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Universidad De CaraboboFacultad De Ciencias De La Salud
Sede AraguaEscuela De Medicina “Dr. Witremundo
Torrealba”Asignatura: Bioquímica
Profesora: Normig Zoghbi
Grupo: GIntegrantes:
• Alvaro Vesga• Nakarid Zambrano
Metabolismo de
Nucleótidos
¿Cómo funciona la Quimioterapia?
¿Por qué ocurre la caída del cabello?
¿Qué es la Quimioterapia?
Tratamiento del cáncer con un medicamento antineoplásico
Los antineoplásicos son sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento, o proliferación de células tumorales malignas.
Explicar como se sintetizan los
desoxirribonucleótidos y la regulación de su
síntesis
Síntesis de desoxirribonucleótidos
Ruta química, precursores, enzimas, coenzimas,
gasto energético.
Síntesis de timidilato, papel de la timidilato
sintasa.
Regulación de la síntesis de desoxirribonucleótidos
Analizar la importancia de las
vías de recuperación
Vías de recuperación de purinas y pirimidinas
Objetivos
Desoxirribonucleotidos
Los desoxirribonucleotidos vendrían a ser los monómeros estructurales del ADN.
La reducción de la ribosa para formar ADN es muy importante ya que esto es uno de los factores que le confiere mas estabilidad a la molécula de ADN.
ADN de vital importancia por distintas razones(almacenamiento de información, auto duplicación, codificación de proteínas)
En una visión general la síntesis de desoxirribonucleotidos es bastante simple
En la célula encontramos de 5 a 10 veces mas ARN que ADN
Los desoxirribonucleótidos solo se emplean en la síntesis de ADN
La síntesis de desoxirribonucleótidos se puede centrar en 2 aspectos:
La reducción de la ribosa a la desoxirribosa
La síntesis de timidilato a
partir de dCDP y dUMP
Desoxirribonucleótidos
Síntesis de Desoxirribonucleótidos
Consiste en la sustitución del hidroxilo en C-2 de la ribosa por un
ión hidruro
1. Reducción de Ribonucleótidos a Desoxirribonucleótidos
A través de la enzima Ribonucleótido Reductasa (rNDP
Reductasa)
Reduce los 4 ribonucleótidos comunes a sus formas 2’-desoxirribonucleótidos.
Tres clases de rNDP Reductasa: Clase I: Actúa sobre los rNDP. Genera un
radical sobre un residuo de tirosina, con ayuda de un puente de oxígeno diférrico.
Clase II: en cianobacterias.
Clase III: en anaerobios.
Estructura de la rNDP Reductasa Clase I
Tetrámero formado por dos cadenas alfa (R1) y dos
cadenas beta (R2)
Subunidad R1:
Lugar catalítico
Posee tres residuos de cisteína
Posee dos lugares reguladores
Subunidad R2: Posee un radical libre de
tirosina que interviene en la reacción
Tiene un átomo de oxígeno que firma puente entre dos iones férricos estabiliza el radical libre
1. Se forma un radical 3’ -ribonucleótido
2. Se protona 2’-hidroxilo
3. Se elimina H2O para formar carbocatión
estabilizado por radical
4. Se oxida el ditiol en la enzima
5. Se invierte la primera reacción,
generando un radical tirosilo en la enzima
6. La enzima ditiol se
reduce para completar
el ciclo
Origen de los electrones para la reducción de los rNDP.
Tiorredoxina
Otra fuente de equivalentes de reducción es el glutatión, el cual reduce la glutarredoxina.
Los electrones se transfieren a la enzima desde el NADPH por la tirorredoxina (a) o la glutarredoxina (b).
Los grupos sulfuro de la glutarredoxina reductasa son suministrados por dos moléculas de glutatión unido (GSH). GSSG- Glut. Oxidado.
Proceden del NADPH.
Son trasladados a la rNDP Reductasa por una coenzima poco habitual
Proteína activa redox
Posee dos grupos –SH, que sufren oxidación reversible a disulfuro y reducen los azufres del sitio activo de la rNDP Reductasa.
Su forma oxidada es usada por la rNDP Reductasa para reducir los NDP a dNDP.
Tiorredoxinareductasa
Regulación de la actividad y especificidad es esencial para mantener el equilibrio.
1. Unión de efectores nucleósido trifosfato a dos clases de lugares en R1.
Los lugares de actividad unen ATP o Datp con baja afinidad.
Los lugares de especificidad unen ATP, dATP, dGTP o dTTP alta afinidad.
2. Unión de nucleótidos en los lugares de especificidad modula las actividades de la enzima respecto a diferentes sustratos mantiene el equilibrio en la producción de los dNTP.
Regulación de la Actividad de la Ribonucleótido
Reductasa
Regulación de las actividades de la rNDP reductasa
2. Síntesis de Timidilato
La síntesis de dTTP se puede producir a partir de dUDP o dCDP.
Estos dos van a producir desoxiuridina monofosfato (dUMP), que será el sustrato para sobre el cual
actuara la timidilato sintasa para formar el timidilato o dTMP.
Una vez formados dADP, dGDP y dCDP se convierten directamente en dNTP por
acción de la nucleósido fosfato quinasa.
La enzima timidilato sintasa cataliza la reacción de transferencia de un
grupo metilo desde el N5,N10-metilenotetrahidrofolato al desoxiuridilato
(dUMP).
Mecanismo de la Timidilato
sintasa
Como producto de esta reacción se obtiene timidilato (dTMP) y 7,8-
dihidrofolato, el cual se libera de la enzima y se recicla, por medio del ciclo
del folato, nuevamente a N5,N10-metilenotetrahidrofolato.
Costo energético de la síntesis del nucleótido purina muy elevado
(6 enlaces de alta energía por molécula de IMP).
Vías de Recuperación de Purinas
Producen nucleótidos a partir de purinas procedentes de la
degradación de ácidos nucleicos o de las absorbidas
en el intestino.
Fosforribosil Pirofosfato:
Derivado activado de la ribosa-5-fosfato que se usa en las vías de salvamento y en la
síntesis de novo.
Adenina + PRPP Ácido adenílico (AMP) + Ppi
Adeninafosforribosil transferasa
Hipoxantina Ácido inosínico (IMP)
Guanina Ácido guanílico (GMP)
Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa
+ Ppi.+ PRPP
El costo de esta recuperación de purinas es de 1 mol de ATP por mol de nucleótido. Se consume ATP
en la generación de PRPP
Ahorro de 5 moles de ATP con relación a la
síntesis de novo
Vías de Recuperación de Pirimidinas
La vía de recuperación de las pirimidinas es bastante parecida a
la de las purinas
Utiliza las Bases libres como sustrato, para volverlas a unir con la Ribosa 5-
fosfato
Esta representado por la Pirimidina fosforribosiltransferasa o Uracil-timina-fosforribosil-
transferasa(UTPRT)
Pirimidina + PRPP Pirimidina nucleosido 5’-monofosfato + PPi
Timidilato sintasa y la quimioterapia
El bloqueo en la producción de un precursor inicial del ADN
debe inhibir la replicación del ADN con unos efectos mínimos
sobre otros procesos.
Dado que la timidilato sintasa participa en la síntesis de un
desoxirribonucleótido, cualquier enfermedad que produzca una
proliferación celular incontrolada debe tratarse con inhibidores de
la timidilato sintasa.
Compuestos inhibidores potentes de la síntesis de ADN:
5-Fluorouracilo
5-Flourodesoxiuridina (FdUrd)
Su acción se basa en la conversión intracelular en 5-
flouorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP), un análogo del dUMP
que actúa como inhibidor irreversible de timidilato sintasa.
El FdUMP es un inhibidor basado en el mecanismo unión
irreversible en presencia de 5,10-metilentetrahidrofolato.
Reduce la cantidad disponible de desoxitimidina 5'-trifosfato (dTTP)
en el núcleo celular.
¿Por qué la quimioterapia puede causar alopecia?
Los medicamentos prescritos (citotóxicos) influyen en las células que crecen a gran
velocidad y se dividen repetidamente.
Aparte de las células cancerosas, afecta también a
las células de las mucosas que produce el propio cuerpo, las
células sanguíneas y las células de los folículos pilosos.
La medicación perjudica a todos los folículos capilares
que en ese momento se encuentren en la fase de
crecimiento, lo que normalmente suele ser el 80%
de todo el vello.
Ronda de Preguntas
1. ¿En qué procesos (y las enzimas de cada
uno) se basa la síntesis de
desoxirribonucleótidos? 1. Reducción de ribonucleótidos a
desoxirribonucleótidos
Ribonucleótido difosfato reductasa (rNDP Reductasa)
Síntesis de timidilato a partir de dCDP y dUMP.
Timidilato sintasa
??
2. ¿Cómo se regula la síntesis de
desoxirribonucleótidos?
La reacción entre la tiorredoxina y los NDP,
catalizada por la Ribonucleótido Reductasa
(rNDP Reductasa)
Timidilato sintasa
??
3. ¿Cuál es la importancia de las rutas
de salvamento de las purinas y pirimidinas?
Reducir el gasto energético de la
síntesis de novo de purinas y
pirimidinas
?
Creo en el DNA todopoderoso, creador de los seres vivos. Creo en el RNA, su único hijo, que fue concebido por obra
y gracia de la RNA polimerasa.
Nació como transcrito primario, padeció bajo el poder de nucleasas, metilasas y adenilasas. Fue procesado,
modificado y transportado.
Descendió del citoplasma, a los pocos segundos fue traducido a proteína.
Ascendió por el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, y está anclado sobre
la membrana plasmática a la derecha de una proteína G.
Desde ahí ha de controlar la traducción de señales en células normales y apoptóticas.
Creo en la biología molecular, la terapia génica y la biotecnología en la secuencia del genoma humano, la corrección de las mutaciones, la clonación de Dolly
y la vida eterna. Amén.
Credo Biológico
