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Partie du cours de Mr Christian Diolez Expert consultant en chimie organique et développement chimique pharmaceutique donné à l'école de chimie de Rennes Mots clés: Chimie, développement chimique, cours, principe actif, chimie organique, sécurité, cGMP, ICH,
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1
Changement d’échelle / Adaptation des voies de synthèse
Christian Diolez
Rennes, 2013 Part 1 et 2
Principes et Applications aux projets RetD dans l’industrie pharmaceutique
2
Small Pharma Nativelle 1987 - 1988
Big Pharma Aventis 1988 - 2001
CRO Neosystem 2001 - 2002
Mid-Size Specialist Ipsen 2002 – 2013
Consultant Synthorga 2013
Ph. D. Chimie Organique Orsay
Développement chimique pharmaceutiqueMon parcours
3
Sommaire
Molécule en rechercheavec une activité biologique
désirée
Médicament commercialisé
Développement chimique
4
Laboratoires Nativelle
Nativelle (Pharmacien) cristallise la Digitaline en 1873
Permet d’obtenir un produit pur
Activité “cardiotonique” nécessite dosage précis
Nativelle
5
Laboratoires Roussel-Uclaf
Roussel (Vétérinaire) crée les laboratoires Roussel en 1920 à partird’une spécialité l’Hémostyl: sérum de jument gravide, stimulant
Synthèse totale Hydrocortisone
Fusion avec Houdé, Diamant…
Puis avec Hoechst
Puis Marion: HMR
Puis avec RPR: création d’Aventis
Enfin Aventis-Sanofi
6
Le Groupe Ipsen(Laboratoires Beaufour)
700 personnes R&D / 4500
CA 2011 : 1100 M€
Domaines thérapeutiques ciblés:
Oncologie
Endocrinologie
Désordres neuromusculaires
Hématologie
Médecine générale
www.ipsen.com
Synthorga
www.synthorga.fr
Site dédié au développement chimique pharmaceutique
7
8
Développement Chimique Pharmaceutique en France
La recherche emploie également une part croissante de salariés au sein des entreprises du médicament. En France, les effectifs ont triplé en 20 ans. En 2003, l’ensemble du secteur emploie 30 158 personnes en R&D dont 35 % de chercheurs (bac + 5 et plus). C’est le deuxième secteur pourvoyeur d’emplois de recherche dans l’industrie française.
Dans l’industrie pharmaceutique, le nombre d’emplois augmente dans les secteurs de la recherche et du développement, au même titre que dans la distribution et la commercialisation. C’est aussi dans cette branche que les chimistes ou biologistes ont le plus de chances de tirer leur épingle du jeu, car dans les autres disciplines, on leur préférera des pharmaciens ou des médecins, mieux à même de répondre aux exigences pratiques de ce secteur.
À lire : Les métiers de la chimie et de la biologie, collection Guides J, édition studyrama et Internet ….
Secteurs porteurs:
Techniques: Formulation, analytique et biotechnologie
• Métiers connexes: chef de projet, réglementaires, outsourcing…
9
1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques
2) Hygiène et sécurité
3) « Synthesis Route Design »
4) Cas Particulier de l’assymètrie
5) Optimisation
Plan : 10 chapitres
10
6) Caractérisation de l’API ou DS
7) « New Technology »
8) Impact réglementation
9) Synergie avec d’autres disciplines
10) Exemples illustrant un ou plusieurs points du cours
Plan : 10 chapitres
11
1) Généralités sur le « Chemical and Process Development » / Projet R&D Pharmaceutiques
Missions et objectifs
2) Hygiène et sécurité 3) « Synthesis Route Design »
3.1 4 niveaux de développement 3.2 Propriété intellectuelle 3.3 5 parties d’une synthèse
3.3.1 Produit de départ commerciaux 3.3.2 Drug Substance 3.3.3 « APISM » 3.3.4 Dernières étapes
Convergence Impact des rendements
3.3.5 Premières étapes
4) Cas Particulier de l’assymètrie 4.1 Synthèse assymètrique et chiralité 4.2 Résolution et purification
5) Optimisation 5.1 Simplification procédé 5.2 Opérations proscrites en scale-up et impact scale-up 5.3 Batch process 5.4 In Process Control et PAT
Plan
12
6) Caractérisation de l’API Part Caractérisation API 6.1 Spécifications 6.2 Substance de référence 6.3 Granulomètrie 6.4 Sélection forme / sels 6.5 Polymorphisme 6.6 Contenant primaire
7) « New Technology » 7.1 « Green Chemistry » Part New tech : Green Chemistry 7.2 MicroRéacteurs Part new tech : Productivité 7.3 Automatisation 7.4 « Quality by Design » et Plan d’expériences 7.5 Electrochimie, sonochimie....
8) Impact réglementation 8.1 Niveau de développement d’un procédé, documentation 8.2 cGMP ou BPF, impact
9) Synergie avec d’autres disciplines 9.1 Formulation, Analytique, Toxicologie… 9.2 Planification
10) Exemples illustrant un ou plusieurs points du cours Part Exemples Cas particulier de la chimie organométallique
Plan
13
1) Chemical and Process Development
3 Missions principales
Développer les synthèses des nouvelles entités
Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires
Développer en accord avec la réglementation
Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours du développement
Sécurité du Patient
14
1) Chemical and Process Development
Mission Développement Développer la synthèse des nouvelles matières actives (DS,
NCE, API) Avec une Synthèse donnant: un produit pur, de manière fiable,
reproductible, économique, sûre, libre d’exploitation, d’impact environnementaux minimisés.
SELECT: SécuritéEnvironnementLegislationEconomiqueContrôleThroughput (productivité)
Chem. Rev. 2006, 106, 3002-3027
15
1) Chemical and Process Development
Développer la synthèse des nouvelles matières actives (DS, NCE, API)
Au final:
Le procédé doit être sous contrôle, « validable » (Plan de validation en Phase IIb-III) pour garantir sa production
Le procédé doit pouvoir obtenir l’approbation des autorités pour être mis sur le marché
garantir une qualité et un approvisionnement
s’appuyer sur un dossier solide
Pharm. Indus. 2002, 7, 646-651
16
1) Chemical and Process Development
Chemical development
Phase recherche/ « early development »
Supply, route selection, selection sel
Process Development
Supply activités développement
Scale-up en vue large scale production
17
Déclinaison des activités en fonction de la phase
Discovery Pre-clinical Phase I Phase II Phase III Market
Chimie
API
Design safe, cost effective, large scale manufacturing route
Research Develop Manufacturing
Supply API for pre-clinical studies
through to Phase III development trials
Grams Kg
IND NDA
Chemical development Process development
1) Chemical and Process Development
18
Production10 kg et +
Synthèse “optimum”
1) Chemical and Process Development
Discovery Pre-clinical Phase I Phase II
(POC)
Phase III Market
Fournir du principe actif
bien caractérisé 10 gSynthèse “expedient”
Rendre la Synthèse “Practical” 100 g et +
(préformulation)
Echelle de temps RetDMinimum un à deux ans par Phase
Fournir la tox.et
la formulation 1 kg et +
Fournir premier lotcGMP 1 kg et +
Fournir 3 lots de reproductibilité10 kg et +
Synthèse “efficient”
Raw materials supplyIP/patentCosts of goodsSafety
Process freezeSHE, technology transfer, Criticals parameters
Transferto Manufacturingorganisation
3 lots de validation
Route selectionOptimisation DoESalt/polymorph
19
1) Attrition
Chirality, 2003 S128-S142
Nbre Composés
RetD timeline
30000
2000
200
401281
~
Rech
erc
he
Pre
clin
ical
6.7 %
0,67 %
Phase
I
Phase
II
Phase
III
0,13 %
0,04 %
0,027 %0,003 %
Appro
ved
Reto
ur
sur
invest
isse
ment sa
tisf
ais
ant
Courbe idéalede l’investissement en RetD
20
1) Résultat
Le nombre de NCE (new chemical entities) approuvées diminuent d’année enannée, le retour sur investissement de la RetD devient problèmatique
Source: Solvias prospects 02/2008
21
Une molécule seulement sur 20 qui entre en développement sera commercialisée
Go-No Go decision avant d’engager les différentes phases et donc les travaux successifs d’amélioration du procédé
On est passé d’un développement de synthèse en vue de production de grandes quantités à un développement plus séquentiel pour économiser ressources et temps
1) Chemical Development
En 2012 centres d’intérêt de l’industrie pharmaceutique
22
23
1) Chemical Development
« Supply » and on time
Le délai d’approvisionnement en API est crucial en recherche puis en début de développement pour permettre aux autres acteurs de la RetD une évaluation de la molécule et faire progresser le projet dans les meilleurs délais (course contre le temps : coût, durée du brevet et concurrence).
Cet objectif est prioritaire par rapport à l’obtention d’un procédé industriel.
24
1) Mission du développement chimique : Satisfaire des Clients nombreux
Composition du groupe
Toxicologie
Reglementaire
AnalytiqueAPI
Qualité
API
Analytique
DP
Formulation
DP
Clinique
Affaires Industrielles
SafetyMarketing
CMC
Lot Clinique
Recherche
Pharmacologie
Pharmacocinetique
25
1) Mission du développement chimique
Participer à l’élaboration du Dossier CMC ou eCTD
Le dossier contribue par ses chapitres au “design” du développement chimique
Guideline ICH M4 / January 2004
ORGANISATION OF THE COMMON TECHNICAL DOCUMENT
FOR THE REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR
HUMAN USE M4
Module 3 Quality
http://www.fda.gov/downloads/RegulatoryInformation/Guidances/UCM129865.pdf
3.2.S DRUG SUBSTANCE (NAME, MANUFACTURER)...
3.2.S.1 General Information (name, manufacturer)........
3.2.S.1.1 Nomenclature (name, manufacturer)...................
3.2.S.1.2 Structure (name, manufacturer)............................
3.2.S.1.3 General Properties (name, manufacturer)...........
1) Mission du développement chimique3.2.S.2 Manufacture (name, manufacturer)....................
3.2.S.2.1 Manufacturer(s) (name, manufacturer)...
3.2.S.2.2 Description of Manufacturing Process and Process Controls (name, manufacturer).........
3.2.S.2.3 Control of Materials (name, manufacturer)......................
3.2.S.2.4 Controls of Critical Steps and Intermediates (name, manufacturer)
3.2.S.2.5 Process Validation and/or Evaluation (name, manufacturer)..
3.2.S.2.6 Manufacturing Process Development (name, manufacturer)...
3.2.S.3 Characterisation (name, manufacturer)....................................
3.2.S.3.1 Elucidation of Structure and other Characteristics (name, manufacturer)...................
3.2.S.3.2 Impurities (name, manufacturer)...........................
3.2.S.4 Control of Drug Substance (name, manufacturer).....................
3.2.S.4.1 Specification (name, manufacturer)..............................
3.2.S.4.2 Analytical Procedures (name, manufacturer)................
3.2.S.4.3 Validation of Analytical Procedures (name, manufacturer)....
3.2.S.4.4 Batch Analyses (name, manufacturer)....................................
3.2.S.4.5 Justification of Specification (name, manufacturer)............
3.2.S.5 Reference Standards or Materials (name, manufacturer).......
3.2.S.6 Container Closure System (name, manufacturer)...............
3.2.S.7 Stability (name, manufacturer).................................................
3.2.S.7.1 Stability Summary and Conclusions (name, manufacturer).........
3.2.S.7.2 Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment (name, manufacturer)........
3.2.S.7.3 Stability Data (name, manufacturer).............................
1) Mission du développement chimique
Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité
Guideline ICH et GMP (FDA, EMEA..)
1) Mission du développement chimique
Respecter l’ensemble des lois régissant cette activité
notamment
Guideline ICH Q11: Développement et fabrication de la “drug substance” – Novembre 2012
ICH Q7A: règles cGMP
ICH M4Q: contenu du dossier CTD
…..
29
1) Chemical and Process Development
Rappel des 3 Missions principales
Développer les synthèses des nouvelles entités (SELECT) en intégrant la réglementation
Participer à l’élaboration des Dossiers réglementaires (rubriques de l’eCTD)
Assurer l’approvisionnement en principe actif au cours du développement
(Lots en fonction des phases cliniques – safety patient)
30
Chapitre 2
Hygiène et Sécurité
2) Hygiène et Sécurité
31
2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple
Réaction de Reformatskii
R H
O
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde
Problème de reproductibilité : initiation de la réaction…Problème de reproductibilité : initiation de la réaction…
Biblio: Zn peut être activé par lavage acide, initié par l’iode,préparé par réaction de ZnCl2 avec NaOH…
32
Réaction de Reformatskii
R H
O
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
R = CH3-(CH2)10- / Lauraldéhyde
Sur 50 g (changement fournisseur, Parfumerie)Réaction avec Zn activé impeccable
Sur 500 g
2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple
33
Réaction de Reformatskii
R H
O
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
Wikipedia:
In World War I, ethyl bromoacetate was used as a lachrymatory agent
and tear gas agent for chemical warfare under the German code
Weisskreuz (White Cross), and later as odorant or warning agent in odourless,
toxic gases.
MSDS ou FDS Aldrich: Lachrymatory
2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple
34
Réaction de Reformatskii
R H
O
R
OH O
OEt
BrCH2COOEt
Zn
THF
* Controle par addition du réactif
* Moyens de protection individuels (masque à gaz) et de refroidissement
R H
O
R O
OH OH
R
H2O
mp 12° mp > 40°
Science expérimentaleSens de l’observation :
-prise en masse de l’aldehyde- Initiation de la réaction
* Qualité matière première
3 enseignements:- Sécurité (MSDS, design réaction, moyens)- Bibliographie (Zn, mais aussi aldéhyde)- Observations (difficile à l’atelier)
2) Chapitre Hygiène/Sécurité: Illustration à travers un exemple
35
Chapitre 2: Sécurité / Hygiène
Première priorité
Première responsabilité
Enjeu économique (impact destruction biens ou atteintes aux personnes) AZF, Bophal…
Impact sur l’image de notre métier
Responsabilité pénale
Responsabilité éthique (environnement)
Avoir comme premier soucis de développer un procédé sûr et propreet d’exposer au minimum de risques les personnes
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2) Sécurité / Hygiène
Des réactifs, solvants MSDS (FDS) disponible sur site d’Aldrich…
Législation sur les CMR « Cancérigène, Mutagène, Reprotoxique » (MeI, DMF…)
Politique de remplacement/sustitution (toluène à la place du benzène…) premier élément qui peut impacter développement
La manipulation des CMR est d’année en année de plus en plus contraignantes et notamment au niveau des ateliers.
37
2) Sécurité / Hygiène
Des réactifs, solvants
Valeur de DL50 (dose léthale pour 50 % des animaux)
Substance DL50
rat oral
Ethanol 7000 mg/kg
DDT 100 mg/kg
BrCH2COOEt 100
Nicotine 60
Fluoroacetic acid 5
Gaz Sarin 0.55
Dioxin 0.02
Tetrodotoxin 0.02
C. S. Rao Chem. Proc. Dev.
Très toxique: DL50 < 10 mg/kg
Hygiène à un coûtUne politique de niveauest nécessaire
38
2) Sécurité / Hygiène
3 niveaux de manipulation
A l’air libre(Paillasse)
Sous hotte(Fume-hood)
En isolateur(Glovebox)
L’impact sur le temps de travail nécessaire aux manipulations est importantCet impact est encore plus important à l’atelierRenforçe l’intérêt d’une politique de remplacement des substances CMR
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2) Sécurité / Hygiène
3 niveaux de manipulation
Suivant 3 critères
CMRnon alkylant DNAEffet réversible
CMRalkylant DNAEffet irréversible
Quantité: jusqu’à 50 g Au dessus
Fréquence: une fois Tous les jours….
Niveaux indicatifsChaque entreprise doit définir
ses niveaux
Classe
40
2) Sécurité / Hygiène
Classification du principe actif (et des intermédiaires)
4 ou 5 classes suivant les entreprises (Safebridge) Système basé sur les données de Tox., Pharmaco., doses
actives, voies d’administration…
En fonction de la classe seront définies les protections collectives (hottes, boites à gants..) ou individuelles (masque, gants..) adaptées. Notion d’OEL.
Etablir leurs MSDS (FDS) Obligatoire pour le transport
L’industrie pharmaceutique dispose des éléments (DL50, génotoxicité…) au cours du développement
41
2) Sécurité / Hygiène
OEL (stade Phase III / commercial)
Occupational Exposure Limit
Exemple de calcul d’OEL:
OEL =
TD Therapeutic dose
UF x PK x BV UF: uncertainty factorPK: pharmacokineticBV: bioavailability
Exemple d’OEL: Naproxen 5000 µg/m3 Paclitaxel 0.8 µg/m3 (cytotoxic)Nafarelin 0.001 µg/m3 (peptide hormonal)
Mesures d’empoussièrement
42
2) Sécurité / Hygiène
3 niveaux de manipulation
A l’air libre(Paillasse)
Sous hotte(Fume-hood)
En isolateur(Glovebox)
Limite “ingéniérie” des hottes0,3 µg/m3
coupe la catégorie III
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2) Sécurité / Hygiène
Sens et vitesse d’introduction
Eviter l’accumulation de potentiel..
Choix des réactifs/solvants
Température du procédé
Mesure calorimètrique en RC1
Tp Tp Tp Tp Tp
MTSR MTSR Tb Tb
Tb
MAT Tb Tb
1 2 3 4 5OPRD 2006 p 1300 et 1997 p 428
Tp : Temperature processTb : Temperature boilingMTSR : Max. T°C. Synthesis reactionMAT : Max. Adiabatic T°C (décomposition)
T°C
5 classes de la moins risquéeà la plus dangereuse
MAT
MAT
MAT
MAT
MTSR
MTSR
MTSR
Diagramme deStossel
44
45
2) Sécurité / Hygiène
OPRD 2008 p 435 Dimsyl anion
3 réactions successives:- Formation de l’anion dimsyl- Ajout de 16- Ajout de 17 / Cl-(CH2)3-OTHP
L’ajout de THF permet deremonter la température de décomposition et que MTSR reste en dessousDe tb (on passe de classe 5 à 1).
Tp
MTSR
Tb
MAT
1
Tp
Tb
5
MAT
MTSR
46
2) Sécurité / Hygiène
Estimation du potentiel des réactions par l’énergie des liaisons
Δ = ∑ énergie liaison rompues - ∑ énergie
liaisons formées
Risque dès que présence de NO2, N=N, H2,
métaux réducteurs, O2 ou oxydant …
Permet de déterminer les réactions à risque
Voir OPRD 2007 11 1112 (Pfizer, bonne corrélation théorie versus mesures)
47
2) Sécurité / Hygiène
Cas particulier de l’oxydation
ComburantSolvant…
Oxygène Inertage à l’azote
Source d’inflammationZone ATEX (mise à la terre,Point chaud,Dispositif antidéflagrant…)
Revue sur “large scale oxidations in the pharmaceutical industry” Chem. Rev. 2006, 106, 2943-2989
Triangle du feu
48
Sécurité Solvants Non conducteurs et inflammables
Addition antistatique (ex: Stadis 450) Solvants à l’atelier de qualité différente du labo
Inertage, atelier antidéflagrant…
Instable HCOOH : flacon avec soupape
EtOH dans CHCl3….
Formation de peroxydes Addition de stabilisant
BHT dans THF… (BHT très toxique en iv)
…..
2) Sécurité / Hygiène
49
2) Sécurité / Hygiène
OPRD 2008, 345
DAST instable au dessus de 80°C
Deoxofluor recommandé
Autres exemples: Pd/C à utiliser humide et pas sec….
Sécurité Réactifs
50
Sécurité de la poudre
EMI (Energie minimale d’inflammation)
Explosion des poussières
Instabilité thermique
aux chocs….
Services internes ou CRO (contract research organisation) spécialisées
Chillworth, Institut Suisse de sécurité…
2) Sécurité / Hygiène