PPAR ANTAGONİSTİ ANTİKANSER İLAÇLAR

AYŞENUR YAŞAR

PPAR (Peroksizom Proliferasyon Etkinleştirici Reseptör) nedir?

PPAR’lar hücre içerisine yerleşmiş, gen ekspresyonunu düzenleyen nükleer reseptörlerdendir.

Yağ asidi ve karbonhidrat metabolizmasını düzenleyen güçlü transkripsiyon faktörleri ve diyetsel lipit sensörleridir.

1990’ların başlarında yapılan keşiflerden itibaren, peroksizom proliferatör ile etkinleştirilen reseptör (PPAR) ailesi, dislipidemi ve diyabete karşı terapötik hedefler olarak tanımlanmıştır.

PPAR YAPISI

A\B C D E FNH2 COOH

DNA BAĞLANMA BÖLGESİ

LİGAND BAĞLANMA BÖLGESİ

EKLEM BÖLGESİ

AF1 AF2

PPAR yapısı 5 bölgeden oluşmaktadır;

1. Özelleşmiş PPAR agonistlerinin bağlandığı ligant bağlayan bölge 2. Mitojen ile etkinleştirilen protein kinaz (MAPK) ile fosforilasyon yoluyla liganttan bağımsız olarak etkinleşen N ucunda bulunan AF1 bölgesi 3. PPAR ile etkinleştirilen hedef genlerin promotör bölgesinde bulunan PPAR yanıt elementi (PPRE) ile etkileşen bölge 4. Ligant bağlanmasına karşılık olarak transkripsiyonel etkinleşme için gerekli olan yapısal değişikliğe uğrayan C ucunda bulunan AF2 bölgesi 5. İşlevi tam olarak anlaşılmamış olmasına karşın, deoksiribonükleik asit (DNA) ile bağlanma için önemli olduğu düşünülen esnek eklem bölgesi

PPAR AKTİVASYON VE TRANSREPRESYON MEKANİZMASI

TRANSAKTİVASYON

Lipit ve glikoz homeostazı

üzerindeki etkilerden sorumlu olan başlıca

mekanizmadır.

Ko-aktivatör ve ko-represör proteinlerin

liganda bağımlı yapılanmaları, gen transkripsiyonunun

kontrolünün güçlenmesine

yardımcı olmaktadır

TRANSREPRESYON

(Ligant bağımlı)

Antienflamatuvar etkilerden sorumlu

olan başlıca mekanizmadır.

Nükleer faktör κB (NF-κB) ve ve

etkinleştirici protein (AP)-1 etkileşimi

içermektedir.

TRANSREPRESYON

(Ligant bağımsız)

Antienflamatuvar etkilerden sorumlu

olan başlıca mekanizmadır..

Protein kinaz C (PKC) ile etkileşim

sonucu transkripsiyon baskılanması

• Adipoz doku, karaciğer, vasküler endoteliyal hücreler, damar düz kas hücreleri ve monosit/makrofajlarda

PPAR alfa (α)

• Beyin, adipoz doku ve deri başta olmak üze re hemen her yerde eksprese

PPAR beta/delta (β/δ)

• Adipoz doku, meme bezi ve bağırsakPPAR

gama (γ)

DislipidemiDiyabetik kardiyomiyopatiKanser?

DislipidemiObezite Kanser?

Tip 2 DiyabetKanser?

PPAR AİLESİ

TİYAZOLİDİNDİONLAR Tiyazolidindionlar ilk olarak 1970’li yılların sonuna doğru keşfedilmiştir. Çeşitli türevler

geliştirildikten sonra 3 molekül; troglitazon, rosiglitazon, pioglitazon klinik kullanım için onay almıştır. Piyasaya ilk çıkan tiyazolidindion troglitazon olmasına rağmen ender de olsa hepatik yetmezlik ve

ölüme ilerleyebilecek idiosinkratik karaciğer toksisitesi gelişimi ile ilişkisi bulunması üzerine 2000 yılında kullanımdan çekilmiştir.

Rosiglitazon ise tip 2 diyabetik hastalarda kalp krizi ve inme gibi kardiyovasküler olay riskini arttırdığı gerekçesi ile 2010’da piyasadan geri çekilmiştir

pioglitazon

rosiglitazon

troglitazon

tiyazolidindion

PPAR AGONİSTLER VE KANSER

Beyindeki tümör kök

hücrelerinin gelişim ve

büyümesinin inhibisyonu

Glioblastoma gelişimine ve maligniteye karşı etkili

PPAR AGONİSTLER

PPAR VE BEYİN TÜMÖRÜ

Pioglitazon

RXRγ agonisti ile

glioblastomanın invazyon ve

proliferasyonunu azaltıcı etki

COX-2 inhibitörleri ve düşük doz

kimyasal tedavi ile birlikte yüksek derece gliomalı hastalarda etkili İmmünoterapoti

k ajanlarla birlikte sinerjik

antitümör aktivite

(RS)-5-(4-[2-(5-etilpiridin-2-yl) etoksi]benzil) tiazolidin-2,4-dion

Rosiglitazon, yapılan invitro çalışmalarda

nöroblastomanın inhibisyonunda etkili

bulunsa da,

invivo çalışmalarda etkinliğinin belirgin

şekilde düştüğü gözlenmiştir

Absorbsiyon, dağılma,

metabolizma, eliminasyon gibi, farmakokinetik

sorunlar göz ardı edilemez.

Beyin metastazında tüm beyinde ışınlama yapılarak

uygulanan ışın tedavisi primer tedavi olarak

gösterilmektedir. Ancak ışın tedavisi sonrası oluşabilecek beyin travması ve ödem en

çok korkulan yan etkiler

Fenofibratlar ile PPARα’nın aktivasyonu sonucunda radyasyon

kaynaklı inflamasyonlara karşı alınan nörolojik koruma cevabı yapılan invivo ve invitro çalışmalarda kanıtlanmıştır

Pioglitazon aracılığıyla PPARγ aktivasyonu ile radyasyon şiddetine

bağlı olarak oluşan kognitif yetersizlikte önemli ölçüde iyileşme sağlanmıştır.

FENOFİBRAT

Propan-2-il 2-{4-[(4-

klorofenil)karbonil]fenoksi}-2-

metilpropanoat

PPAR VE AKCİĞER KANSERİ

Transjenik fare modelleri ile yapılan bir çalışmada, PPARβ/δ VE PPARγ gen ekspresyonunun eliminasyonu ile akciğer kanserinin şiddetlenmesi arasında bir ilişki bulunmuştur.

PPARγ aktivatörlerinin, hücrelerin farklılaşma ve apoptozisinde rol oynadığı anlaşılmıştır.

Diyabet tedavisinde tiyazolidindion kullanan hastalarda akciğer kanseri gelişme riskinin, başka bir tedavi alan hastalara oranla anlamlı şekilde daha az olduğu gösterilmiştir.

Sentetik, PPARβ/δ’ya karşı yüksek affiniteli bir bileşik olan L165041;

akciğer kanserinde hücre çoğalmasını inhibe ederek etki göstermektedir.

Akciğer kanserinde hücre gelişiminde rol alan 2 yolağın PPARβ/δ aktivasyonu ile uyarıldığı öne sürülmüstür. Gerçekten de

yakın zamanda yapılan bir çalışmada, selektif PPARβ/δ agonisti olan GW501516 bileşiğinin insan akciğer kanserinde hücre

çoğalmasını stimüle ettiği görülmüştür.

Farklı hücre hatlarının kullanılması

Farklı bileşiklerle çalışılması

L165041[4-[3-(4-Asetil-3-hidroksi-2-propifenoksi) propoksi]fenoksi]asetik asit

GW501516{4-[({4-metil-2-[4-(triflorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il} metil)sulfanil]-2-metilfenoksi}asetik asit

PPARγ ligandları

Pioglitazon ve troglitazonun primer tümör gelişiminde anjiyojenezis inhibisyonuna katkı sağladığı

gösterilmiştir.

Cisplatin ve paklitaksel gibi ilaçların inhibitör etkilerini desteklemek amacıyla PPARγ agonistlerin

kullanılabileceği düşünülmektedir.

Ciglitazonun ise nude farelerde A-549 içerikli tümörlerin

baskılanmasına katkıda bulunduğu gösterilmiştir.

KOLON KANSERİNDE PPAR

Yapılan klinik araştırmalar PPARγ ekspresyonunu kolorektal kanserde iyi prognozla ilişkilendirmiştir

PPAR ligandlarının kolon kanseri hücrelerinde proliferasyonu inhibe edip, farklılaşmayı indüklediği gösterilmiştir.

İnsanlardan elde edilen veriler; PPARγ’nın kolon kanserinde baskılayıcı bir role sahip olduğunu ve bu reseptörün düşük seviyelerdeki ekspresyonunun kolon kanseri riskini arttırabileceğini göstermiştir.

Ancak hayvan modelleriyle yapılan bazı invivo çalışmalar PPARγ aktivasyonunun kolon kanserini arttırdığını göstermektedir.

Hayvan ve İnsan

Modelleri Arasındaki Çelişki?

PPARγ ligandlarının antiproliferatif etkileri

hücre farklılaşma seviyesine bağlı

olabilir.

İyi farklılaşmış kanser hücrelerinden veya

eksik bazı faktörlerden dolayı kanser hücreleri PPARγ aktivasyonuna karşı düşük hassasiyet

gösterebilir. Hayvan deneyleriyle insan modeli

arasındaki farkın türler arası PPAR

reseptörü çeşitliliğine dayanabilir.

Mide Kanserinde PPAR PPARγ ligandlarının antikanser etkileri birçok gastrik

kanser hücre basamağında gösterilmiştir. Antikanser etkiler apoptozun indüksiyonu ve G1-hücre siklusu arestine dayalı mekanizmalar üzerinden gerçekleşmektedir.

PPARγ ProA1a polimorfizminin gastrik kanser ve peptik ülser hastalıklarıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.

PPARγ aktivasyonunun gastrik karsinojenezi baskıladığını göstermiştir. Bu veriler PPARγ ligandlarının kemopreventif ajan olarak gastrik karsinojenezde etki gösterebileceğini kanıtlamaktadır

PPAR’LARIN HEPATİK KARSİNOJENEZDE KARACİĞER ÜZERİNDEKİ PARADOKSAL ROLÜ

PPAR kemirgenlerde genotoksik olmayan hepatokarsinojenezden sorumlu kilit bir mediyatör olarak gösterilmiştir.

PPARα agonistlerin bu hayvanların kronik tedavisinde kullanıldığı bir çalışma; karaciğer tümör insidansının arttığını, oksidatif stres ve hücre proliferasyonunun, PPARα aracılı bir mekanizma ile indüklendiğini göstermiştir.

Hepatosellüler karsinomanın önlenmesinde ve tedavisinde PPARγ’nın etkili olduğunu göstermektedir.

PPARγ ligandlarının insan karaciğer kanseri hücrelerinde proliferasyonu inhibe edip, hücre siklusu arestini indüklediğini gösterilmiştir.

Buna paralel olarak PPARγ agonist tiyazolidindionların antiproliferatif ajan olarak etki gösterdiğine dair kanıtlar artmaktadır

KUPFFER HÜCRELERİNİN NEDEN OLDUĞUNA DAİR KANITLAR-Kupffer hücrelerinin inaktivasyonu sonucunda PPARα agonist WY14643 bileşiğinin mitojenik etkileri engellenmiştir.-Hepatositlerde WY14643 varlığında gerçekleşen replikatif DNA sentezi nonparankimal hücreler ile mümkündür -WY14643 ile etkileşim sonrasında kupffer hücrelerinden tümör nekroz faktör alfaya karşı salınan antikorlar karaciğer hücrelerinde replikasyonu bloke etmiştir.

KUPFFER HÜCRELERİNE BAĞLI OLMADIĞINA DAİR KANITLAR-PPARα agonist olan perfluorooktanoik asit in vivo ortamda kupffer hücre aktivasyonu olmaksızın karaciğer hücre proliferasyonunu arttırmıştır.-Kupffer hücrelerinden izole edilmiş dokuda PPAR ile zorunlu heterodimer oluşturan RXR’nin aktivasyonu ile TNF-α üretimi uyarılmamış, aksine inhibe edilmiştir.

KUPFFER HÜCRELERİ VE PPAR KAYNAKLI HEPATOKARSİNOJENEZ

Agonistlerin yanısıra antagonistlerin de hepatik antitümör etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir ve antagonistlerin karaciğer kanserinde

agonistlerden daha potent oldukları ileri sürülmüştürPPARγ agonisti pioglitazonun sıçan karaciğerinde karsinojenik dönüşümü engellediği tespit edilmiştir

Troglitazon PPARγ agonistlerden biridir ve bu bileşiğin apoptozu indükleyerek karaciğerde kanser hücrelerinin gelişmesini önlemektedir. Bu indüksiyon

sırasında gerçekleşen caspase-3 artışının PPAR’dan bağımsız bir mekanizmayla geçekleşmektedir.

PPARγ antagonistler anoikis aracılığıyla hücre ölümünü tetiklemektedir.

PPARγ agonistler hücre siklusu arestini kullanarak tümör gelişimini ve invazyonu kontrol etmektedir.

PANKREAS KANSERİNDE PPAR

PPARγ aktivasyonunun pankreas kanseri hücre gelişimini azaltmanın yanı sıra migrasyon ve invazyon kapasitesinde küçülme sağladığını göstermiştir.

Kanseri ksenogreft modelinin uygulandığı nude farelerde PPARγ aktivasyonunun pankreas kanseri gelişimini inhibe ettiği ve tümör anjiyojenezisini baskıladığı gösterilmiştir.

Bu bulguların tam aksine PPARγ ekspresyonundaki artış hasta sağ kalımındaki azalma ile ilişkili bulunmuş ve PPARγ’nın tümör gelişimi ve ilerlemesinden sorumlu olduğu ortaya konmuştur.

Türler arası PPARγ farklılıkları bu paradoksu açıklamak için olası bir seçenek olabilir.

ÜRİNER SİSTEM KANSERLERİ VE PPAR

PPARγ ekspresyonunun artışın, mesane kanserinin derecesini ve aşamasını arttırdığı iddia edilmiştir.

PPARγ ve PPARα reseptörlerinin ikisine de afinite gösteren bazı dual agonistlerle yapılan çalışmalarda; bu bileşiklerin fare ve sıçanlarda mesane ve üretelyumda karsinojenik etkilerinin bulunması, bu ilaçların klinik kullanımı ile ilgili güvenlik sorunlarını arttırmıştır

Ancak yapılan başka bir çalışma PPARγ’nın normal üretelyumda ekspresse edildiğini ve tümör progresyonunu azalmasıyla ilişkili olduğunu iddia etmektedir.

Metilen yerine diindolmetan içeren yeni sınıf PPARγ agonistlerin mesane kanserine karşı önceki kuşaklara kıyasla daha güçlü antikanser etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.

Antitümör aktivitenin, PPARγ’dan bağımsız, proapoptotik proteinlerin aktivasyonu ile ilgili bir mekanizma ile gerçekleştiği gösterilmiştir

PPAR VE DİĞER

KANSERLER

PPARγ agonistler testiküler kanser

hücrelerinde antiproliferatif etkinliğe

sahiptir.

PPARγ agonistlerin, osteoblastik terminal

farklılaşma mekanizmasıyla osteosarkomanın

önlenmesinde etkili bulunmuştur.

PPARγ ligandları birçok hematolojik

malignanside; antiproliferatif, prodiferantif,

antimetastatik ve proapoptotik etkiler

göstermektedir

PPARγ ligandları ile bir COX-2 inhibitörü olan

colecoxib birlikte verildiğinde tümör

gelişiminin başlangıcını anlamlı bir biçimde geciktirmektedir

PPARγ meme kanseri hücrelerinde upregüle durumdadır ve birçok

PPARγ ligandı bu hücrelerde

antiproliferatif etkiye sahiptir.

PPAR ANTAGONİSTLER VE KANSER

Non-canonical veya PPARγ bağımsız kanser modeli sistemlerinde; PPARγ

antagonistlerin, agonistlerin bazı etkilerini inhibe etmediği gösterilmiştir

T0070907 ve GW9662 gibi bazı PPARγ antagonistlerin hematopoetik ve epitel hücre hatlarında agonistlere kıyasla

antiproliferatif potansiyellerinin daha fazla olduğu gösterilmiştir.

Agonist ve antagonistlerin kombine olarak kullanıldığı tedavi rejimlerinde artan bir

antiproliferatif etkinlik gözlenmiştir

İn vivo preklinik çalışmalarda; antagonistlerin güvenli bir şekilde kullanılabileceğini gösteren olumlu metabolik etkilerin yanı sıra antitümör

aktivitelerinin de olduğu gözlemlenmiştir

BADGE (Bisfenol A Diglisidil Eter)

2-[[4-[2-[4-(Oksiran-2 ilmetoksi)fenil]propan-2-il] fenoksi]metil]oksiran

İlk araştırmalarda bu bileşiğin, PPARγ antagonist olduğu bildirilmiştir. Ancak konu olduğu çalışmalardan elde edilen çelişkili veriler, tekrar sınıflandırılmasını zorunlu kılmıştır. Son yapılan çalışmalar bu bileşiğin agonist ve antagonist etkiyi aynı anda gösterdiğini kanıtlamaktadır ancak mekanizması henüz netlik kazanmamıştır.

Annexin-v bağlanması aracılığıyla kolon kanseri ve lenfomaya karşı antikanser etki gösterdiği kanıtlanmıştır.

Antikanser etkileri PPAR bağımsız bir mekanizmayla gösterdiği düşünülmektedir.

T0070907

2-kloro-5-nitro-N-4-piridinilbenza mit

T0070907’nin potent ve selektif bir PPARγ antagonist olduğu bildirilmiştir.

Hepatosellüler karsinoma ve küçük hücre dışı akciğer kanserinde; ‘anoikis’ aracılığıyla antikanser etki gösterdiği anlaşılmıştır.

T0070907’nin agonist bileşiklerden troglitazon ve rosiglitazon ile karşılaştırıldığı çalışma hep62 hücre hattında, T0070907’nin agonistlere kıyasla daha güçlü antiproliferatif etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.

Yemek borusu kanseri hücre hattında anti invaziv ve antiproliferatif etkileri kanıtlanmıştır.

MM (Multiple Myeloma) hücre hattına diğer kanser hücre hatlarına kıyasla daha duyarlı olduğu görülmüştür.

GW9662

2-kloro-5-nitro-N-fenilbenzamid

Farklı fenotiplerde 3 meme kanseri hücre hattında (ER+,ER- ve p53-null) antiproliferatif etkileri olduğu gösterilmiştir.

Antiproliferatif etki kanonik PPARγ ilişkili transaktivasyon ile gerçekleşmektedir

SR 202

Selektif PPARγ antagonisti bir bileşiktir.

Rosiglitazondan kaynaklanan adiposit farklılaşmasını inhibe etmektedir.

PPARγ-bağımsız etkileriyle antikanser etki gösterdiği düşünülmektedir.

(4-klorofenil)(dimetoksifosfinil)metil fosforik asit dimetil ester

FH 535

2,5-Dikloro-N-(2-metil-4-nitrofenil)benzenesülfonamid

Wnt/B-katenin yolu üzerinde gösterdiği inhibitör etkinlik ile akciğer kanserine karşı güçlü bir bileşik olduğu düşünülmektedir.