Pareto-optimal phylogenetic tree reconciliation

Introduction

MITのComputational Science !「Genomeからモチーフを見つける」巨大プロジェクトにも • GENCODE • ENCODE

ISMB2012に類似の問題設定で投稿があり、今回の論文でも何度か引かれている

RNA二次構造のphylogenetic analysisの部分にも参加

• イタリアの経済学者ヴィルフレド・パレート（冪乗則を発見した）が提唱

• パレート効率性（交換によってどちらも得をする）の高い方法を選択してパレート改善をする

• それ以上改善できない状態をパレート最適

What is “Pareto-optimal” problem?

必要資金資源A

必要時間資源B

例複数の対象に関するパレート最適を!

求めるためには？

種の木 (host) と遺伝子(parasite)の木の違いを説明するイベント

• Speciation,Duplication, Transfer, Loss

• 最節約法だとSpeciationはコスト0

DTL (Duplication-Transfer-Loss) model

DTL-reconciliationを解く手法!

• 最節約法：コストを設定する必要、種の時間が決定→多項式時間、Internal nodeを決定できない場合→NP-hard

• 確率的手法：分化時間などのパラメーターを推定する必要、葉の少ない複数の木では時間がかかる (Szollosi et al. 2012. PNAS)

• 時間に完全一致するのではなく最適となるような制約で解くとO(nm) (m, n:# of nodes in the gene and species tree) 　←これが2012年の内容

DTL (Duplication-Transfer-Loss) model

Event count vectorを定義!

• <δ,θ, l>とノード数mですべてのイベントの数を規定（相対的なコスト）

• 数が少ないほどよいと厳密に言える

reconciliation and event count vectorについてパレート最適解を求める!

さらにevent count vector空間についても解析する

最節約法の場合、コストの微妙な違いで最適なトポロジーが変化するため、デフォルトのコストで木が異なる例が多数ある

Method

最悪の場合：O(m^5 n logm)

パレート最適なEvent count vectorをequivalence classに分割する：O(m^4 logm)

入力：種と木のNewickフォーマット（葉のマップは済んでいる）

今回のモデル

３つのツール!

• costscape : computes the Pareto-optimal event count vectors and equivalent region

• eventscape : identifies the individual events that are common to the reconciliation to identify events in each region and uses this information to identify events that are strongly supported across the event cost space.

• sigscape : permits new, more robust statistical significance tests in cophylogenetic analyses.

• map each node of T (gene tree) to a unique node in S in a consistent way (topology of S)

• designate each node of T as representing either a speciation, duplication or transfer event

Reconciliation and DTL scenarios

Constraints

1. Leafならノードマッピング(M)=リーフマッピング(L) 2. tがインターナルノード,t’・t”が子のとき、(a)マップされた先でルートからの道に途中に

t’,t”はいない(b)子孫の少なくともどちらか一つはマッピングした方でも子孫 3. マップされたtとt’がincomparable（同じパス上にない）ときt,t’間のエッジはtransfer

4. tがインターナルノード,t’・t”が子のとき、(a)マップされた先でt’t”のlast common ancestorがtで二つがincomparableなときのみtはspeciation (b) lcaがt以下にあったらduplication (c) t,t’間かt,t”間のエッジがtransferだったらtはtransfer (d) t,t’間のエッジがtransferだった場合その受け取り先とはincompatible

Gene treet

t’ t”

Species treet

t’ t”

Speciation!(対象のGeneの)

Duplication

Transfer

t

t

t’

τ(t)

t”

t’’’

t”

t’

1

1

10

LossLoss

0

Speciation

Loss

• Count the minimum number of gene losses

Reconciliation and DTL scenarios

• Positive cost

• Pareto-optimal event count vector

Species treeでのエッジ数を数える？？ 1. Speciation: 親との間のエッジ数(最初の一

本は抜く)　子が親と同一もありえる 2. Duplication:親との間のエッジ数の和 3. Transfer:親との間のエッジ数（Transferは

その受け先の遺伝子がLoss, transferされた遺伝子が挿入）

具体的なコスト（C）を未知としたいので、Δ,Θ,Lossについてパレート最適を求める

すべてのPareto-optimal event count vectorを求めることで、コストに依存しない状態で最節約なleaf-mappingとそれに対するevent count vectorが得られる

T,Sとそのleaf-mappingがあるとき、すべてのPareto-optimal event count vectorsを見つける問題について、lossの数を数えるDPと効率的なデータセットの扱い方

Solving PV problem

T内のノードt, S内のノードsに対して Pareto-optimal event count vectors(t,s)=PΣ⊕PΔ⊕PΘ このPΣ,PΔ,PΘを計算して保存

再利用するためにとっておく

全部計算したら 　　　　　　で木全体の最適解が求まる

Δ : Duplication Θ : Transfer L : Loss

を使って、数え上げを表記。例えばv+(L,i) ＝lossをi増加させる

Solving PV problem

挿入したものがパレート最適でない

既存のものがパレート最適でない

パレート最適ベクターの直和?計算

Solving PV problem

Leafにマップされた

Inner(s)に関してoutを更新しておく

Inner(s)にマップ

T, SとすべてのPareto-optimal event count vectorsが得られたとき、領域内のどの2つのイベントコストを与えたときも最節約セットを生じさせる領域

Equivalent region partition

• コストを正規化してδ+Cθθ+CLL

• コスト空間

• DPのトラックでそれぞれのevent count vectorに対してreconciliationの数を覚えておく

• set of events occurring in the reconciliation associated with a Pareto-optimal event count vector

• reconciliationの数はexponentialに増えていくが、最終的なeventの数はO(mn^2)に収束

　→全体集合のunionやintersectionなどの関連する集合を得るために効率的な探索が可能

Counting solutions and enumerating events

xscape in Python

costscape -> eventscape -> sigscape

Result

Dataset : predominantly prokaryotic species sampled broadly from across the tree of life, 4860 gene trees over 100 species

-> restricted to a subset of 3433 gene families from 20 randomly sampled species

exclude 34 gene families for which eventscape used more than the allocated 5GB of RAM ←？？？？

Costscape

結果!

• 85.8% gene families induce at least two regions

• 37.5% have at least five regions

• tree size ↑ #region ↑

• 54.1% gene families have at least one region with zero area

• five or fewer regions covers the majority of the event cost space (b)

• 極端な領域をカバーすることもあるが、zero area (red)はほとんどがbiological relevant solutionを含んでいる。らしい。

• イベントコスト空間でよくサポートされているイベントを探す

• range of costs on transfer and loss (with respect to the unit cost of duplication)のコスト空間 (0.5~2) で、Pareto-optimal regionsとそれぞれの個数の領域で共通のイベントを推定する

• Fraction s (0~1)内の領域すべてのreconciliationでそのイベントが見られたときsのconsensus supportがあると定義

Eventscape

結果!

• speciationはよくサポートされている（特に根に近いものは共通して保存されている）

• 80%超えだと2.1%dup, 15.1%transfer, 2.1% loss

• jumpが50%付近に存在。怪しい。

• thresholdが高いとDTLそれぞれ同じ割合に

• 即ちあるコストに定めて計算するとそれに応じてイベントの割合がかわるspecificityがある

Eventscape結果!

• event cost spaceでも結果は同様

• ただしジャンプがより顕著

• a few large regionによってevent cost spaceが占められていることがよくわかる

• duplicationが66.7~でジャンプ

!

• cophylogenetic eventでもconsistentな結果

まとめ

• Pareto-optimal count vectorsとevent cost spaceを同等の領域に分割する手法を開発

• Sampling手法はdensityなどがわかっていないと不正確

• ad hocなコストを選ぶことの危険性

• high-supportなspeciationに比べ、その他はlow-support。適当に決めたコ

ストによるものに比べてrobustかも。

• same hostへの複数マッピングなど