Relato de Caso de um cão (Canis familiaris), portador de cardiomiopatia dilatada e degeneração valvular mitral, tratado com mexiletina (Mexitil®) para o controle da ocorrência

UNIVERSIDADE ESTÁCIO DE SÁ CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA

Rafael Costa Caldeira

Relato de Caso de um cão (Canis familiaris), portador de cardiomiopatia dilatada e degeneração valvular mitral, tratado com mexiletina (Mexitil®) para o controle da ocorrência

de arritmias ventriculares.

Rio de Janeiro, 2005




Monografia apresentada à Universidade Estácio de Sá para obtenção do grau de bacharel em Medicina Veterinária. Orientador: Prof. Dr. Alcides Marinho Junior Co-orientador: Dr. Edgard Sarmento de Pina





Monografia apresentada à Universidade Estácio de Sá para obtenção do grau de bacharel em Medicina Veterinária.

Aprovado em:

BANCA EXAMINADORA:

___________________________________________________________

Prof. Dr. Alcides Marinho Junior Universidade Estácio de Sá

___________________________________________________________ Dr. Edgard Sarmento de Pina

Médico Veterinário Autônomo

___________________________________________________________ Prof. Dr.Jonimar Pereira Paiva

Universidade Estácio de Sá


Aos meus pais, Lúcia e Manoel, por me

proporcionarem a chance de acreditar e abraçar a Medicina Veterinária e à Naomi, companheira e fiel,

por demonstrar a singularidade de cada ser.

AGRADECIMENTOS

À Deus. Sem acreditar em Sua força, não haveria fé e perseverança em alcançar o objetivo.

Ao Dr. Edgard, por amar a Cardiologia e sempre me guiar diante um mar de informações.

Além de orientador, um grande amigo.

Ao Professor Marinho, antes de tudo, por me ensinar a fisiologia às sextas-feiras à tarde e

principalmente, por aceitar a orientação da monografia.

À Sra. Sandra Lúcia Batista Peixoto, proprietária do Luck, por autorizar o relato do caso de

seu cão, o qual hoje não se encontra mais entre nós.

Ao laboratório farmacêutico Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda,

por prontamente enviar material para pesquisa de revisão bibliográfica da mexiletina.

À Globalvet, por disponibilizar, com autorização do proprietário, 2ª via dos laudos de todos

os exames realizados pelo paciente.

À MS-Veterinária, por disponibilizar, com autorização, todos os exames do Luck.

Aos meus amigos, Paulinha, Carol (Alpha-2), Cris e Claudinho (Turma da B.O.A), os quais

enfrentaram essa mesma batalha juntos, até o fim. E claro, à Dani (Alpha-1), sempre com seu

bom humor cativante, bem-vindo em todas as horas.

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO .......................................................................................... 7

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ................................................................... 8

2.1 CARDIOMIOPATIA DILATADA ............................................................... 8

2.1.1 Definição e classificação .............................................................................. 8

2.1.2 Etiologia ........................................................................................................ 8

2.1.3 Epidemiologia ............................................................................................... 9

2.1.4 Fisiopatologia ................................................................................................ 10

2.1.5 Achados ......................................................................................................... 11

2.1.5.1 Achados Clínicos ........................................................................................... 11

2.1.5.2 Achados eletrocardiográficos ......................................................................... 11

2.1.5.2.1 Fibrilação atrial ............................................................................................ 13

2.1.5.2.2 Arritmias ventriculares ................................................................................. 13

2.1.5.2.2.1 Complexos ventriculares prematuros ............................................................ 13

2.1.5.2.2.2 Taquicardia ventricular ................................................................................. 13

2.1.5.2.2.3 Bigeminismo ventricular ................................................................................ 14

2.1.5.2.2.4 Mecanismos de ação das arritmias ventriculares ......................................... 14

2.1.5.2.4 Complexos de Fusão ..................................................................................... 16

2.1.5.3 Achados ecocardiográficos ............................................................................ 16

2.1.5.4 Achados radiográficos ................................................................................... 17

2.1.6 Prognóstico ................................................................................................... 17

2.2 MEXILETINA ............................................................................................... 19

2.2.1 Origem, classificação e fórmula química ................................................... 19

2.2.2 Propriedades farmacodinâmicas ................................................................ 19

2.2.2.1 Eletrofisiologia e mecanismos de ação .......................................................... 20

2.2.2.2 Efeitos no tecido isquêmico .......................................................................... 22

2.2.2.3 Associação a outros antiarrítmicos ............................................................... 23

2.2.2.4 Efeitos hemodinâmicos ................................................................................ 23

2.2.3 Propriedades farmacocinéticas ................................................................. 25

2.2.3.1 Absorção e concentração plasmática ............................................................ 25

2.2.3.2 Distribuição ................................................................................................... 25

2.2.3.3 Metabolização e Eliminação ......................................................................... 25

2.2.3.3.1 Doenças hepáticas ....................................................................................... 26

2.2.3.3.2 Insuficiência renal ...................................................................................... 26

2.2.4 Uso terapêutico ........................................................................................... 27

2.2.4.1 Supressão de complexos ventriculares prematuros ...................................... 27

2.2.4.2 Arritmias ventriculares refratárias ................................................................ 28

2.2.4.3 Arritmias supraventriculares ........................................................................ 29

2.2.4.4 Dosagem e administração ............................................................................ 29

2.2.4.5 Uso crônico .................................................................................................. 29

2.2.4.6 Interações medicamentosas ......................................................................... 30

2.2.5 Efeitos adversos ......................................................................................... 31

2.2.5.1 Sintomas clínicos ........................................................................................ 31

2.2.5.2 Efeitos pró-arrítmicos ................................................................................. 31

2.2.5.3 Insuficiência cardíaca congestiva ............................................................... 32

3 RELATO DO CASO ................................................................................ 33

4 DISCUSSÃO ............................................................................................. 47

5 CONCLUSÃO .......................................................................................... 57

REFERÊNCIAS ....................................................................................... 58

7

1 INTRODUÇÃO

Os antiarrítmicos da Classe I incluem a maioria dos fármacos que, tradicionalmente,

são conhecidos como antiarrítmicos, possuem como mecanismo de ação em comum o

bloqueio dos canais de sódio rápidos das células do miocárdio (CAMPBELL & WILLIAMS,

1998).

As alterações eletrocardiográficas são comuns em cães portadores de cardiomiopatia

dilatada (CMD), mas não são alterações especificas (TIDHOLM et al., 2001). Dentre as

arritmias ventriculares, os complexos prematuros e taquicardias não sustentadas representam

as arritmias mais prevalentes em pacientes portadores de CMD (MEINERTZ et al., 1984).

Os antiarrítmicos da classe IB, são os fármacos recomendados para o tratamento de

arritmias ventriculares, dos quais a mexiletina é apontada como o antiarrítmico de eleição no

controle crônico das arritmias ventriculares por ser o único de administração oral. (MONK &

BROGDEN, 1990).

Nos músculos atrial e ventricular isolados, como também nas fibras de purkinge, a

mexiletina atua de maneira similar a lidocaína, reduzindo a taxa máxima de despolarização do

potencial de ação e, assim, aumentando o limiar de excitabilidade como também, diminuindo

a velocidade de condução e prolongando o período refratário efetivo (CHEW et al., 1979).

O presente estudo constitui uma revisão bibliográfica sobre a cardiomiopatia dilatada e

sobre a mexiletina como também relata a eficácia da mexiletina na supressão da ocorrência de

complexos ventriculares prematuros em um caso de um cão portador de cardiomiopatia

dilatada e degeneração valvular mitral.

8

2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

2.1 CARDIOMIOPATIA DILATADA

2.1.1 Definição e classificação

A divisão das cardiomiopatias em três grupos foi descrita por diversos autores

(GOODWIN et al., 1961; GOODWIN, 1970; GOODWIN & OAKLEY, 1970; OLSEN, 1972

apud TIDHOLM et al., 2001) sendo: o grupo da cardiomiopatia dilatada (CMD), onde é

encontrada a dilatação cardíaca com incompetência átrio-ventricular e insuficiência cardíaca

congestiva, o grupo das cardiomiopatias do tipo hipertróficas, as quais apresentam como

alteração principal a hipertrofia cardíaca com ou sem obstrução do fluxo de saída do

ventrículo esquerdo e o grupo das cardiomiopatias restritivas, onde há sinais de constricção

cardíaca. Esta classificação de cardiomiopatias foi promulgada em 1980 pela Organização

Mundial da Saúde (OMS) e subsequentemente revisada. (WHO/ISFC TASK FORCE, 1995).

No presente estudo deu-se enfoque à CMD idiopática.

2.1.2 Etiologia

Em um estudo abrangendo 673 pacientes humanos diagnosticados com CMD, 47%

dos pacientes foram classificados como idiopáticos, 11% causados por miocardites, 11%

causadas por doença coronariana e 31% causadas por outras causas identificáveis, baseadas

em biopsias do tecido endomiocárdico do ventrículo direito. (KASPER et al., 1994 apud

TIDHOLM et al., 2001). A CMD foi considerada hereditária em aproximadamente 20 a 35%

9

dos casos em pacientes humanos. (MICHELS et al., 1992; GRUNIG et al., 1998 apud

TIDHOLM et al., 2001).

A CMD idiopática (ou primária), é, por definição, de etiologia desconhecida ou incerta

e não pode ser resultado de uma desordem sistêmica ou de doença cardiovascular (WYNNC

& BRAUNWALD, 1997 apud TIDHOLM et al., 2001).

Em cães, o fato de a CMD ser mais prevalente em certas raças ou famílias de cães

sugere uma base genética, embora faltem evidências (COBB et al., 1996 apud TIDHOLM et

al., 2001).

Causas nutricionais foram descritas em cães (KEENE et al., 1986; KEENE et al.,

1988; KEENE et al., 1989; KEENE et al., 1991; KITTELSON et al., 1997 apud TIDHOLM et

al., 2001) causando hipocinesia miocárdica, tendo como principais exemplos a deficiência de

L-carnitina e taurina.

Processos imunológicos podem estar envolvidos na patogenia da CMD, como auto-

anticorpos (Klein et al., 1984; Limas et al., 1989; Limas, 1996 apud TIDHOLM et al., 2001)

tanto em estudos com humanos quando estudos experimentais com animais.

2.1.3 Epidemiologia

Em um estudo italiano com 7.148 cães, a prevalência de CMD foi de 1,1% (FIORETTI

& DELLI CARRI, 1988 apud TIDHOLM et al., 2001), enquanto em outro mais recente com

342.152 cães registrados na Veterinary Medical Data Base (VMDB) revelou a prevalência de

CMD em 0,5% dos cães (SISSON & THOMAS, 1995).

Segundo pesquisa da VMDB, as raças mais comumente acometidas pela CMD são

Scottish Deerhound, Doberman Pinscher, Irish Wolfhound, Dinamarquês, Boxer, São

Bernardo, Afghan Hound, Newfoundland e Old English Sheepdog. Entretanto, não foram

10

encontradas diferenças espécie-específica em relação a características clínicas, patológicas ou

de prognóstico em um estudo realizado em 189 cães de 38 diferentes raças, pesando entre 15 e

50 quilos, diagnosticados como portadores de CMD (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997;

TIDHOLM et al., 1997). A prevalência de CMD em cães de raças mestiças é menor que em

cães de raças puras (SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999).

A predominância do sexo masculino nos casos de CMD é reportada em diversos

estudos. (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997).

A idade varia consideravelmente no aparecimento dos sintomas, embora a maioria dos

cães, inicialmente apresentem sinais clínicos entre os 5 e 7 anos de vida. (TIDHOLM et al.,

2001)

2.1.4 Fisiopatologia

A anormalidade fisiológica predominante na CMD é uma disfunção ventricular

sistólica causada por um declínio da contratilidade miocárdica, refletindo um DP/DT

reduzido, índices de ejeção reduzidos e volume sistólico final aumentado. Juntos, esses

distúrbios funcionais resultam em uma pressão elevada diastólica ventricular, atrial e venosa,

e, por último em insuficiência cardíaca congestiva (ICC). Insuficiência valvular, arritmias

cardíacas e respostas compensatórias neuro-hormonais contribuem para a disfunção

ventricular e para os sinais de ICC. As insuficiências mitral e tricúspide podem se

desenvolver, sendo, na maioria dos casos leve, porém regurgitações moderadas a severas

podem ocorrer, particularmente em cães com degeneração valvular concorrente (SISSON;

O'GRADY; CALVERT, 1999).

A fibrilação atrial traz como resultado um tempo de enchimento diastólico reduzido e

irregular, além da perda da sincronização atrioventricular. As pressões atriais esquerda e

11

direita aumentam e, como resultado, uma rápida descompensação pode ocorrer. As arritmias

ventriculares podem causar um profundo déficit circulatório, colapso circulatório e morte

súbita (SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999).

2.1.5 Achados

2.1.5.1 Achados Clínicos

As queixas apresentadas pelos proprietários de cães com CMD podem incluir tosse,

depressão, dispnéia, perda de peso, síncope e polidipsia. A apresentação clínica da CMD

geralmente inclui sinais de ICC esquerda ou bilateral (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997). Um

murmúrio sistólico leve pode ser audível, principalmente em foco mitral, juntamente com um

som baixo de galope protodiastólico (S3) (REDDY, 1985; KONO et al., 1993; SISSON, et al.,

1999 apud TIDHOLM et al., 2001). A alternância entre hipocinesia e hipercinesia do pulso da

artéria femoral pode estar associada a arritmias ventriculares (bigeminismo) (MUIR, 1977).

Harpster (1991) relatou na CMD do boxer, três categorias clínicas diferentes,

dividindo-as em cães com arritmias assintomáticas, cães com síncope ou episódios de tonturas

e/ou fraquezas, e cães apresentando sinais clínicos de insuficiência cardíaca congestiva.

2.1.5.2 Achados eletrocardiográficos

Alterações eletrocardiográficas são comuns em cães portadores de CMD, mas não são

especificas da doença (TIDHOLM et al., 2001). A fibrilação atrial é o distúrbio de ritmo mais

comum relatado em cães de raças gigantes com CMD, estando presente em até 75% a 80%

dos casos (BONAGURA, 1986). Dentre as arritmias ventriculares, os complexos prematuros e

12

taquicardias não sustentadas representam as arritmias mais prevalentes em pacientes

portadores de CMD (MEINERTZ et al., 1984).

A fibrilação atrial ocorre mais frequentemente em cães de raças grande e gigante do

que em cães de raças de pequeno porte e gatos. (UCHINO; KOYAMA, 1987 apud

TAKEMURA, 2002). Guglielmini et al. (2000) relata que o aumento atrial é necessário para a

gênese e manutenção da arritmia. O mesmo estudo relata 205 cães com doenças cardíacas

relacionadas ao aumento ventricular esquerdo os quais foram divididos em grupos com base

em resultados de avaliação eletrocardiográfica, a saber: grupo A - 50 cães com fibrilação atrial

e grupo B - 155 cães subdivididos em dois grupos (123 cães com ritmo sinusal e 32 cães

apresentando demais arritmias). Os resultados mostraram que o peso corpóreo e o diâmetro

atrial esquerdo dos cães do grupo A eram significativamente maiores (P<0.05) do que aqueles

do grupo B. A relação átrio esquerdo/aorta (AE/Ao) dos cães do grupo A também era

significativamente maior (P<0.05).

Um estudo foi realizado por Meinertz et al. (1984) utilizando monitoração por Holter

em pacientes humanos portadores de CMD, sendo monitorados entre 2 a 21 meses nos quais

complexos ventriculares prematuros (CVP´s) multifocais foram registrados em 87% dos

pacientes e uma relação de freqüência de CVP´s de mais que 1000/24h foram registrados em

35% dos pacientes.

Meinertz et al. (1984) relatou em seu estudo que 49% dos pacientes portadores de

CMD monitorados por Holter registraram momentos de taquicardia ventricular não-sustentada

consistindo de 3 a 32 complexos com ritmos mínimos e máximos entre 110 a 230 bpm.

13

2.1.5.2.1 Fibrilação atrial

Os achados eletrocardiográficos da fibrilação atrial incluem um ritmo de resposta

ventricular rápido, irregular e de aspecto supraventricular, ausência de ondas P e presença de

ondulações na linha de base (ondas f) (TAKEMURA, 2002).

2.1.5.2.2 Arritmias ventriculares

2.1.5.2.2.1 Complexos ventriculares prematuros

Os complexos ventriculares prematuros (CVP´s) são despolarizações prematuras

geradas em focos ectópicos localizados no tecido ventricular. Estas despolarizações espalham-

se de junção celular a junção celular até atingir o sistema de purkinge. Tal fato resulta em um

atraso na condução elétrica associado ao formato bizarro e alargado dos complexos QRS

(MILLER et al., 1999).

2.1.5.2.2.2 Taquicardia ventricular

Uma série continua de três ou mais complexos ventriculares prematuros é classificado

como taquicardia ventricular. Esta pode ser paroxística, intermitente ou sustentada (MILLER

et al., 1999).

Há evidências de que as arritmias ventriculares secundárias à CMD são uma das

causas de morte súbita (MEINERTZ et al., 1984).

14

2.1.5.2.2.3 Bigeminismo ventricular

O bigeminismo é caracterizado por despolarizações prematuras ventriculares (CVP´s)

ocorrendo sempre depois de um complexo de origem sinusal ou supraventricular. O CVP é

constantemente pareado ao complexo de origem sinusal ou supraventricular precedente

(complexo QRS normal). A presença de bigeminismo ventricular foi associada a uma

alternância entre hipocinesia e hipercinesia do pulso da artéria femural (MUIR, 1977).

2.1.5.2.2.4 Mecanismos de ação das arritmias ventriculares

Os mecanismos responsáveis pela ativação das arritmias ventriculares cardíacas são

geralmente divididos em duas grandes categorias: formação anormal de impulso e arritmias de

reentrada (ANTZELEVITCH, 2001).

A reentrada ocorre quando um impulso propagado falha em terminar após uma

ativação normal e persiste em re-excitar o tecido cardíaco após o período refratário das células

(ANTZELEVITCH, 2001). Nos corações caninos e felinos, o período refratário ventricular

varia entre 200 a 500ms. Consequentemente, um impulso capaz de causar reentrada deve ser

seqüestrado em uma zona do tecido cardíaco, este, funcionalmente ou anatomicamente isolado

do resto do tecido e ser conduzido retardadamente por um tempo considerável, para que possa

emergir em regiões normais e re-excitar o tecido cardíaco logo após o período refratário

(DANGMAN, 1999).

As condições necessárias para o desenvolvimento de reentradas são a ocorrência de

bloqueio unidirecional e uma velocidade de condução reduzida (relativa à refratariedade das

células cardíacas que rodeiam o foco). Existem dois tipos básicos de alterações

eletrofisiológicas celulares que podem predispor o desenvolvimento das condições: redução

15

do potencial diastólico máximo e o aumento da dispersão de repolarização (DANGMAN,

1999).

O sistema de purkinge é originado nos ramos direito e esquerdos do feixe de His. Cada

um desses ramos se divide sequencialmente por toda a superfície endocárdica de ambos os

ventrículos. Cada um desses ramos do sistema de purkinge é revestido por uma camada de

tecido conectivo, que mantém cada feixe isolado do tecido cardíaco adjacente, como também

de outros feixes que percorrem o músculo cardíaco paralelamente. Perifericamente, as fibras

terminais de purkinge se ramificam muitas vezes até entrar em contato com as células

musculares endocárdicas ventriculares, conectadas sinscicialmente. Portanto, sítios juncionais

entre as fibras de purkinge e o músculo cardíaco podem formar “loops” anatômicos

(DANGMAN, 1999).

Obviamente, se uma zona danificada engloba um ou mais desses “loops”, o potencial

diastólico, a amplitude do potencial de ação e a velocidade de condução podem estar

reduzidos e uma diminuição na condução e bloqueio unidirecional podem ocorrer. O grau de

depressão é crítico para o desenvolvimento do bloqueio unidirecional, e este grau pode variar

de sitio para sitio na zona danificada, fazendo com que ocorra, preferencialmente, em zonas

com maiores danos do que zonas com danos menores. Uma vez que um circuito reentrante é

estabelecido, este pode gerar complexos prematuros simples ou complexos prematuros

múltiplos (DANGMAN, 1999).

Um estudo utilizando a técnica de "voltage clamp" para o registro do potencial de ação

(PA) de sessões anteroseptal, anterobasal e posterobasal do miocárdio da parede do ventrículo

esquerdo demonstrou que em cães não atingidos por isquemias induzidas de miocárdio não

houve alterações na duração do potencial de ação e em cães atingidos por isquemias de

miocárdio ocorreu uma heterogenicidade significante da repolarização da parede com um

16

aumento da duração do potencial de ação na porção anterobasal da parede e uma diminuição

na região anteroseptal (OBREZTCHIKOVA, 2003).

2.1.5.2.4 Complexos de Fusão

A ativação coincidente dos ventrículos pela despolarização sinusal e de um foco

ventricular ectópico resulta em uma ativação ventricular perto da normal (MUIR W, 1977).

Tal fenômeno resulta no registro eletrocardiográfico de um complexo com características

intermediárias entre um complexo sinusal e um CVP (TILLEY, 1992).

2.1.5.3 Achados ecocardiográficos

Com o advento da ecocardiografia, a hipocinesia miocárdica medida pela baixa fração

de encurtamento (FS – fractional shortening) e a severa dilatação atrial e ventricular na

ausência de outra anormalidade cardíaca detectável são consideradas como critério

diagnóstico para a CMD (THOMAS, 1987b; FOX, 1989; KEENE, 1989 apud TIDHOLM et

al., 2001).

A avaliação ecocardiográfica do débito cardíaco do ventrículo esquerdo revela

dimensões sistólicas e diastólicas finais aumentadas, dilatação do átrio esquerdo e diminuição

da FS (LOMBARD, 1984; CALVERT & BROWN, 1986; ATKINS & SNYDER, 1992; apud

TIDHOLM et al., 2001;CALVERT et al., 1997).

17

2.1.5.4 Achados radiográficos

Cardiomegalia generalizada é o achado mais comum na maior parte dos cães de raça

gigante com CMD (SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999).

Edema pulmonar é o achado mais comum em radiografias torácicas de animais com

CMD sintomática, embora sinais de insuficiência direita tais como efusão pleural, efusão

pericárdica e ascite são relatados como achados comuns em animais de porte gigante e

acometidos por CMD (TIDHOLM & JÖNSSON, 1997).

2.1.6 Prognóstico

Em seu estudo, Tidholm et al. (1997) relatou que a CMD carrega um prognóstico

desfavorável em cães. A progressão para ICC comumente ocorre entre 2 a 3 anos após

identificação do estágio subclínico (TIDHOLM et al., 2001).

Fatores que influenciam a previsão de sobrevivência incluem a classificação da ICC,

aumento da pressão de enchimento ventricular esquerdo, aumento da resistência vascular

sistêmica, aumento da pressão capilar pulmonar basal, atraso na condução intraventricular

esquerda, índices Doppler e abordagem não invasiva por Doppler da hipertensão pulmonar

(FRANCIOSA et al., 1982; WILSON et al., 1983; MISSRI, 1984; UNVERFERTH et al.,

1984; ABRAMSON et al., 1992; DUJARDIN et al., 1998 apud TIDHOLM et al., 2001).

Em um estudo com 37 cães portadores sintomáticos de CMD, a taxa de sobrevivência

após um ano de diagnóstico foi de 37,5% e após dois anos de diagnóstico foi de 28%. A

presença de efusão pleural e de edema pulmonar foi a única variável independente que

diminuía significativamente a sobrevida (MONNET et al., 1995 apud TIDHOLM et al.,

2001).

18

Um outro estudo sobre sobrevivência e fatores que influenciam o prognóstico em 66

Doberman Pinschers revelou um tempo de vida médio e mediano pós-diagnóstico de 9,7 e 6,5

semanas, respectivamente, onde os tempos de sobrevivência mais curtos estavam relacionados

à fibrilação atrial e insuficiência cardíaca congestiva bilateral (CALVERT et al., 1997).

Tidholm et al. (1997) revelou em um estudo com 189 cães de 38 raças diferentes

(raças predominantemente de médio e grande porte) sobre taxa de sobrevivência e fatores que

influenciam o prognóstico em cães com CMD, tendo a FS menor que 25%, o tempo médio de

sobrevivência foi de 175 dias (variando de 0 a 1640 dias), aonde 173 cães vieram a óbito ou

foram eutanasiados por causas cardíacas. A morte súbita ocorreu em 18 (10,40%) casos

durante o período de estudo e 27 (15,60%) casos foram eutanasiados durante a primeira

consulta por apresentarem uma insuficiência cardíaca congestiva (ICC) severa. A eutanásia

ocorreu nos outros 128 casos (74,00%) devido a recorrência de ICC severa. A taxa de

sobrevivência após um ano foi de 17,5% e após dois anos foi de 7,5%.

19

2.2 MEXILETINA

2.2.1 Origem, classificação e fórmula química

A mexiletina (1-(2’, 6’-dimetilfenoxi)-2-aminopropano) é uma amina primária com

similaridades estruturais próximas a lidocaína. Este fármaco foi desenvolvido primariamente

para exercer função anticonvulsivante em humanos (ETTINGER, 1991).

Figura 1 – Estrutura química da mexiletina.

Os antiarrítmicos da classe IB, são os fármacos recomendados para o tratamento de

arritmias ventriculares, onde a mexiletina é apontada como o antiarrítmico de eleição no

controle crônico das arritmias ventriculares (MONK & BROGDEN, 1990) com mínimos

efeitos colaterais (MORGANROTH, 1987 apud ETTINGER, 1991).

2.2.2 Propriedades farmacodinâmicas

A mexiletina é farmacologicamente similar à lidocaína, porém possui boa absorção

quando administrada por via oral (MONK & BROGDEN, 1990).

20

2.2.2.1 Eletrofisiologia e mecanismos de ação

O mecanismo primário de ação, baseado em estudos experimentais utilizando técnicas

de “voltage clamp” em células ventriculares isoladas de ratos neonatais e adultos mostrou

claramente o bloqueio dos canais de sódio pela mexiletina (HERING et al, 1983 apud MONK

& BROGDEN, 1990). Os canais de sódio de células do tecido cardíaco mostraram possuir

maior sensibilidade aos agentes anestésicos locais quando comparados aos canais de sódio de

células de outros tecidos (YOSHIFUSA et al., 1996).

Em baixa freqüência cardíaca e em concentração relativamente baixas, a mexiletina é

caracterizada por inibir os canais lentos de sódio sem afetar os canais rápidos de sódio. Em

altas freqüências cardíacas e em altas concentrações, a mexiletina pode causar uma inibição

dose-dependente dos canais rápidos de sódio, levando a uma supressão da excitabilidade e da

condutibilidade (YAMAUCHI et al., 2005).

Nos músculos atrial e ventricular isolados, como também nas fibras de purkinge, a

mexiletina atua de maneira similar a lidocaína, reduzindo a taxa máxima de despolarização do

potencial de ação e, assim, aumentando o limiar de excitabilidade como também, diminuindo

a velocidade de condução e prolongando o período refratário efetivo (CHEW et al., 1979).

Burke et al. (1985) relatou em um estudo comparativo, que a mexiletina somente

reduziu a taxa máxima de despolarização do potencial de ação similarmente a lidocaína em

altas concentrações, porém a mexiletina reduziu a duração do potencial de ação, de forma

idêntica a lidocaína, tanto em baixas quanto em altas concentrações nas fibras de purkinge

caninas.

Monk & Brogden (1990) concluem que, embora a mexiletina reduza a duração do

potencial de ação e, em baixas concentrações reduza o período refratário, em doses

21

terapêuticas, aumenta a proporção do período refratário inversamente em relação à duração do

potencial de ação, e isso pode ser importante para sua atividade antiarrítmica.

Yamauchi et al. (2005) revelou que a supressão dos CVP´s pela mexiletina está

intimamente associada ao que o autor definiu como TPE (intervalo de duração entre o pico da

onda T, que coincide com a repolarização completa da região epicárdica a qual possui a menor

duração de potencial de ação, e o final da onda T, que coincide com a repolarização completa

da região do miocárdio que possui a maior duração de potencial de ação) ao eletrocardiograma

de superfície. O TPE representa um modo útil de quantificar o índice de dispersão de

repolarização transmural (TDR), índice este que surge de diferenças regionais entre células

endocárdicas, células miocárdicas e células epicárdicas na duração do potencial de ação,

causando uma heterogenicidade na repolarização tecidual, substrato para arritmias

ventriculares e sugerindo que o mecanismo de ação da mexiletina é mediado, em parte pela

TDR. Estudos experimentais mostraram que a TDR, é refletida na duração do TPE no

eletrocardiograma (ECG) de superfície. Em modelos animais da síndrome do intervalo QT

prolongado (LQTS), estudo mimetizando defeitos genéticos ligados a LQT2 e LQT3,

(SHIMIZU et al., 1997 apud YAMAUCHI et al., 2005) relatou uma redução da duração do

potencial de ação dose-dependente da mexiletina marcadamente visível na região miocárdio-

médio, apresentando também redução da TDR. As células miocárdicas possuem a duração do

potencial de ação mais longa devido a uma maior densidade de canais lentos de sódio e uma

menor ativação de pequenas correntes de potássio. Essas diferenças iônicas contribuem para

uma heterogenicidade elétrica intraventricular, conduzindo a um substrato para arritmias

ventriculares (ZYGMUNT; GOODROW; ANTZELEVITCH, 2000; ZYGMUNT et al., 2001

apud YAMAUCHI et al., 2005). A diminuição preferencial da duração do potencial de ação

induzida pela mexiletina em células miocárdicas reduz diferenças no curso de tempo da

repolarização, conduzindo a uma menor TDR. Estes resultados sugerem que a ação

22

antiarrítmica da mexiletina é mediada, em parte, por uma redução do TDR (YAMAUCHI et

al., 2005).

O tratamento com a mexiletina resultou em moderada redução do intervalo do início

da onda Q até o pico da onda T (QTpico) em 2,7% e diminuição do intervalo entre início da

onda Q e o final da onda T (Q-Ttérmino) em 4,3% (p<0,05), porém o valor médio do TPE

tendeu a uma redução de 7% sem apresentar uma significância estatística (p>0,05). Além de

exercer efeitos antiarrítmicos inibindo os canais de sódio rápidos, a mexiletina também

diminuiu o platô do potencial de ação dos canais lentos de sódio, diminuindo o intervalo QRS,

porém, a duração do complexo QRS não apresentou variação dependente dos intervalos R-R

analisados (YAMAUCHI et al., 2005).

2.2.2.2 Efeitos no tecido isquêmico

Han et al. (1989) relatou que fibras de purkinge subendocárdicas de zonas isquêmicas

foram mais responsivas aos efeitos eletrofisiológicos da mexiletina em relação às células das

fibras de purkinge localizadas em zonas normais. Relatou ainda, um aumento na

susceptibilidade de células em zonas isquêmicas desenvolverem arritmias de reentrância na

presença de uma concentração baixa de mexiletina (<3 mg/L) e que tal ocorrência poderia,

possivelmente, ser um resultado de uma condução retardada pela isquemia tecidual combinada

a um aumento insuficiente da refratariedade causada por concentrações de mexiletina baixas o

suficiente para prevenir a reentrada de respostas prematuras. Outras evidências deste estudo

apontaram que o aumento de susceptibilidade para arritmias de reentrância não ocorreu na

presença de concentrações de mexiletina de 6 e 9 mg/L.

23

2.2.2.3 Associação a outros antiarrítmicos

Quando a mexiletina é associada à quinidina, relata-se uma depressão aditiva da taxa

máxima de despolarização do potencial de ação freqüência-dependente em fibras de purkinge

caninas (RODEN et al., 1987).

A mexiletina e o propanolol, sozinhos ou combinados produzem graus similares de

redução da taxa máxima de despolarização do potencial de ação, redução da duração do

potencial de ação e, em baixas concentrações, diminuição do período refratário efetivo em

fibras de purkinge caninas (BERMAN & LOUKIES, 1987).

A administração concomitante de dois ou mais agentes antiarrítmicos pode aumentar a

eficácia terapêutica como também reduzir a possibilidade de efeitos adversos (BERMAN &

LOUKIES, 1987).

2.2.2.4 Efeitos hemodinâmicos

Angermann & Jharmarker (1983) usaram o modo-M ecocardiográfico para comparar

os efeitos da mexiletina, disopiramida e propafenona administrada por via oral e intravenosa

na função cardíaca de 7 pacientes humanos saudáveis. A mexiletina reduziu

significativamente a fração de encurtamento das fibras ventriculares, a espessura da parede

ventricular na sístole, e aumentou o diâmetro sistólico final. Esses efeitos inotrópicos

negativos da mexiletina foram mais pronunciados de 10 a 15 minutos após a aplicação

intravenosa (3mg/kg) ou 3 dias de administração oral (200mg – TID). Os efeitos foram

similares na utilização de propafenona e menos pronunciados no caso da disopiramida.

Por outro lado, Sheldon et al. (1988) relatou pequenos aumentos na freqüência

cardíaca e pressão sanguínea, possivelmente associada às propriedades de anestésico local da

24

mexiletina e nenhuma influência no pico de freqüência cardíaca e pressão sanguínea em

pacientes com função ventricular debilitada durante exercícios.

Em pacientes com arritmias ventriculares, doenças isquêmicas miocárdicas e/ou ICC a

mexiletina administrada por via oral ou intravenosa não alterou os parâmetros

hemodinâmicos, com exceção da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, a qual teve uma

diminuição média de 5% em 5 dos 28 (17,85%) pacientes humanos. Três pacientes

apresentaram sintomas de ICC, porém foram controlados com o aumento na dose do diurético

sem descontinuar a mexiletina.

Pacientes humanos com arritmias ventriculares sem apresentar disfunções

significativas da função cardíaca foram incluídos em um estudo de 12 meses de administração

continuada de mexiletina (200mg), disopiramida (100mg) e procainamida (600mg), quatro

vezes ao dia (QAD), com a função cardíaca acessada por modo-M ecocardiográfico. Os

efeitos inotrópicos negativos da mexiletina foram menores do que as outras drogas após 6 e 12

meses (TRIMARCO et al., 1983 apud MONK & BROGDEN, 1990).

Carlier (1980) realizou um estudo de parâmetros hemodinâmicos, eletrocardiográficos

e de efeitos tóxicos em cães através de administrações intravenosas e progressivas de

mexiletina até levá-los à óbito ao atingir dose média de 45 mg/kg. Observou-se a diminuição

precoce de DP/DT, da resistência capilar pulmonar, da resistência vascular sistêmica a partir

dos 9 mg/kg, da pressão aórtica, da freqüência cardíaca e um aumento da pressão atrial

esquerda a partir dos 21 mg/kg; a ausência de manutenção da pressão arterial pulmonar e do

débito cardíaco em doses atingindo 33 mg/kg. Como conseqüências eletrocardiográficas, um

aumento do intervalo PR e QT a partir de 21 mg/kg e intervalo QRS a partir de 33 mg/kg.

25

2.2.3 Propriedades farmacocinéticas

2.2.3.1 Absorção e concentração plasmática

Prescott et al., (1977) relatou que mexiletina em solução ou em cápsulas foi

virtualmente absorvida por completo após a administração oral e o pico de concentração

plasmática ocorreu entre 2 a 4 horas. A biodisponibilidade da mexiletina em pacientes

humanos saudáveis após a administração oral foi em torno de 90% (PRESCOTT et al., 1977).

2.2.3.2 Distribuição

Após injeção intravenosa as concentrações plasmáticas caem rapidamente, em

decorrência de uma extensa distribuição: somente 1% do total da quantidade da droga no

corpo está no plasma sanguíneo após a distribuição (CHEW et al., 1979). O modelo de 3

compartimentos é o modelo que descreve melhor a farmacocinética de distribuição da

mexiletina, com fases rápida, lenta e ultra-lenta de distribuição (PRESCOTT et al., 1977).

A taxa de ligação à proteína plasmática da mexiletina está em torno de 70%

(MCERLANE et al., 1987 apud MONK & BROGDEN, 1990)

2.2.3.3 Metabolização e Eliminação

A mexiletina é extensamente metabolizada por processos oxidativos e de redução e

também por conjugação, para formar os metabólitos parahidroxi-mexiletina e hidroximetil-

mexiletina e seus álcoois correspondentes (PRESCOTT et al., 1977).

26

Somente 8 a 15% da dose administrada é eliminada de forma inalterada pela urina

(PRESCOTT et al., 1977).

Em pH fisiológico da urina, a meia-vida de eliminação da mexiletina tanto em

pacientes saudáveis enquanto naqueles portadores de CVP´s, varia de 7,5 a 11,3 horas

(PRESCOTT et al., 1977; PRINGLE et al., 1986). Mitchell et al. (1983) relatou que a meia-

vida é aumentada em casos da presença de urina de pH alcalino e que em 5 pacientes humanos

ocorreu um aumento das concentrações plasmáticas da mexiletina na ordem de 39%.

2.2.3.3.1 Doenças hepáticas

Em um estudo controlado, utilizando doses únicas de 200mg de mexiletina, o volume

de distribuição e a extensão da ligação da proteína plasmática com a mexiletina em 6

pacientes humanos com cirrose foi similar a outros 6 pacientes saudáveis do grupo controle.

Entretanto a meia-vida de eliminação foi marcadamente prolongada (de 9,9 a 28,7 horas) e o

clearence da droga marcadamente reduzido (8,27 a 2,31 ml/kg/h) (PENTIKÄINEN et al.,

1986 apud MONK & BROGDEN, 1990).

2.2.3.3.2 Insuficiência renal

Estudos em pacientes humanos sugerem não haver correlação entre insuficiência renal

(IR) e a meia-vida de eliminação da mexiletina utilizando como parâmetros de avaliação as

concentrações plasmáticas e tempo de meia-vida da droga em pacientes saudáveis (grupo

controle) e em pacientes com insuficiência renal. (WANG et al., 1985 apud MONK &

BROGDEN, 1990).

27

2.2.4 Uso terapêutico

A mexiletina foi largamente investigada em ambas as administrações oral e

intravenosa, na habilidade de supressão de CVP´s, de bigeminismo ventricular e de

taquicardia ventricular não sustentada (MONK & BROGDEN, 1990).

Em cães, a mexiletina é geralmente sugerida quando deseja-se um controle

medicamentoso de CVP´s freqüentes (>20/min), complexos repetidos com ritmo acima dos

120 a 130 bpm, CVP´s com múltiplas formas de QRS (multifocais), CVP´s com intervalos

curtos ou sinais clínicos indicativos de diminuição de volume de saída do coração, tais como

fraqueza, depressão ou síncope (BONAGURA & MUIR, 1985 apud ETTINGER, 1991)

2.2.4.1 Supressão de complexos ventriculares prematuros

Um estudo (ETTINGER, 1991) utilizando 22 cães de raças e idades variadas,

apresentando ao ECG CVP´s freqüentes, ritmo de bigeminismo ou trigeminismo e

taquicardias ventriculares intermitentes, utilizou a mexiletina em doses de 150mg TID. Caso a

arritmia não cessasse entre 36 e 48 horas a dose estipulada aumentaria para 300mg TID ou

um segundo agente antiarrítmico seria associado a terapêutica. Dos 22 cães estudados, 11

(50,00%) eram portadores de CMD. O estudo revelou a supressão da arritmia de base em 14

dos 22 (63,63%) cães.

YAMAUCHI et al. (2005) relatou, em um estudo com humanos, que a mexiletina

suprimiu 72% do total de CVP's. Uma redução significativa de CVP's (maior que 75%) foi

observada em 11 (65%) pacientes humanos, enquanto a mexiletina não atuou sobre ritmos

bigêminicos ou taquicardia ventricular não-sustentada. No teste de monitoração por ECG

versus estudo eletrofisiológico (MASON, 1993), o qual comparou as eficácias de diversas

28

drogas antiarrítmicas sobre CVP's freqüentes (>10/h) ou taquicardia ventricular sustentada,

50% dos pacientes humanos tratados com mexiletina não mostram recorrência das arritmias

durante o acompanhamento terapêutico. Este valor foi comparável aos testes para quinidina

(45%) e procainamida (54%), porém menor do que o sotalol (80%).

Em um estudo comparativo entre mexiletina e lidocaína na supressão de CVP´s (LUI

et al., 1986), 12 pacientes receberam mexiletina administrada por via intravenosa e 10

pacientes receberam lidocaína por via intravenosa até que ocorresse 95% de supressão dos

CVP´s (considerados responsivos) ou até que se atingisse 450mg, no caso da mexiletina ou até

que ocorresse 95% de supressão dos CVP´s ou uma segunda administração em bolus de

1mg/kg após 10 minutos fosse administrada. 11 de 12 (91,66%) pacientes que receberam a

mexiletina foram responsivos (≥95%) e 1 foi parcialmente responsivo (75%≤95%), enquanto

5 de 10 (50%) pacientes que receberam lidocaína foram responsivos (≥95%), 3 de 10 (30%)

foram parcialmente responsivos (75%<95%) e 2 de 10 não foram responsivos (≤75%). No

pico de ação das drogas, a mexiletina reduziu a média dos os CVP´s de 37/5min para 0,8/5min

e a lidocaína de 28/5min para 4,7/5min, ou seja, uma redução de 97,85% e 83,21%

respectivamente.

2.2.4.2 Arritmias ventriculares refratárias

Um estudo verificando a supressão de arritmias ventriculares utilizando a mexiletina

administrada por via oral induziu em 148 pacientes arritmias ventriculares através de

estimulação cardíaca programada (PES), primeiramente sem a utilização de antiarrítmicos e

posteriormente com utilização de mexiletina sozinha ou associada a outro antiarrítmico do

grupo IA ou II. Dos 148 pacientes, 118 foram monitorados. Uma supressão completa da

taquicardia ventricular foi alcançada em 23 pacientes dos 118 monitorados (19,49%) usando

29

somente a mexiletina, e em 53 dos 148 pacientes (35,81%) utilizando a mexiletina associada

aos antiarrítmicos que se mostraram previamente ineficazes (SCHOENFELD et al., 1984).

2.2.4.3 Arritmias supraventriculares

Rona (1986 apud MONK & BROGDEN, 1990) relatou a restauração do ritmo sinusal

em 3 de 6 pacientes humanos com fibrilação atrial e síndrome Wolff-Parkinson-White após a

administração de 250mg de mexiletina por via intravenosa. Inoue et al., (1988 apud MONK &

BROGDEN, 1990) relatou a reversão em 3 de 6 pacientes humanos com fibrilação atrial

paroxística após a administração de 450 a 600mg de mexiletina por via oral.

2.2.4.4 Dosagem e administração

A experiência clínica com a mexiletina durante os últimos anos em pacientes humanos

estabeleceu que seu índice terapêutico seria estreito. Em concentrações plasmáticas abaixo de

0,5 mg/L a eficácia é limitada e concentrações acima de 2,0 mg/L os efeitos adversos são

inaceitavelmente altos (MONK & BROGDEN, 1990).

Um estudo envolvendo 22 cães com arritmias ventriculares (ETTINGER, 1991), 13

cães requereram uma dose de 4 a 6 mg/kg, 8 requereram 6 a 8 mg/kg e 1 requereu 10mg/kg

com o objetivo do controle da arritmia de base.

2.2.4.5 Uso crônico

Em humanos, os dados clínicos de pacientes mostram que 30% a 67% dos pacientes

originalmente incluídos em estudos avaliando o uso contínuo realmente continuaram a fazer

30

uso crônico da mexiletina. Uma comparação entre as taxas de sucesso entre estudos humanos

não é aplicável, em vista da variação das durações de tratamento, metodologia utilizada e

porcentagem de pacientes excluídos pela não-resposta inicial ao tratamento. Entretanto, os

dados disponíveis indicaram um índice entre 20% a 40% de pacientes humanos, fazendo uso

de mexiletina cronicamente, apresentando a recorrência de arritmias fatais ou não-fatais que

requereram a descontinuação do tratamento crônico (MONK & BROGDEN, 1990).

Um estudo realizado por Schoenfeld et al., (1984) demonstrou que em 83 pacientes

monitorados ao decorrer da terapia com mexiletina sozinha ou associada a antiarrítmicos

previamente refratários ao tratamento, 52 (22 utilizando somente a mexiletina e 30 utilizando

a associação) alcançaram uma supressão total das arritmias induzidas por PES e 10 (3

utilizando somente a mexiletina e 7 utilizando a associação) alcançaram uma redução parcial.

2.2.4.6 Interações medicamentosas

Um estudo realizado por Sami & Lisbona (1985) em pacientes humanos revelou a

manutenção dos níveis séricos da digoxina com a utilização crônica de mexiletina, porém,

com o aumento da dose terapêutica utilizada de 300mg para 900mg diárias, houve um

pequeno aumento da concentração plasmática de digoxina de 1,28 para 1,64 nmol/L.

Drogas que interfiram na função hepática podem alterar a farmacocinética da

mexiletina. (MONK & BROGDEN, 1990)

Diferentes estudos apontam para uma elevação dos níveis séricos de teofilina

induzidas pela mexiletina, em pacientes humanos com níveis terapêuticos de teofilina

estabilizados (KATZ et al., 1987; KESSLER et al., 1989; STANLEY et al., 1989 apud

MONK & BROGDEN, 1990).

31

2.2.5 Efeitos adversos

2.2.5.1 Sintomas clínicos

CAMPBELL et al., (1977) relatou distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos e

dores) e sintomas neurológicos (tremores, tonturas e fatiga) em pacientes humanos fazendo

uso da terapia via oral.

MASON (1993) relatou, em estudo comparativo entre 7 antiarrítmicos, que efeitos

adversos precoces ocorreram em 27 de 226 (11,94%) pacientes humanos e efeitos

cardiovasculares em 8 de 226 (3,53%) pacientes. Com a utilização crônica e adequações dose-

paciente os efeitos adversos apareceram em 19 de 226 (8,40%) pacientes e efeitos

cardiovasculares em 2 de 226 (0,88%).

A administração da mexiletina associada a comida pode ajudar a reduzir efeitos

adversos (HAGGMAN et al., 1986; WHITFORD et al., 1988 apud MONK & BROGDEN,

1990).

2.2.5.2 Efeitos pró-arrítmicos

Em pacientes humanos, um efeito pró-arritmico é definido por diversos autores como

aumentos iguais ou superiores a 4 vezes na freqüência de CVP´s, aumentos iguais a superiores

a 10 vezes na freqüência de complexos repetidos ou na ocorrência de taquicardia ventricular

ao ECG.

Possíveis efeitos pró-arrítmicos foram relatados em 5 de 58 (8,62%) pacientes

humanos (RUTLEDGE et al., 1985 apud MONK & BROGDEN, 1990) e 4 de 42 (9,52%)

pacientes tiveram um aumento ≥100% na freqüência de CVP´s (SAMI & LISBONA, 1985).

32

Carlier (1980) observou em seu estudo que mais de 50% dos cães vieram a óbito com

doses de 45 mg/kg de mexiletina, tendo como causas insuficiência respiratória acompanhada

de uma queda brusca da pressão sanguínea. Os fenômenos aconteciam durante ou logo após a

administração da mexiletina intravenosa. Foi observado um bloqueio da atividade sinusal em

2 dos 25 cães (8,00%). Não foi relatada nenhuma outra arritmia sinusal ou problemas de

condução, a não ser uma marcada bradicardia e um aumento do intervalo de condução

atrioventricular e interventricular.

2.2.5.3 Insuficiência cardíaca congestiva

A incidência de ICC induzida pelo uso crônico da mexiletina é baixo, sendo mais

comum em pacientes humanos com disfunção significativa do ventrículo esquerdo, histórico

prévio de ICC ou cardiomiopatia (RAVID et al., 1989 apud MONK & BROGDEN, 1990).

33

3 RELATO DE CASO

Relata-se o caso do canino Luck, macho, da raça Weimaraner, com nove anos e cinco

meses de idade, pesando 35 quilos, de temperamento sanguíneo, de propriedade da Sra.

Sandra Lúcia Batista Peixoto, atendido em Clínica Veterinária particular, situada no Recreio

dos Bandeirantes – RJ, no serviço de cardiologia no dia 22/10/2003. O paciente deu entrada

com histórico de intolerância a exercícios, inapetência, cianose e síncopes, principalmente em

momentos de estresse e, durante o exame clínico, o paciente apresentou frêmito cardíaco com

vibração da parede torácica, mucosas congestas, pulso femural presente em ambas as artérias,

hipocinéticos e correspondentes aos batimentos cardíacos, ausculta cardíaca revelando sopro

sistólico grau III/VI audível em foco mitral, com aumento das áreas de auscultação em ambos

os hemitóraxes.

Após levantamento da história clínica pregressa pertinente, anamnese e exame clínico,

foi realizado um traçado eletrocardiográfico que revelou fibrilação atrial, caracterizado por

ausência de ondas P discerníveis com presença de oscilações largas (chamadas de ondas f), de

amplitudes variáveis, presença de uma freqüência ventricular rápida e irregularmente irregular

e complexos QRS de conformação normal. O traçado eletrocardiográfico revelou também a

presença de CVP's multifocais, caracterizados por complexos QRS de conformação bizarra e

larga, sempre de grande amplitude, seguidos de uma pausa compensatória e nunca associados

a uma onda P. Conformações variáveis de CVP's caracterizam-se por serem de origem

ventricular multifocal. Detectou-se também complexos QRS hipervoltáicos e de duração

aumentada, sugestivos de aumento ventricular esquerdo.

Os achados clínicos e eletrocardiográficos, assim como relatados por outros autores

(SISSON; THOMAS; KEENE; 2004; SISSON; O'GRADY; CALVERT, 1999), sugeriram o

diagnóstico de cardiomiopatia dilatada.

34

Foi solicitado o exame de ecocardiografia com o objetivo de confirmação diagnóstica e

raio-x da região torácica, em projeções látero-lateral e ventro-dorsal com objetivo de avaliar

eventuais comprometimentos pulmonares.

O paciente foi encaminhado para casa com prescrição de Benazepril (Lotensin® 5mg -

Novartis Biociências S.A.) SID – 0,28 mg/kg, Digoxina (Digoxina® 0,25mg -

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.) BID – 0,007 mg/kg, Diltiazem (Cardizem® 30mg -

Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.) TID – 1,28 mg/kg e

Mexiletina (Mexitil® 200mg - Boehringer Ingelheim do Brasil Química e Farmacêutica Ltda.)

TID 5,71 mg/kg. O proprietário foi orientado a retornar com o paciente ao serviço de

cardiologia após duas semanas tendo como objetivo a avaliação da terapia instituída e a

revisão do quadro cardiológico, levando consigo o resultado dos exames solicitados.

O retorno se deu duas semanas após a primeira consulta, munido do laudo

ecocardiográfico do paciente, realizado em centro de diagnóstico no bairro do Recreio dos

Bandeirantes - RJ, o qual confirmava o diagnóstico sugerido de cardiomiopatia dilatada e

indicava a ocorrência de endocardiose de mitral concomitante. O exame ecocardiográfico

revelou o átrio esquerdo aumentado (6,0cm), ventrículo esquerdo moderadamente dilatado

com fração de encurtamento em 48% (normal), valva mitral levemente espessada e irregular

(endocardiose valvular), átrio direito aumentado (5,0cm), ventrículo direito moderadamente

dilatado e septo interventricular adelgaçado. A avaliação ecocardiográfica concluiu pela

ocorrência de cardiomegalia moderada a severa devido ao aumento das quatro câmaras

cardíacas. As alterações ecocardiográficas observadas foram compatíveis com cardiomiopatia

dilatada (hipertrofia excêntrica), contudo ressaltando que a fração de encurtamento

encontrava-se normal (48%). As alterações em valva mitral foram compatíveis com discreta

endocardiose. O exame clínico revelou mucosas conjuntivais e gengiva normocoradas, pulso

femural normocinético, correspondente aos batimentos cardíacos e diminuição da freqüência

35

cardíaca à ausculta, comparada a ausculta anterior ao tratamento estipulado. O proprietário

relatou o retorno das atividades cotidianas do paciente, retorno do apetite e ausência de

episódios de síncope. O exame eletrocardiográfico revelou fibrilação atrial como ritmo

predominante, intervalo QRS de 0,06s, Ondas R de 2,8mV, ambos sugestivos de aumento

ventricular esquerdo e intervalo QT de 0,19s, com intervalo QTpico de 0,17s. Houve a

ocorrência de sete CVP's multifocais em 38s de traçado, caracterizando uma freqüência de

11,05 CVP´s/min. A freqüência cardíaca variou entre 80 a 120 batimentos por minuto, com

média de 100 batimentos por minuto.

Figura 2 – Traçado eletrocardiográfico do dia 05 de novembro de 2003. Nota-se a ocorrência de dois complexos prematuros de diferentes focos ventriculares. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

Os achados clínicos, eletrocardiográficos e ecocardiográficos demonstraram que o

paciente encontrava-se compensado e estável, sendo sugerido ao proprietário um controle do

quadro cardiológico com reavaliações bimestrais, buscando manter a eficácia atingida na

terapia clínica. A ausência da sintomatologia clínica relatada anteriormente ao tratamento, a

ausência de efeitos adversos às drogas utilizadas, a diminuição da ocorrência dos CVP´s ao

eletrocardiograma e a manutenção do peso corpóreo do paciente fizeram com que não fossem

efetivadas modificações na terapia instituída.

36

No dia 30 de dezembro de 2003 foi realizada a segunda reavaliação cardiológica do

paciente através de levantamento da história clínica dos últimos dois meses e exames

complementares de ecocardiografia e eletrocardiografia. O proprietário relatou a manutenção

das atividades cotidianas do paciente, normorexia, normodipsia e normúria, ausência de

vômitos ou diarréias e ausência de síncopes ou tonturas. O paciente apresentou um ganho de

peso, atingindo 40Kg. O ecocardiograma (modo M, bidimensional, sem ECG simultâneo),

realizado naquele mesmo centro de diagnóstico, revelou átrio esquerdo dilatado (5,9cm),

ventrículo esquerdo dilatado com fração de encurtamento variando entre 40% e 50%, átrio

direito dilatado (4,2cm) e ventrículo direito dilatado. O septo interventricular encontrava-se

adelgaçado (1,4cm) e não foram descritas alterações morfológicas em válvulas. O paciente

apresentava-se taquicárdico (150bpm) durante o ecocardiograma, sendo sugerido como

possíveis causas a cardiomiopatia dilatada ou o stress a consulta. O exame eletrocardiográfico

revelou fibrilação atrial como ritmo predominante, intervalo QRS de 0,06s, Ondas R de

2,8mV, ambos sugestivos de aumento ventricular esquerdo e intervalo QT de 0,19s com

intervalo QTpico de 0,18s.

Figura 3 – Traçado eletrocardiográfico do dia 30 de dezembro de 2003. Nota-se a ocorrência de um CVP de origem esquerda. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

37

Houve a ocorrência de 9 CVP's unifocais de provável origem esquerda em 60s de

traçado, caracterizando uma freqüência de 9,00 CVP´s/min. A freqüência cardíaca variou

entre 80 a 130 batimentos por minuto, com média de 100 batimentos por minuto.

Novamente, a ausência de sintomas clínicos ou de intoxicação medicamentosa, além da

estabilização dos parâmetros ecocardiográficos e eletrocardiográficos levaram a não se

modificar da terapêutica instituída, somente na posologia, devido ao ganho de peso corpóreo.

O paciente foi encaminhado para casa com prescrição de Benazepril SID – 0,25mg/kg,

Digoxina BID – 0,006 mg/kg, Diltiazem TID – 1,125mg/kg, Mexiletina TID – 5,00mg/kg e

retorno foi marcado para dois meses.

No dia 25 de fevereiro de 2004 o paciente foi encaminhado ao setor de clínica geral

tendo como queixa principal dificuldade em urinar, dor e hematúria, não apresentando

nenhuma sintomatologia cardiogênica. O exame clínico revelou a formação de uma hérnia em

região perianal esquerda e aumento de sensibilidade abdominal, principalmente em topografia

de bexiga. Foi solicitado ao setor de patologia clínica um hemograma com pesquisa de

hemoparasitos, capa leucocitária, plaquetometria e bioquímica sérica, o qual revelou como

alterações dignas de nota neutrofilia relativa e absoluta, linfopenia relativa e absoluta,

monocitopenia relativa, eosinopenia relativa e hiperproteinemia. Não foram observados

hemoparasitos na amostra enviada. A bioquímica sérica revelou creatinina normal (0,9mg/dL

tendo como valores de referência do laboratório entre 0,5 a 1,7mg/dL), uréia normal

(40mg/dL tendo como valores de referência do laboratório entre 11 a 60mg/dL), AST

aumentada (26UI/L tendo como valores de referência do laboratório entre 1 a 25UI/L), ALT

normal (24UI/L tendo como valores de referência do laboratório entre 1 a 25UI/L) e Fosfatase

Alcalina normal (20UI/L tendo como valores de referência do laboratório entre 20 a 150UI/L).

Os achados clínicos sugeriram o diagnóstico de cistite secundária a uma hiperplasia de

38

próstata e hérnia perianal adquirida, com conteúdo redutível, ambos a confirmar pela

ultrassonografia.

Em 26 de junho de 2004 o paciente foi encaminhado ao serviço de cardiologia com o

objetivo de acompanhamento do quadro cardiológico. O levantamento do histórico clínico dos

últimos seis meses não acusou retrocesso nas condições clínicas do paciente. A ausculta

cardíaca não revelou arritmias ou extra-sístoles. Optou-se somente pela realização de

ecocardiograma para controle da função miocárdica e raio-x torácico. O exame

ecocardiográfico revelou átrio esquerdo severamente dilatado (6,3cm), ventrículo esquerdo

moderadamente dilatado com fração de encurtamento normal (46%), átrio direito

moderadamente dilatado (4,0cm) e ventrículo direito moderadamente dilatado. O septo

interventricular não foi avaliado e as valvas mitral e tricúspide apresentavam sinais de

espessamento e aumento da ecogenicidade, compatíveis com endocardiose. O raio-x revelou

uma cardiomegalia generalizada moderada a severa devido ao aumento das quatro câmaras

cardíacas, parênquima pulmonar com aspecto radiográfico normal, brônquios sem alterações

radiográficas aparentes e traquéia radiograficamente normal, contudo observando-se o seu

deslocamento dorsal, secundário à cardiomegalia. O paciente manteve seu peso corpóreo e

não houve necessidade de adequações nas dosagens das drogas instituídas na terapia.

No dia 14 de agosto de 2004 o paciente foi submetido a um exame complementar

ultrassonográfico de abdômen que revelou como alterações deslocamento caudal de bexiga,

dentro do canal pélvico, devido a tração exercida pela próstata, ambos fazendo parte do

conteúdo da hérnia perianal, e próstata localizada em região perianal, medindo cerca de 6,0cm

x 4,0cm (aumentada), apresentando contornos irregulares, parênquima relativamente

homogêneo e com diversos pequenos cistos (1-5mm).

Em 28 de agosto de 2004, o paciente foi novamente encaminhado ao setor de cardiologia

com queixa principal de intolerância leve aos exercícios e leve inapetência com evolução de 3

39

semanas. A ausculta cardíaca não revelou arritmias ou extra-sístoles, e o exame

eletrocardiográfico revelou fibrilação atrial como ritmo predominante, intervalo QRS de

0,06s, Ondas R de 2,6mV, ambos sugestivos de aumento ventricular esquerdo e intervalo QT

de 0,18s com intervalo QTpico de 0,17s.

Figura 4 – Presença de ritmo supraventricular sem ocorrência de CVP´s. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

Não houve a ocorrência de CVP's em 69s de traçado, mas houve a ocorrência de dois

complexos supraventriculares prematuros aos 7s e aos 50s respectivamente. A freqüência

cardíaca variou entre 80 a 140 batimentos por minuto, com média de 122 batimentos por

minuto.

Figura 5 – Ocorrência de complexo supraventricular prematuro. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

40

Os achados clínicos, ultrassonográficos e eletrocardiográficos não apontaram para

causas cardiogênicas a sintomatologia de inapetência e intolerância e sim, para as alterações

prostáticas, causando tenesmo e desconforto no paciente. Novamente a terapia instituída não

foi alterada.

Em 09 de setembro de 2004 o paciente foi atendido na clínica geral apresentando

histórico de intolerância severa a qualquer atividade cotidiana, inapetência há 4 dias, anúria a

mais de 1 dia e histórico de desmaios no dia do atendimento. Ao exame clínico o paciente

apresentou grande sensibilidade na região abdominal, principalmente em topografia de bexiga.

A palpação da bexiga revelou aumento severo de volume. A conduta adotada foi a de se

sondar o paciente utilizando sonda uretral - 06 com o objetivo de esvaziamento da bexiga,

porém a manobra não foi bem sucedida. Optou-se pela cistocentese com o objetivo de alivio

imediato. Após a cistocentese o paciente foi encaminhado ao serviço de cardiologia

apresentando quadro clínico de síncopes e dispnéia aguda. O proprietário relatou que, em

decorrência da hérnia perianal o paciente parou de se alimentar desde o dia 5 de setembro, e

com isso não houve a possibilidade da administração dos fármacos por via oral, já que estes

eram escondidos na comida, devido à agressividade do paciente. O objetivo era uma avaliação

cardiológica pré-operatória, com objetivo de se corrigir o encarceramento de bexiga, próstata

e possivelmente de alças intestinais no saco herniário. Procedeu-se a realização de um traçado

eletrocardiográfico com objetivo de se aferir o comportamento da cardiopatia sem a terapia de

base. O traçado eletrocardiográfico revelou fibrilação atrial como ritmo predominante, porém

o ritmo ventricular era expressamente marcado por bigeminismo ventricular, com momentos

de trigeminismo e durante a realização do traçado eletrocardiográfico ocorreu um momento de

taquicardia ventricular não-sustentada, onde a freqüência cardíaca alcançou 210 bpm.

41

Figura 6 – Ocorrência de ritmo de bigeminismo ventricular. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=2mv.

Figura 7 – Ocorrência de ritmo de trigeminismo ventricular. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=2mv.

Figura 8 – Ocorrência de um momento de taquicardia ventricular não-sustentada. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=2mv.

Houve a ocorrência de 88 CVP's unifocais em 1 minuto e 26 segundos de traçado,

caracterizando uma freqüência de 61,11 CVPs/min. Os complexos de origem supraventricular

apresentavam intervalo QRS de 0,07s, ondas R de 3,5mV e intervalo QT de 0,22s com QTpico

42

de 0,21s. A freqüência cardíaca mínima registrada foi de 75bpm enquanto a freqüência média

foi de 118bpm.

A estratégia terapêutica escolhida foi a de utilizar Lidocaína (Lidol® 2% – Hipolabor

Farmacêutica LTDA.) IV – 3,0 mg/kg com o objetivo de estabilizar o quadro de arritmia.

Após a administração endovenosa da lidocaína, o traçado eletrocardiográfico revelou o

término do ritmo de bigeminismo com retorno ao ritmo supraventricular e a ocorrência de dois

momentos distintos de taquicardia supraventricular não-sustentada, intervalo QRS de 0,06s

com infradesnivelamento de segmento ST em 0,3mV, ondas R de 2,5mV, intervalo QT de

0,21s com QpicoT de 0,19s, freqüência cardíaca mínima e máxima variando entre 100 e

225bpm respectivamente e freqüência média em 121bpm.

Figura 9 – Traçado eletrocardiográfico demonstrando supressão do ritmo de bigeminismo ventricular logo após administração intravenosa de lidocaína. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

Não foram registrados CVP's até o momento em que houve o registro de 2 complexos de

fusão e o ritmo predominante voltou a ser o de bigeminismo ventricular, 34 segundos após a

administração intravenosa de lidocaína. A partir deste momento, o ritmo ventricular

predominante voltou a ser o bigeminismo com momentos de trigeminismo, intervalo QRS de

0,06s, ondas R de 2,5mV e intervalo QT de 0,21s com QTpico de 0,19s. A freqüência cardíaca

mínima e máxima variava entre 94 e 140bpm respectivamente e freqüência cardíaca média era

de 118bpm.

43

Figura 10 – Retorno do ritmo de bigeminismo ventricular com ocorrência de complexo de fusão especificado pela seta preta. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

Figura 1 – Momento de trigeminismo com ocorrência de complexo de fusão. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

O objetivo da terapêutica era de estabilizar hemodinamicamente o paciente com o

objetivo de diminuir as chances de óbito trans-cirúrgico em decorrência da arritmia. Optou-se

pelo Esmolol (Brevibloc® amp. com 10ml - 10mg/ml – Cristalia Produtos Químicos e

Farmacêuticos LTDA.) IV – 3,0 mg/kg como droga de escolha com o objetivo de evitar novas

taquicardias ventriculares e do retorno do ritmo supraventricular, porém, após a administração

endovenosa, o traçado eletrocardiográfico revelou ocorrência de bigeminismo como ritmo

ventricular predominante, intervalo QRS de 0,06s com infradesnivelamento de segmento ST

em 0,4mV, ondas R de 3,6mV e intervalo QT de 0,24s com QTpico de 0,21s. Os achados

eletrocardiográficos, associados à boa resposta a lidocaína IV levaram a escolha da

44

Procainamida (Procamide® amp. com 5ml - 100mg/ml – Zambon laboratórios farmacêuticos

LTDA.) IV – 7 mg/kg como tentativa de supressão da arritmia. O traçado eletrocardiográfico

após a administração endovenosa de procainamida revelou retorno do ritmo supraventricular,

intervalo QRS de 0,06s, ondas R de 3,4mV com infradesnivelamento de segmento ST em

0,3mV e intervalo QT de 0,22s com QTpico de 0,19s, freqüência cardíaca mínima e máxima

registrada em 63 e 160bpm respectivamente e freqüência cardíaca media registrada em

113bpm.

Figura 2 – Traçado eletrocardiográfico realizado após aplicação IV de Esmolol. Nota-se a queda da freqüência cardíaca e manutenção do ritmo de bigeminismo ventricular. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

Figura 3 – Traçado eletrocardiográfico após aplicação IV de Procainamida. Houve a supressão do ritmo de bigeminismo com estabilização do ritmo supraventricular, consequentemente da hemodinâmica do paciente. Derivação DII; 50mm/s - 1cm=1mv.

Não houve ocorrências de CVP's nos 23,8s de duração do traçado com o paciente sob

efeito da procainamida. O paciente foi classificado na classe de risco cirúrgico ASA IV

45

(doença sistêmica extrema, constituindo ameaça à vida) devido ao seu estado clínico e ao grau

de insuficiência cardíaca.

A estabilização da arritmia possibilitou a realização da medicação pré-anestésica (MPA)

minimizando a exposição do paciente a comprometimentos hemodinâmicos. Optou-se pela

associação de Fentanila (Fentanil® amp. com 10ml – 0,05mg/ml – Janssen Cilag

Farmacêutica Ltda.) IV – 0,00125 mg/kg, Diazepam (Diazepam® amp. com 2ml – 5mg/ml –

União Química Farmacêutica Nacional S.A.) IV – 0,0625 mg/kg e Etomidato (Hypnomidate®

amp. com 10ml – 2mg/ml – Janssen Cilag Farmacêutica Ltda.) IV – 0,2 mg/kg. O paciente

estava ligado a monitoração cardíaca, se utilizando de monitor cardíaco marca EMAI, modelo

RX-10, que registrou a ocorrência de uma freqüência de 1 a 2 complexos bigeminados por

minuto. Após a indução e posterior relaxamento, o paciente foi entubado e ligado em circuito

anestésico circular valvular, de marca Calgimed, modelo Vega com vaporizador universal,

utilizando Isofluorano (Forane® frasco com 240ml – Abbott Labs. do Brasil Ltda.) – 2,5%

como droga anestésica volátil de escolha. O paciente manteve a freqüência de 1 a 2 complexos

bigeminados por minuto na monitoração cardíaca durante o período inicial do procedimento

anestésico. O relaxamento muscular generalizado decorrente do procedimento anestésico

causou um relaxamento dos músculos que compunham o anel herniário, possibilitando a

sondagem uretral com posterior esvaziamento da bexiga e a realização de manobras para

retrair a próstata e a bexiga de volta à cavidade, possibilitando o manejo das vísceras

encarceradas para o interior da cavidade. Em decisão conjunta com o anestesiologista optou-se

pela não continuidade da cirurgia, tendo em vista que o problema de base havia sido

temporariamente solucionado e seriam evitados maiores comprometimentos cardiovasculares

secundários ao procedimento anestésico, como também o stress do pós-operatório.

O paciente foi internado até que a estabilidade do quadro cardiológico fosse alcançada

novamente. Após 4 dias de internação o paciente teve alta, voltando a sua rotina diária normal.

46

De acordo com informações do proprietário, o paciente voltou a ter apetite normal,

normalizando a administração dos medicamentos. Sugeriu-se ao proprietário o retorno do

paciente 60 dias após a alta, para revisão do quadro cardiológico, porém o retorno não

ocorreu.

No dia 04 de fevereiro de 2005 o paciente deu entrada no setor de clínica geral

apresentando sintomas clínicos de encarceramento de vísceras pela hérnia perianal. O exame

ultrassonográfico diagnosticou alterações hepáticas e biliares que indicaram uma hepatopatia

acompanhada de colelitíase e obstrução aguda, parcial ou total do sistema biliar com evolução

aproximada de 72 horas. A bexiga foi parcialmente localizada, por se encontrar localizada na

hérnia perianal. A próstata também estava localizada na hérnia perianal, aumentada de

volume. Notou-se um pequeno segmento de alça intestinal no interior da hérnia, sem que

houvesse sinais ultrassonográficos de obstrução. O paciente ainda se alimentava, fator

decisivo na manutenção do quadro cardiológico. O paciente começou a apresentar cianose e

dispnéia e um raio-x torácico foi solicitado para controle do quadro respiratório. O exame

complementar radiográfico de tórax revelou imagem sugestiva de discreto infiltrado

intersticial em região peri-hilar, provavelmente decorrente de edema pulmonar cardiogênico

incipiente. Demais áreas de parênquima pulmonar com aspecto radiográfico normal, sem

evidenciar infiltrado intersticial ou alveolar. A imagem radiográfica dos vasos intratorácicos

sugeriu discreta congestão. Após alguns dias de evolução, o paciente apresentou uma

degradação do quadro clínico em decorrência do encarceramento das alças intestinais,

acarretando um quadro de septicemia, levando o paciente a óbito 4 dias após o diagnóstico.

47

4 DISCUSSÃO

Segundo pesquisa da VMDB, a raça Weimaraner não é citada como raça comumente

acometida pela CMD. A idade em que o paciente demonstrou sinais clínicos da doença se

mostrou avançada em relação à idade média nos quais os cães apresentam sinais clínicos,

segundo Tidholm et al. (2001).

As queixas clínicas relatadas pela proprietária e os achados clínicos condiziam com as

queixas clínicas e achados clínicos relatados na literatura por Tidholm & Jönsson (1997) e

Sisson, Thomas & Keene. (2004).

Segundo Bonagura (1986) e Meinertz et al. (1984) respectivamente, a fibrilação atrial

é o distúrbio de ritmo mais comum e dentre arritmias ventriculares, os complexos prematuros

e taquicardias não sustentadas representam as arritmias mais comuns em pacientes portadores

de CMD, tendo ambas sido identificadas nos traçados eletrocardiográficos pré-tratamento do

paciente. O paciente apresentou fibrilação atrial e CVP´s multifocais ao eletrocardiograma

pré-tratamento e durante alguns dias de suspensão do medicamento apresentou momentos de

taquicardia ventricular não-sustentada que, segundo Meinertz et al. (1984), seriam registradas

em 87% e 49% dos pacientes humanos respectivamente.

O diagnóstico de CMD foi confirmado ao primeiro exame ecocardiográfico, o qual

concluiu pela ocorrência de cardiomegalia moderada à severa devido ao aumento das quatro

câmaras cardíacas, relação AE/Ao aumentada em 2 para 1 respectivamente, Átrio direito na

diástole com 5,0cm, átrio esquerdo na diástole com 6,0cm, moderada a severa dilatação bi-

ventricular e septo interventricular na sístole com 1,6cm de espessura. A valva mitral se

apresentava levemente espessada e irregular, enquanto a valva tricúspide não foi avaliada ao

primeiro exame ecocardiográfico.

48

A hipocinesia miocárdica medida pela baixa FS e severa dilatação atrial e ventricular

na ausência de outra anormalidade cardíaca detectável são considerados como critério

diagnóstico para a CMD (THOMAS, 1987b; FOX, 1989; KEENE, 1989 apud TIDHOLM et

al., 2001).

O exame ecocardiográfico foi realizado, por escolha da proprietária, por profissional

imaginólogo, em aparelho de ultrassonografia abdominal sem monitoramento

eletrocardiográfico em DII.

A FS calculada neste encontrava-se normal (48%). Porém, vale aqui ponderar alguns

pontos que provavelmente interferiram na avaliação ecocardiográfica e resultaram na aferição

de uma FS normal.

Conforme descrito no relato do caso, tratava-se de paciente de temperamento

sanguíneo, muito inquieto e que vinha fazendo uso crônico da digoxina nas duas semanas que

antecederam o exame.

Diversos fatores podem ter mascarado o valor real da FS neste paciente. Entre eles,

pode-se destacar a ausência da monitoração de ECG durante o exame o que poderia levar o

imaginólogo, em um exame de difícil realização, a realizar, equivocadamente, a mensuração

dos diâmetros cavitários do ventrículo esquerdo em uma extra-sístole ventricular. Outra

possibilidade é a de se mensurar tecidos de cordoalhas tendíneas e/ou de músculos papilares

juntamente com o septo e/ou a parede posterior do ventrículo esquerdo. Tal possibilidade

torna-se plausível se considerarmos que a qualidade de imagem do aparelho de

ultrassonografia convencional, quando se propõe a realizar exames torácicos é inferior.

Ao se discutir as causas do marcado aumento das quatro câmaras cardíacas, cabe-nos

buscar os fatores condicionantes deste aumento. A possibilidade de um processo de

degeneração valvular levar ao aumento detectado foi considerada. Entretanto vale ressaltar

que as alterações ecocardiográficas da válvula mitral, detectadas no decorrer das avaliações,

49

foram de tal forma, sutis que as mesmas foram detectadas no primeiro exame e não foram

detectadas no segundo exame. Na endocardiose valvular, o aumento das câmaras, as quais são

separadas pelas válvulas seria secundário e proporcional à insuficiência valvular (SISSON;

KVART & DARKE, 1999). De todo modo, alterações discretas como descritas nos exames

não seriam capazes de produzir cardiomegalia átrio-ventricular esquerda de tal magnitude em

um paciente com sopro mitral classificado em III/VI. Se considerarmos, ainda, o aumento

átrio-ventricular direito presente em todos os exames sem que fosse sugerida qualquer

incompetência tricuspidiana, vemo-nos obrigados a considerar o diagnóstico de CMD

idiopática, diagnóstico este concluído pelo próprio imaginólogo.

A ordem cronológica dos achados ecocardiográficos sugerem sim, por outro lado, que

o processo de degeneração valvular evoluiu com o tempo, em um paciente portador prévio de

CMD idiopática.

Tabela 1 – Achados ecocardiográficos do paciente.

Ecocardiograma: 28/10/2003 30/12/2003 26/6/2004

Arco Aórtico 3,0 cm 2,6 cm 2,7 cm Valva Aórtica não avaliada normal normal

Átrio Esquerdo 6,0 cm 5,9 cm 6,3 cm Ventrículo Esquerdo moderada dilatação dilatado moderada dilatação

Fração de encurtamento 48% (normal) 40% a 50% (normal) 46% (normal)

Valva Mitral levemente espessada e irregular normal espessada e hiperecóica

Átrio Direito 5,0 cm 4,2 cm 4,0 cm Ventrículo Direito moderada dilatação dilatado moderada dilatação

Valva Tricúspide não avaliada normal levemente hiperecóica e irregular

Da análise da história ecocardiográfica do paciente, deve-se chegar à mesma conclusão

de Ohara & Aguilar (2003) quando afirmam que a ecocardiografia requer conhecimentos

amplos, profundos e detalhados sobre anatomia, fisiologia e fisiopatologia cardiovascular. Em

virtude disso, o profissional ideal para realizar este tipo de estudo é o próprio cardiologista e

não o imaginólogo.

50

A terapia instituída à primeira consulta visava o controle da insuficiência cardíaca

congestiva (ICC) e das arritmias concomitantes a CMD em virtude do paciente se encontrar

cardiologicamente descompensado, apresentando quadro de edema pulmonar e hipoperfusão.

Segundo Sisson, Thomas & Keene (2004) o objetivo da terapia é otimizar a pré-carga e pós-

carga, a freqüência cardíaca, o ritmo e melhorar a contratilidade miocárdica para um grau que

permitirá uma existência rotineira confortável, utilizando-se de furosemida, como diurético de

primeira escolha, associada a inibidores da ECA, digoxina, bloqueadores de canal de cálcio,

com objetivo de controle de arritmias supraventriculares e fibrilação atrial, além de

antiarrítmicos da classe I, para controle das arritmias ventriculares, Por outro lado, diversos

autores (SISSON; THOMAS; & KEENE, 2004; ETTINGER, 1991) relataram que não foram

realizados ensaios controlados que avaliassem a segurança ou eficácia da terapia antiarrítmica

nos cães.

Os três acompanhamentos posteriores à primeira consulta revelaram um controle

progressivo do quadro da arritmia ventricular, com queda de 11,05 CVP´s/min multifocais na

primeira reavaliação para 9,00 CVP´s/min unifocais na segunda reavaliação e supressão total

dos CVP´s no terceiro acompanhamento (gráfico 1). Infelizmente a proprietária extraviou o

primeiro traçado, impedindo a análise da morfologia e da freqüência de CVP´s em

comparação às reavaliações. Em decorrência da suspensão da mexiletina, o paciente retornou

com as arritmias ventriculares de base agravadas em relação ao primeiro atendimento,

registrando ao ECG uma freqüência de 61,11 CVP´s/min unifocais, taquicardia ventricular

não-sustentada e ritmo de bigeminismo apresentando momentos de trigeminismo ventricular.

Tal acontecimento permitiu comparar os achados eletrocardiográficos do paciente sob o uso

de mexiletina e sem o uso de mexiletina. O gráfico 1 relaciona o comportamento do

aparecimento de CVP´s em decorrência de cada data, sendo a primeira coluna o traçado

eletrocardiográfico do dia 5 de novembro, mostrando uma diminuição gradativa até ocorrer a

51

supressão total na terceira coluna. Na quarta coluna mostra-se um retorno drástico dos CVP´s,

caracterizado pela suspensão do medicamento. A quinta coluna representa a supressão dos

CVP´s quando faz-se uso da lidocaína intravenosa, com retorno dos CVP´s logo após. A

sétima coluna representa a utilização do esmolol, não mostrando resultados. A oitava coluna

representa a utilização da procainamida como antiarrítmico intravenoso, mostrando

claramente a supressão dos CVP´s.

Gráfico 1 – Ocorrência de CVP´s por minuto registrados em traçado eletrocardiográfico no decorrer do tratamento.

Ocorrência de CVP´s/min

11,05 9,00

0,00

61,11 58,62

0,00

65,49

54,26

0,000,00

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

60,00

70,00

Ocorrência de CVP´s/min

Os achados eletrocardiográficos do paciente durante a terapia com a mexiletina

revelaram uma supressão de 100% com a utilização crônica do fármaco (10 meses),

condizendo com achados de Yamauchi et al. (2005) e Ettinger (1991).

Monk & Brodgen (1990) limitam uma faixa terapêutica estreita para os níveis séricos

de mexiletina, porém o mesmo estudo em cães carece de maiores investigações.

Segundo, Campbell et al. (1977), distúrbios gastrointestinais (náuseas, vômitos e

dores) e sintomas neurológicos (tremores, tonturas e fatiga) representam os principais efeitos

adversos em pacientes humanos fazendo uso da terapia via oral, porém, a proprietária do

paciente não relatou tais achados com o paciente fazendo uso da medicação.

52

O paciente se manteve estabilizado sem apresentar efeitos adversos e com 100% de

supressão dos CVP´s utilizando doses de 5,00 a 5,71 mg/kg, o que vai de acordo com um

estudo de Ettinger (1991), onde a dose terapêutica variou de 4 a 10 mg/kg objetivando o

controle da arritmia ventricular de base.

Rona et al. (1986 apud MONK & BROGDEN, 1990) e Inoue et al. (1988 apud

MONK & BROGDEN, 1990) relatam restauração do ritmo sinusal em pacientes humanos

com fibrilação atrial após utilização da mexiletina por via intravenosa e oral, porém tal

resultado não foi alcançado no paciente objeto deste relato.

Segundo Berman & Loukies (1987), a administração concomitante de dois ou mais

agentes antiarrítmicos pode aumentar a eficácia terapêutica como também reduzir

possibilidades de efeitos adversos, porém durante a manutenção do tratamento não houve a

necessidade da redução da dose de mexiletina ou associação a outros antiarrítmicos da classe

I, salvo no momento em que o paciente parou de se alimentar em virtude da hérnia perianal.

O gráfico 2 relaciona os principais achados eletrocardiográficos do dia 9 de setembro.

Nota-se uma diminuição do intervalo QRS nos momentos em que o paciente encontra-se com

a cobertura antiarrítmica, sugerindo uma redução da duração do potencial de ação, condizendo

com Burke et al. (1985), aonde a mexiletina reduziu a duração do potencial de ação nas fibras

de purkinge caninas. A coluna 1 representa o traçado eletrocardiográfico do paciente sem a

cobertura antiarrítmica da mexiletina no dia 09 de setembro de 2004. A segunda, terceira e

quarta coluna representam as datas das revisões em 5 de novembro, 30 de dezembro e 28 de

agosto, respectivamente. Os traçados do dia 9 de setembro, dos momentos “pré-lidocaína”

(figuras 6, 7 e 8), “lidocaína” (figura 8) e “pós-lidocaína” (figuras 9 e 10) foram registrados

em 10mm/mV já que o objetivo era a monitoração da freqüência ventricular. Essa calibração

(1cm = 1mV) ocasionou uma onda R que ultrapassava o limite máximo da impressora térmica

do aparelho, causando uma onda R de 2,5mV.

53

Gráfico 2 – Valores dos intervalos QRS, QT e QTpico das três revisões em comparação ao traçado do paciente sem a medicação. A linha vermelha representa o TPE de cada traçado.

0,070,06 0,06 0,06

0,22

0,19 0,190,18

0,21

0,170,18

0,17

0,010,02

0,01 0,010

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0,14

0,16

0,18

0,2

0,22

0,24

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0,14

0,16

0,18

0,2

0,22

0,24

Intervalo QRS Intervalo QT Intervalo QTpico TPE

Em relação às conformações de ondas dos traçados do dia 09 de setembro, as

diferentes conformações de ondas T estão associadas com o posicionamento do paciente

durante a realização dos traçados, em virtude de manipulação para oxigenoterapia, acessos

venosos ou contenções. A presença de infradesnivelamento de segmento ST sugere diferenças

eletrolíticas, principalmente ao íon potássio e isquemias de miocárdio por circulação

inadequada (TILLEY, 1992), ambas possíveis, já que o paciente encontrava-se inapetente e o

traçado eletrocardiográfico apresentava arritmias ventriculares, que de acordo com Sisson,

O'Grady & Calvert (1999), podem causar um profundo déficit circulatório, levando a uma

perfusão diminuida no próprio tecido cardíaco. O objetivo da utilização do esmolol era de

suprimir o ritmo de bigeminismo ventricular, se utilizando da característica Beta-bloqueadora

para produzir uma maior homogeneidade de repolarização tecidual (MUIR; SAMS & MOÏSE,

1999), evitando o efeito de reentrada e assim, suprimindo o ritmo bigêminico. Porém, ao

eletrocardiograma, a arritmia mostrou-se refratária ao antiarrítmico (figura 12), necessitando a

utilização de outra classe de antiarrítmicos. A escolha na procainamida (figura 13) foi

54

embasada na supressão dos CVP´s pela lidocaína endovenosa, a qual restituiu o ritmo

supraventricular, melhorando as condições hemodinâmicas do paciente.

Segundo Dangman (1999) um impulso capaz de causar reentrada deve ser seqüestrado

em uma zona do tecido cardíaco, este, funcionalmente ou anatomicamente isolado do resto do

tecido e ser conduzido retardadamente por um tempo considerável, para que possa emergir em

regiões normais e re-excitar o tecido cardíaco logo após o período refratário. YAMAUCHI et

al. (2005) relatou uma diminuição preferencial da duração do potencial de ação induzida pela

mexiletina em células miocárdicas reduzindo diferenças no curso de tempo da repolarização

(TPE), conduzindo a uma menor TDR. Estes resultados sugerem que a ação antiarrítmica da

mexiletina é mediada, em parte, por uma redução do TDR. A heterogenicidade da

repolarização causada por áreas lesadas do miocárdio representa um substrato para a

ocorrência de arritmias ventriculares. Essa heterogenicidade pode ser representada pela TDR,

que, por sua vez, tem como índice representativo a TPE. A mexiletina atua preferencialmente

no tecido lesado, diminuindo o TDR e retirando o substrato para ocorrência de arritmias.

YAMAUCHI et al. (2005) utilizou como regra de medição do intervalo Q-Tpico o

intervalo entre o início da onda Q e o instante do pico da onda T, realizado somente aonde

ondas T positivas possuem amplitude >0.1mV, sendo excluídas as ondas T negativas. O

intervalo Q-Ttérmino é mensurado entre o início da onda Q e o instante aonde a linha de base

isoelétrica encontra o declive máximo da onda T positiva. Segundo este mesmo estudo, o

tratamento com a mexiletina resultou em moderada redução do Q-Tpico em 2,7% e diminuição

do intervalo Q-Ttérmino em 4,3% (p<0,05), porém o valor médio do TPE tendeu a uma redução

de 7% sem apresentar uma significância estatística (p>0,05). No presente relato de caso, foi

realizado a mensuração e comparação dos TPE's no traçado eletrocardiográfico do paciente

sob uso da mexiletina e no traçado eletrocardiográfico do paciente sem o antiarrítmico. Não se

observou redução do TPE na comparação dos dois traçados (gráfico 2), conforme relatado por

55

YAMAUCHI et al. (2005). A ausência desse achado pode significar que a redução do TPE

verificada em seres humanos tratados com mexiletina não se aplica em cães, ou, ainda, que o

paciente objeto deste relato encontrava-se na margem de erro. De qualquer forma, este dado

sugere que os aspectos eletrofisiológicos da terapia com mexiletina em cães carecem de

maiores estudos. A redução do intervalo Q-Tpico foi de 19,04% e o intervalo Q-Ttérmino sofreu

uma redução de 18,19% em relação aos dois traçados.

Os exames complementares de bioquímica sérica realizados em virtude de patologias

relacionadas ao trato urinário demonstraram que o uso crônico da mexiletina não alterou as

funções hepática e/ou renal do paciente. Secundariamente a cistite, o pH da urina encontrava-

se alcalino (8,5) e, de acordo com Mitchell et al. (1983), a meia-vida da mexiletina é

aumentada em casos da presença de urina de pH alcalino. A dosagem sérica da mexiletina não

foi mensurada no paciente e o mesmo não apresentava sintomas de efeitos adversos,

caracterizando intoxicação pelo fármaco.

Trimarco et al. (1983) e Angermann & Jharmarker (1983) relatam poucas ou nenhuma

alteração hemodinâmica em pacientes humanos sob uso crônico da mexiletina. Carlier (1980)

relata alterações hemodinâmicas em cães somente em doses muito altas, cerca de 5,6 vezes

maiores do que a dose máxima recomendada, porém não há dados na literatura disponível

sobre estudos hemodinâmicos utilizando modo-M ecocardiográfico ou estudos por Doppler

em cães. Nos estudos ecocardiográficos realizados pelo paciente os parâmetros de velocidade

de fluxos, padrões de relaxamento e pressões intracavitárias não foram acessados.

Após alguns dias de evolução, o paciente apresentou uma degradação do quadro

clínico em decorrência do encarceramento das alças intestinais e obstrução urinaria em

decorrência do encarceramento de bexiga, acarretando um quadro de septicemia, levando o

paciente a óbito dias após. A causa da morte não foi cardiogênica, decorrendo, desde o

diagnóstico até o óbito 1 ano, 3 meses e 17 dias. Segundo Calvert et al. (1997), o tempo de

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vida médio pós-diagnóstico é de 9,7 semanas (68 dias), onde os tempos de sobrevivência mais

curtos estavam relacionados à fibrilação atrial e insuficiência cardíaca congestiva bilateral. O

paciente, objeto deste relato se encaixava no perfil estatístico de menor sobrevida em

decorrência dos achados clínicos secundários a CMD. Segundo Tidholm et al. (1997) em um

estudo sobre taxa de sobrevivência e fatores que influenciam o prognóstico em cães com

CMD, a taxa de sobrevivência após um ano foi de 17,5% e após dois anos foi de 7,5%, onde

os tempos de sobrevivência mais curtos estavam relacionados à dispnéia e a ascite (p<0,05).

Ressalta-se que Calvert et al. (1997) se utilizou da raça Dobermann Pinscher como base de

estudos, que, de acordo com a literatura (TIDHOLM et al., 2001; DANGMAN 1999;

SISSON; THOMAS & KEENE, 2004) é uma raça predisposta à ocorrência da forma maligna

da CMD.

No entanto, não existem estudos na literatura sobre a mexiletina influenciando

variações na taxa de sobrevivência em cães apresentando arritmias ventriculares secundárias a

CMD. De qualquer forma, este dado sugere que os aspectos da influência da terapia com

mexiletina em relação à taxa de sobrevivência pós-diagnóstica em cães carecem de maiores

estudos.

57

5 CONCLUSÃO

Diante dos resultados do paciente associados aos dados encontrados na literatura,

conclui-se que a mexiletina tornou-se uma importante ferramenta para supressão aguda e

controle crônico das arritmias de origem ventricular, porém maiores estudos hemodinâmicos e

estudos relativos ao aumento de sobrevida em cães são ainda necessários para obtenção de

maiores informações em relação a eficácia do controle das arritmias e influências

hemodinâmicas da droga.

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Science

Relato de Caso de um cão (Canis familiaris), portador de cardiomiopatia dilatada e degeneração valvular mitral, tratado com mexiletina (Mexitil®) para o controle da ocorrência