberta que o DNA é duplicado em um período intermediário da intérfase permitiu a divisão do ciclo em fases distintas, que foram chamadas G1, S, G2 e M. No período S é o que ocorre a duplicação ou síntese do DNA; o período G1 é o intervalo de tempo que transcorre dede o fim da mitose até o inicio da síntese de DNA, por isso também considerado período pós-mitótico ou pré-sintético; o período G2 é o intervalo entre o termino da síntese de DNA e a próxima mitose, também denominado período pré- mitótico ou pós-sintético. Numa dada freqüência de células com conteúdo de DNA duplicado (4C), não duplicado (2C) e intermediário entre 2C e 4C, correspondem respectivamente às células nos períodos G2, G1 e S.

Duração dos períodos do ciclo

A fase G1 é a de duração mais variável, na maioria das células de animais e plantas, esse período pode variar individualmente de célula a célula, pois é o que mais sofre influencia de fatores extracelulares; também é o período em que vários inibidores e mutações são capazes de bloquear a proliferação; em geral ocupa muitas horas, durante as quais as células crescem. G1 é ausente ou negligenciável em células embrionárias iniciais, logo após a fertilização, só que neste caso não ocorre o crescimento celular.

Depois que as células entram na fase S, fatores extracelulares não mais determinam os eventos do ciclo celular, os quais passam a depender de controles disparados intracelularmente. Em função do tempo de maturação as células animais podem ser classificadas em três grandes categorias: a) células que se dividem continuadamente; b) células que ordinariamente não se dividem, mas que podem fazê-lo em resposta a estímulos; c) células terminalmente diferenciadas.

a) Células da medula óssea, células da epiderme, células do epitélio intestinal, células tronco

b) Células do pulmão, células do fígado, células da musculatura lisac) Células da musculatura cardíaca, neurônios, células da musculatura esquelética

As células da categoria B são desprovidas de fatores de crescimento e, portanto, mantém um baixo metabolismo, com baixa velocidade de síntese de macromoléculas, possuem geralmente um amanho reduzido e tem conteúdo de DNA não duplicado. Essas células podem permanecer em um estado não-proliferante (período G0 ) – estado de dormência ou quiescência com relação ao crescimento; nutrientes, hormônios de crescimento ou estímulos mecânicos são suficientes para que essas células reingressem no ciclo de divisão celular.

O reingresso do ciclo celular se dá na fase G1, em um momento pouco anterior ao de transição da fase G1/S, chamado de ponto de restrição (ponto R), que seria um ponto critico a ser vencido pela célula para que a fase S possa ser iniciada, o processo de progressão até a fase S é lento e irreversível.

As células da categoria C perdem permanentemente a capacidade reprodutiva, não podendo ser novamente chamadas ao ciclo; essas células permanecem indefinidamente no período G0 e são consideradas como terminalmente diferenciadas. No caso de perda celular por lesão, essas células nunca poderão ser substituídas por outras células.

Eventos bioquímicos da intérfase

Na intérfase ocorre o crescimento continuo da célula, operam mecanismos de controle cruciais para o desenvolvimento coordenado dos ciclos de crescimento, replicação e divisão celular. Enquanto a síntese de DNA é periódica na intérfase, ocupando quase exclusivamente o período S, as sínteses de RNAs e de proteínas ocorrem continuadamente durante toda a intérfase. A maior taxa de RNA é detectada em G1 e no começo de S.

Período G1

O período G1 caracteriza-se pelo reinício da síntese de RNA e proteínas, que estava interrompida durante a mitose; com essas sínteses a célula cresce continuadamente durante essa etapa e a maioria das proteínas e RNAr são sintetizados continuadamente durante toda essa fase. Supõe-se que nessa fase a célula esteja se preparando para entrar na fase de duplicação do DNA; algumas enzimas como a DNA-polimerase e enzimas de genes que codificam as proteínas histonas devem ocorrer nesse período, pois elas aumentam em quantidade no início da fase S.

O período G1 é um período controlador de uma importante decisão celular: continuar proliferando ou retirar-se do ciclo e entrar em um estado quiescente (G0). Essa decisão é determinada primariamente por sinais extracelulares, que desencadeiam varias respostas intracelularmente; essas respostas são monitoradas por controladores internos do ciclo, constituídos por diversos componentes protéicos, que agem induzindo ou impedindo a progressão do ciclo.

O ponto de restrição (ponto R), também chamado de START, seria apenas transposto apenas quando proteínas sintetizadas em G1 fossem acumuladas até alcançarem uma quantidade crítica, permitindo então a célula transpor o ponto R e iniciar S. Outro mecanismo de controle que ocorre em G1 é a interrupção temporária que ocorre nessa fase, induzida pela presença de danos ao DNA, para que os mecanismos de reparo operem antes da fase de replicação. Em células de mamíferos, o sinal de parada em G1 é dado por uma proteína conhecida como p53.

Período S

O início da síntese de DNA marca o início do período S (ponto de não retorno do ciclo); durante o período S, a célula duplica seu conteúdo de DNA, elaborando replicas perfeitas das moléculas de DNA que possui. Esse processo denomina-se replicação (2C – 4C), em células eucariontes é a cromatina deve sofrer duplicação no período S, o que exige que não só o conteúdo de DNA seja duplicado, mas também a quantidade de histonas.

A replicação do DNA é semiconservativa

O mecanismo básico de replicação envolve a separação das cadeias de DNA, obtida pelo desenrolamento da dupla hélice, seguindo pela cópia de cada cadeia, que serve como um molde para a síntese de uma nova cadeia complementar. A sequencia de nucleotídeos da nova cadeia é fixada pelas regras de pareamento de bases; o local de abertura da molécula original de DNA é chamado de forquilha de replicação.

Durante a replicação, as duas fitas do DNA original, também chamadas de parentais, são copiadas originando duas moléculas filhas, cada qual com somente uma das fitas recém sintetizada (replicação semiconservativa) – cada nova molécula de DNA é cópia perfeita de uma molécula preexistente.

Características gerais da replicação do DNA

a) A replicação é assincrônica: dentro de um dado tipo celular, regiões específicas do material genético, ou genes individuais, começam e terminam sua duplicação em momentos definidos na fase S

b) Existem origens de replicação: enquanto que células procariontes a molécula de DNA inicia a replicação em um único local (origem de replicação), em células eucariontes existem múltiplas origens de replicação. Como muitos genes ativos replicam no início da fase S, é possível que o papel de origens de replicação específicas seja o de coordenar a replicação do DNA com a transcrição dos genes. Células eucariontes, ao iniciarem a replicação em várias origens, possuem então muitas unidades de replicação distribuídas ao longo do genoma, as quais de denominam réplicons; as unidades de replicação que iniciam simultaneamente a síntese de DNA constituem as chamadas famílias de réplicons, e diferentes famílias de réplicons iniciam em diferentes tempos. A cada fase replicativa, todas as unidades de replicação do genoma nuclear são replicadas e que cada réplicon replica somente uma vez, dentro de um único período S.

c) A replicação é bidirecional: uma vez iniciada a replicação em um ponto de origem, ela se propaga para os dois lados da molécula de DNA, ou seja, em ambas as direções, até encontrar, em qualquer ponto, os extremos das cadeias em formação dos réplicons vizinhos (replicação bidirecional). A replicação bidirecional envolve duas forquilhas de replicação, que se movem em direções opostas.

As células possuem mecanismos para manter a integridade do seu DNA

Apesar de complexa, a replicação do DNA é extremamente precisa, essa precisão é devida principalmente a uma propriedade especial da DNA-polimerase: ela é capaz de conferir as bases à medida que as adiciona ao novo filamento de DNA (leitura de prova). A DNA-polimerase confere as bases adicionais e remove imediatamente uma base errada, antes que a síntese do filamento de DNA continue. A alteração do DNA de uma célula somática é transmitida às células filhas, podendo formar-se um clone de células modificadas; o DNA é a única molécula que, se danificada pode ser reparada pela célula.

O reparo do DNA danificado é feito em duas fases: a primeira específica para cada tipo de defeito, e a segunda, de natureza geral, igual em todos os casos. A primeira fase é a identificação da alteração e a remoção da parte defeituosa da molécula; na segunda fase, o segmento removido é substituído por um segmento correto de DNA.

Período G2

No período G2 ocorrem os preparativos necessários para a próxima mitose, mas nem todos são conhecidos. Sabe-se porem que antes da célula passar pelo ponto de transição G2/M, é criticamente fundamental que a replicação tenha sido completada e que possíveis danos do DNA tenham sido completamente reparados. Um dos mais bem definidos pontos de checagem do ciclo celular ocorre, em G2, onde a célula permanece até que todo o seu genoma seja completamente replicado e reparado antes de ser transmitido às células filhas.

Neste período, ainda são sintetizadas proteínas não-histônicas, que se vão associar aos cromossomos durante a sua condensação na mitose, e também ocorre um acumulo de um complexo protéico citoplasmático (complexo ciclina-Cdk) – regulador geral de transição de G2

para M, sendo responsável por quatro eventos típicos dessa fase: condensação cromossômica, ruptura do envoltório nuclear, montagem do fuso e degradação da proteína ciclina; ainda durante G2 ocorre à síntese de RNAs e continua a síntese geral de proteínas iniciadas em G1.

Mitose: a divisão do núcleo é seguida pela divisão citoplasmática

Inclui essencialmente dois processos: a partilha exata do material nuclear (mitose ou cariocinese) e a divisão citoplasmática (citocinese).

Prófase

Caracteriza-se pela condensação gradual das fibras de cromatina, que vão progressivamente tornando-se curtas e espessas, até formar cromossomos. O processo torna os cromossomos visivelmente individualizados e nitidamente compostos por seus dois elementos longitudinais idênticos, as cromátides, as quais carregam o material genético duplicado na intérfase anterior. As duas cromátides de um cromossomo são unidas por pontes formadas por um complexo de proteínas denominadas coesinas. A condensação cromossômica é fundamental para evitar o emaranhamento ou rompimento do material genético durante a sua distribuição as células filhas. Deste processo participam as proteínas condensinas, responsáveis pela compactação do cromossomo; a condensação é induzida pelo complexo ciclina-Cdk, que, quando ativado, fosforila as condensinas; as condensinas fosforiladas, por sua vez, ligam-se a cromatina e promovem a condensação progressiva das fibras, até formar os cromossomos.

Com a interrupção da transcrição do RNAr, novas moléculas da região fibrilar do nucléolo deixam de ser sintetizadas. As já existentes vão progressivamente sendo processadas, transformando-se em componentes da região granular; estes passam para o citoplasma na forma de subunidades ribossômicas, ou quando ainda não finalizados, acabam por se dispersar na forma de pequenos grânulos que acompanham os filamentos cromossômicos em condensação e permanecem próximos a estes. Assim, os nucléolos se desorganizam.

No citoplasma, centrossomos (dois centrossomos no citoplasma) agem na formação do fuso como centros nucleadores da polimerização de tubulina em microtúbulos (células animais: par de centríolos + material pericentriolar, a partir do qual emanam fibras de microtúbulos radiais). Os centrossomos mais as fibras radiais compõem o áster; células eucariontes e muitos eucariontes unicelulares, não têm centríolos nem fibras do áster em seus cromossomos – estas ultimas células caracterizam-se por possuir mitose anastral, enquanto que as demais possuem mitose astral.

À medida que os centrossomos se afastam, entre eles são polimerizados microtúbulos, usando moléculas de tubulina liberadas na desmontagem do citoesqueleto da célula interfásica. Feixes de microtúbulos irão constituir as fibras do fuso. Mitose fechada = envoltório nuclear permanece intacto e o fuso se forma no interior do núcleo; apenas quando os cromossomos estão quase na fase final de condensação e os centrossomos em posição

oposta, ocorre à desmontagem do envoltório nuclear, que envolve modificações de todos os seus componentes. As membranas nucleares se rompem em vários pontos simultaneamente, originando vesículas membranosas que se dispersam no citoplasma; os complexos poros se dissociam e a lamina nuclear se despolimeriza (essa ruptura resulta da fosforilação, pelo complexo ciclina-Cdk). Com a ruptura do envoltório nuclear, os microtúbulos do fuso têm acesso aos cromossomos, que agora apresentam cinetócoros maduros, na altura dos centrômeros (microtúbulos cinetocóricos são os responsáveis por direcionar os cromossomos para a região equatorial da célula (prometáfase).

Metáfase

Na metáfase é o momento em que os cromossomos atingem o estado de condensação máxima. O início desta fase é definido pela complementação do alinhamento dos cromossomos na região equatorial da célula, formando a denominada placa metafásica. O fuso é constituído de dois hemifusos; estes se compõem de três tipos de fibras: as polares, que partem dos centrossomos localizados nos dois pólos opostos e que se interdigitam na região central da célula, sem alcançar o pólo oposto; as cinetocóricas, que ligam cada cromossomo aos dois pólos opostos e as fibras livres, mais curtas e não ligadas aos pólos ou cinetócoros, de origem e função desconhecida.

Anáfase

Ocorre ruptura do equilíbrio metafásico com a separação e a migração das cromátides, que agora passam a ser chamadas de cromossomos-filhos. Durante essa migração, os microtúbulos das fibras cinetocóricas encurtam e assim aproximam os cromossomos filhos dos pólos; ao mesmo tempo, com ajuda das dineínas (proteínas motores), ocorre o deslizamento entre as fibras polares do fuso, que estão interdigitadas na porção central.

Telófase

A telófase se inicia quando os cromossomos-filhos alcançam os respectivos pólos, o que caracteriza pelo total desaparecimento dos microtúbulos cinetocóricos; ocorrem então a reconstituição dos núcleos e a divisão citoplasmática, levando a formação de células filhas; esses eventos ocorrem pela inativação do complexo ciclina-Cdk sua inativação permite que as fosfatases entrem em atividade, desfosforilando certas proteínas celulares. Os novos envoltórios nucleares são estruturados, em cada pólo da célula, quando vesículas do RE vão se fundindo, dando origem as membranas nucleares interna e externa; os cromossomos se descondensam, e a reorganização dos nucléolos parece resultar de dois processos: a) retomada da transcrição de moléculas precursoras dos rRNAs, a partir do DNA das regiões organizadoras de nucléolos e b) reagrupamento dos cromossomos imaturos do antigo nucléolo, que se haviam dispersado na prófase (corpos pré-nucleolares).

Nas células animais, a divisão do citoplasma deve-se a interação de filamentos de actina e miosina

Na célula animal, forma-se uma constrição, na altura da região equatorial da célula mãe, que vai progredindo e termina por dividir o citoplasma, levando à separação das duas células filhas, cada uma delas recebendo partes iguais do conteúdo citoplasmático. Filamentos

de actina dispostos em feixe e interligados por moléculas de miosina II formam um anel contrátil por dentro da membrana e a ela ligado, o que explica o movimento de invaginação da membrana e constrição que leva à separação das duas células-filhas. Nas células vegetais a citocinese acontece com a formação de um tabique ao longo do equador da célula-mãe, primórdio da futura parede celular, denominado inicialmente fragmoplasto (mais tarde = placa celular). Essa formação é oriunda da fusão de vesículas procedentes do complexo de Golgi.

Controle genético do ciclo celular

Quinases dependentes de ciclinas (Cdks). Uma proteína-quinase tem como atividade básica a fosforilação de outras proteínas substratos (transferir um fosfato do ATP para os aminoácidos serinas ou treoninas de outras proteínas. As Cdks são ativadas e inativadas ao longo do ciclo, promovendo, em conseqüência, padrões cíclicos de fosforilação de proteínas que desencadeiam ou regulam os principais eventos do ciclo (as oscilações nas atividades das Cdks são reguladas pelas ciclinas (sintetizadas no período interfásico e degradadas rapidamente no final da mitose) – os níveis de Cdks mantêm-se contantes durante todo o cilo celular.

As Cdks desempenham sua função quinase apenas quando estão associadas às ciclinas (complexos ciclina-Cdk - dímeros), na ausência de ciclinas, as Cdks são inativas. No dímero a Cdk é a subunidade enzimática com atividade quinase de proteínas, e a ciclina, ma proteína regulatória que ativa a capacidade quinase da Cdk para fosforilar proteínas alvo especificas. A montagem cíclica do dímero ciclina-Cdk, sua ativação e posterior desmontagem são processos centrais que dirigem o ciclo celular.

Em todas as células eucariontes, três momentos do ciclo são estratégicos para seu controle, sendo cada um deles regulado por diferentes classes de ciclinas: as ciclinas G1/S.

Complexos Cdks no final de G1 – comprometem a célula com a duplicação de seu DNA, as ciclinas de G1 promovem a transposição do ponto de restrição R (Start), no final do período G1;

Complexo G1-Cdk – responsável pela decisão da célula de sofrer divisão e é ativado por fatores extracelulares

Complexo Cdks em S – são necessárias para iniciar a duplicação do DNA; fosforila o complexo ORC, a fosforilaçao e conseqüente ativação desse complexo desencadeiam a replicação do DNA (alta atividade)

Complexo Cdks em M – promovem os eventos da mitose

Os diferentes complexos ciclina-Cdk permanecem inativos até que, atingindo o estágio do ciclo pelo qual são responsáveis, sofrem ativação. A inativação de um complexo ciclina-Cdk ocorre pela ação de uma proteína-quinase, denominada Wee 1, que fosforila dois aminoácidos presentes no sítio ativo da Cdk, inibindo sua atividade, com conseqüente inativação do complexo. A atividade do complexo é restaurada pela desfosforilação da Cdk por uma fosfatase conhecida como Cdc25, que por sua vez, é ativada quando uma outra proteína, a pólo-quinase, fosforila alguns de seus sítios ativos; o complexo ciclina-Cdk também fosforila e

inibe a Wee 1 (mecanismo de retro alimentação positivo – A Cdk alimenta seu próprio ativador e inibe seu próprio inibidor (processo realizado no final de G2)).

Uma família de proteínas denominadas proteínas inibidoras de Cdks (CKIs), também inativam complexos ciclinas-Cdks; essas proteínas ligam-se a Cdk provocando um rearranjo no seu sitio ativo, inativando-a (processo encontrado principalmente nas fases S e G1). Por outro lado, o complexo pode ter sua eficiência aumentada pela ação de uma proteína-quinase, a quinase ativadora de Cdk (CAK) – uma proteína CAK fosforila um aminoácido próximo ao sitio ativo da Cdk, causando uma pequena alteração conformacional que aumenta a eficiência da Cdk em fosforilar proteínas-alvo importantes no ciclo.

A síntese de ciclina M aumenta durante todo o período G2 e início de M, o que causa acumulo gradual do complexo M-Cdk; este complexo permanece inativo até o final de G 2, quando é ativado pela fosfatase Cdc25, tornando-se apto para atuar como proteína-quinase e desencadear os eventos da mitose (complexo M-Cdk ativo induz a condensação cromossômica, a fragmentação do envoltório nuclear e a reorganização do citoesqueleto, para a montagem do fuso).

Na mitose ocorre modificação da dinâmica da arquitetura celular para a formação do aparelho mitótico, quando os componentes do citoesqueleto, como os filamentos de actina e os microtúbulos, são alvos potenciais das enzimas quinases. A desmontagem de microtúbulos do citoesqueleto ocorre quando o M-Cdk fosforila as MAPs, ao mesmo tempo fosforila e ativa as catastrofinas (proteínas motoras que fazem o desmonte dos microtúbulos).

O ciclo celular é influenciado por fatores de crescimento e outros sinais extracelulares

Em células animais em proliferação, os fatores de crescimento agem fundamentalmente controlando a progressão de G1 a S, impulsionando-as atravessar o ponto R no final de G1 e a continuar, então, o ciclo de divisão. Se não forem estimuladas nessa etapa do ciclo, as células são incapazes de passar o ponto R e entram no estagio denominado de G 0, se estimuladas pelos fatores de crescimento retornam a atividade proliferativa entrando novamente em ciclo a partir de G1.

O mecanismo de regulação do ciclo celular por fatores de crescimento extracelulares envolve logicamente a ação de receptores de membrana estimulando vias de sinalização intracelulares, que, por sua vez, deverão agir de forma reguladora sobre as proteínas que fazem o controle do ciclo celular. Muitos outros fatores, além dos fatores de crescimento, estão envolvidos na regulação do ciclo celular, agindo como sinais inibidores de proliferação; estes incluem fatores que danificam o DNA, fatores ambientais adversos ou mesmo contatos celulares; esses sinais antiproliferativos inibem o complexo ciclina-Cdk bloqueando o ciclo (genes supressores de tumor – agem como próprios inibidores de Cdk, interrompendo a progressão do ciclo e cuja inativação leva ao desenvolvimento de tumores). A atividade mitótica é regulada por substâncias de natureza protéica denominada calonas (impede a proliferação excessiva da célula).

Meiose – A meiose torna possível a reprodução sexuada

Células germinativas são localizadas nas gônadas de organismos vegetais ou animais que se reproduzem sexualmente e que dão origem as células sexuais ou gametas. O processo de formação dos gametas denominado gametogênese, resulta da divisão de uma célula germinativa diplóide (2n) em células haplóides (n); além disso, por características próprias, o processo resulta na formação de quatro células diferentes geneticamente entre si e diferentes da célula-mãe (divisão que resulta na metade do número de cromossomos = meiose) e os gametas contem também a metade do teor de DNA.

Para que ocorra a redução do número cromossômico, é necessário que aconteçam duas divisões celulares sucessivas (meiose I e meiose II) após uma única duplicação do DNA, que deve ocorrer durante o período S anterior a primeira divisão. O período S da síntese que precede a meiose geralmente tem duração mais longa do que o período S que precede a mitose, esse alongamento do período S pré-meiótico parece estar relacionado com uma freqüência muito reduzida de origens de replicação. Uma característica comum com a fase pré-mitótica é a duplicação precoce da eucromatina e tardia da heterocromatina dentro do período S pré-meiótico.

O processo de meiose

A prófase da primeira divisão meiótica, ou prófase I, é um período exageradamente demorado, em comparação com a prófase da mitose. As células pré-gaméticas femininas, a cada mês completam a meiose I e chegam até a metade da segunda divisão meiótica (metáfase II), quando recebem o nome de ovócitos II; então se a célula for fecundada, termina o processo meiótico; caso não seja, degenera e é eliminada através do sangramento mensal, ou menstruação.

O período de prófase I tanto no homem quanto na mulher é o mais demorado de toda a meiose, que já é um processo muito mais lento do que a mitose. Essa demora é porque, durante a prófase I, ocorre o evento chave de meiose: pareamento dos cromossomos homólogos.

a) Garante a posterior disjunção dos cromossomos homólogos, de tal forma que ambos os núcleos-filhos dessa divisão recebam um membro de cada par de cromossomos

b) Permite que ocorram quebras e trocas de segmentos entre os cromossomos homólogos de origem paterna e materna, fenômeno conhecido como: recombinação gênica, permuta ou crossin-over.

c) Ambos os processos contribuem com maior diversidade genética para o processo evolutivo

d) A prófase I é subdividida nas seguintes fases: leptóteno, zigóteno, paquíteno, diplóteno e diacinese

No leptóteno, a cromatina começa a se condensar gradualmente em cromossomos; são característicos dessa fase pontos de maior condensação ao longo dos filamentos cromatínicos (cromômeros), que ocorre na mesma posição nos dois cromossomos de um par de homólogos; os cromossomos já se duplicaram nessa etapa e eles estão individualmente

associados a estruturas filamentosas localizadas entre as duas cromátides-irmãs de cada cromossomo (núcleos axiais = elementos laterais do complexo sinaptonêmico). As duas extremidades do núcleo axial de um cromossomo estão ligadas ao envoltório nuclear (disposição em buquê).

Gradativamente, os cromossomos continuam sua condensação e iniciam um processo de aproximação e pareamento entre os homólogos, chamado sinapse, que tem sido comparado à união das duas metades quando se fecha um zíper. O início do processo sináptico ocorre na fase denominada zigóteno, que é a segunda fase da prófase I. A sinapse ocorre ordenadamente, ponto por ponto, ou seja, cromômero por cromômero, aproximando os cromossomos homólogos, que se alinham lateralmente de uma maneira precisa, mas não se fundem (estrutura complexa que se dispõem longitudinalmente entre os dois homólogos denominada complexo sinaptonêmico). Todos os elementos do complexo sinaptonêmico são de constituição protéica, embora se detecte nos elementos laterais presença de DNA e RNA.

Quando todos os homólogos estão unidos por complexos sinaptonêmicos em toda a sua extensão, começa a terceira fase da prófase I, que é o paquíteno, durante o qual os cromossomos permanecem emparelhados. O conjunto constituído pelos cromossomos homólogos unidos pelo complexo sinaptonêmico é chamado de bivalente (dois cromossomos unidos) ou tétrade (formado pelas quatro cromátides). Essa organização dos bivalentes assegura que regiões homólogas do DNA sejam colocadas em proximidade, de tal forma que é favorecida a ocorrência de um segundo evento de grande importância na meiose: a troca de segmentos de DNA entre os cromossomos homólogos (crossing-over).

O crossing-over é um evento molecular que envolve a troca de gene entre os cromossomos de origem paterna e materna e se dá em três etapas: 1) quebra do DNA (de uma das cadeias polinucleotídicas), no mesmo nível, nas duas cromátides homólogas (clivagem de apenas uma das cromátides irmãs de cada cromossomo homólogo); 2) formação de uma molécula de DNA híbrida, através da reunião trocada dos filamentos simples provenientes de cada uma das cromátides homólogas envolvidas na permuta; 3) substituição de bases impropriamente pareadas nas duas moléculas de DNA híbridas (reparo). Estruturas eletrodensas (nódulos de recombinação), em intima associação com a região central do complexo sinaptonêmico, estariam relacionadas com a recombinação gênica (os nódulos de recombinação poderiam ter a função de fornecer a maquinaria estrutural e enzimática requerida para a realização da permuta).

No diplóteno, a maior parte do complexo sinaptonêmico é removida do bivalente e observa-se um início de separação entre os cromossomos homólogos, que passam a ser observados individualmente. Essa separação não chega a ser completa, porque persistem vestígios ou fragmentos do complexo sinaptonêmico em certos locais denominados quiasmas (disposição em cruz), onde os cromossomos homólogos permanecem ligados (quiasmas na fase paquíteno = troca de genes entre cromossomos homólogos). No diplóteno da maioria das espécies, os cromossomos se tornam descompactados para permitir a transcrição de certos genes.

A última fase da prófase I chama-se diacinese e caracteriza-se pelo aumento da repulsão entre os cromossomos homólogos. Esse afastamento leva à chamada terminalização

dos quiasmas, fenômeno que consiste em um deslocamento dos quiasmas para as extremidades dos cromossomos à medida que a separação aumenta. No entanto durante a diacinese, os quiasmas são mantidos, o que é importante para a distribuição correta dos cromossomos durante a migração em anáfase (A falta dos quiasmas pode levar a uma segregação incorreta dos cromossomos homólogos, causando doenças hereditárias). A diacinese compreende ainda uma preparação para a etapa seguinte – metáfase I.

Durante a diacinese acontece um marcante aumento da condensação cromossômica, o desaparecimento dos nucléolos, a ruptura do envoltório nuclear em pequenas vesículas, a ligação de cada cromossomo do par de homólogos às fibras do fuso, que os prendem aos pólos opostos da célula, e o movimento dos cromossomos para a placa equatorial da metáfase I. Na metáfase I, os dois cromossomos homólogos se dispõem na placa equatorial lado a lado, em função do recente término do pareamento entre eles ou devido à manutenção dos quiasmas até essa fase (na placa equatorial cada cromossomo do par de homólogos se dispõem com seus dois cinetócoros voltados para mesmo pólo da célula. Na anáfase I os cromossomos em movimento para os pólos celulares são constituídos por duas cromátides unidas por seus centrômeros.

O estado entre as duas divisões meióticas é chamado intercinese (NÃO ocorre nova síntese de DNA; por ser desprovida do período S, essa intercinese não se caracteriza como uma intérfase típica. As duas células na intercinese são marcadas pela presença de um número haplóide de cromossomos (n) e de uma quantidade de 2C de DNA, pois cada cromossomo ainda é duplo (diz-se, portanto que a meiose I é uma divisão reducional ). A segunda divisão assemelha-se a uma mitose normal (divisão equacional do material genético). Na metáfase II são os cinetócoros das cromátides-irmãs que se orientam para pólos opostos da célula, prendendo-se as fibras do fuso de lados contrários; na anáfase II ocorre disjunção das cromátides irmãs, que migram para os pólos opostos das células; na telófase II ocorre à citocinese que dá origem a quatro células, cada uma com número haplóide de cromossomos (n) e com quantidade C de DNA.

O controle genético da meiose

Assim como a mitose, a meiose é controlada também pelo complexo ciclina-Cdk. A meiose de ovócitos é especialmente regulada em dois pontos: um, no estágio de diplóteno da primeira divisão meiótica, onde os ovócitos se detêm por longos períodos de tempo, e outro em metáfase II, onde permanecem até a fecundação. O fator responsável pela interrupção em metáfase II foi identificado como um fator citoplasmático (fator citostático) e um componente essencial desse fator foi identificado como sendo uma proteína-quinase, conhecida como Mos (inibição da via proteolítica que leva à degradação da ciclina, interrompendo a meiose na metáfase II). A proteína-quinase MOS esta relacionada com a fase S também, ativando genes que codificam ciclinas e ativando a proteína RsK (forma de impedir a nova replicação do DNA).

A meiose favorece a evolução das espécies

a) Mistura dos genes parentaisb) Aumento das combinações genéticasc) Maior variabilidade dos tipos de gametas formados

d) Maior adaptação evolutiva da espéciee) Anáfase I – segregação independente de cromossomos homólogos – muitas

possibilidades de combinações cromossômicas em cada célula filha resultantes da primeira divisão meiótica (2n)

f) Emprestar as espécies uma grande diversidade durante o processo evolutivo