Iron/Caffeine as a Catalytic System for Microwave-Promoted Benzamide Formation

Chemistry of Amide; nature, application, synthetic method

　アミドの化学；性質、応用、合成方法Microwave Chemistry; principle, feature　マイクロ波化学 ; 　原理や特徴　 Application of microwave to chemical reactions　マイクロ波の化学反応への応用

Eur. J. Org. Chem. 2015, 417

2015/05/22 Isamu Katsuyama

アミドの化学

自然界では、タンパク質、生理活性天然物などに存在

R1 N

O

R2

R3R1 N

O

R3

R2

• 化学的に安定• ほとんどのアミドは平面構造• アミド基は極性が高い（水素結合、静電相互作用）

性質

生理活性化合物の活性発現に関与していることが多い。

合成医薬品への応用例

アミドの主な合成法

“One-pot” oxidative amidation from alcohols with amines

Coupling reaction from calboxylic acids with amines

R1 N

O

R2

R3R1 OH

O

+ R2R3NH

Cupling agent( > 1.0 eq )

waste

優れた方法だが、環境面にやや問題あり

近年注目され、今後の発展に期待 今回の論文でも検討

マイクロ波化学 マイクロ波周波数 0.3-300GHz に対応する電磁波Ex) 電子レンジや化学反応用には 2.45GHz　　 1 秒間に 24 億 5 千万回もの電場の強弱の波が発生 マイクロ波照射による発熱原理分子の双極子が電場の向きにそろう

電場の向きが反転して分子も反転

　

-

H H

O

→ 周波数の分だけ分子の反転運動が起こる。激しい運動で他の分子との摩擦により発熱する。

電場中

マイクロ波使用反応の特徴 熱的効果1. 選択加熱高極性分子→加熱されやすい　 ( 水、アルコールなど )

低極性分子→加熱されにくい ( ヘキサン、トルエンなど )

2. 急速加熱原理的に分子自体が発熱するため、温度上昇が極めて迅速メリット ; 　反応時間の大幅短縮、反応物の分解抑制、省エネなど

3. 内部加熱容器の内部が高温、外部へ行くほど温度が下がる( 従来加熱では外部が高温、内部へ行くほど温度が下がる）メリット ; 　従来加熱で起こりがちな、容器壁面での触媒の分解･失活の抑制などその他 スーパーヒーティング急激な温度上昇により、溶媒の沸点以上の加熱が可能 ホットスポット吸収体や反射体があるとエネルギー分布が不均一になり、局所的な高温場が生じる事がある

非熱的効果 ; Arrhenius 則 k=Aexp(-⊿G/RT) による考え方

分子の衝突頻度 (A) の向上　電場中では極性分子の互いの向きがそろうため反応活性化エネルギー ( G)⊿ の減少　電場中では分極した活性複合体が生成しやすくなるため

明確な実証はされておらず、近年はこの効果を否定する実験結果が幾つか報告されている。

例えば、 J. Org. Chem. 2008, 73, 36.

A+BAB

AB

電場中電場中

Results and Discussion

Previous work 　　　　 Tetrahedron, 2014, 70, 5093.

以前に開発した触媒系を用いたアミド合成反応に、マイクロ波を使ってさらなる効率化を狙った。

ただし、アミン塩酸塩 2a ｰ q の中和用に用いた炭酸カルシウム (Base) はCO2 発生のため、マイクロ波を使用した反応系では危険

This work

TBHP; t-butyl hydroperoxide

Base の探索

Stronger base Weaker base

従来加熱では収率激減

1.5eq of1a

2eq of 1a

カフェイン 1/10量でもよい！ Base の役割ではないのか？

Ph

OH Cl

H3N Ph Ph NH

Ph

O

+

catalystTBHPcaffeine

CH3CN, 130 C30 min, MW1a 2a

3aa

反応機構の考察

（ Entry13 より base は不要）

カフェインは、 base としてではなく、 Fe を安定化する配位子として働いているのかもしれない (?)

Tetrahedron Lett., 2013, 54, 4922.

Fe, TBHP による酸化機構

今回の TOF=14.7-33.6 (h-1)従来の TOF < 11 (h-1)

(3ah; 従来加熱では収率 59%)

R1, R2 の変更

Ar の変更

TOF (Tornover frequency) 　 =

(mmol of product/[(mmol of catalyst)x reaction time]

　単位時間当たり、触媒が不活性化するまでにどれだけの基質を生成物に変換したかを現す値。この値が大きいほど効率が良い。

例えば、　 TOF=1 (h-1); 　 1 時間の反応で、触媒 1mmol か

ら生成物 1mmol

　 TOF=10 (h-1); 　 1 時間の反応で、触媒 1mmol から生成物 10mmol

カフェインを含む天然素材を使った反応

カフェイン使用の時より収率低下。天然素材に含まれる他の成分が、反応剤や触媒と反応しているのかもしれない。

Summary

Combination of a catalytic system with microwave activation

The unique Fe/caffeine with microwave → efficient benzamide formation;

　 TOFs ; up to 33.6 (h-1)

　 30-45min yields; up to 84%

（ 幾つかの例では、マイクロ波照射の方が従来加熱より良いことも確認した）