Posaconazole โดย นศ.ภ. พรทิพย อภิวัฒนนากร , นศ.ภ. อรุณรัตน แปงยอง , นศ.ภ. พนมพันธ แสงแกว

ผศ. ปาจรีย ศรีอุทธา คณะเภสัชศาสตร มหาวิทยาลัยเชียงใหม

1. ชื่อทางการคา (Trade Name)[4,10]

1.1 Noxafil® ผลิตโดยบริษัท Schering-Plough รัฐ New Jersey ประเทศสหรัฐอเมริกา 1.2 ปจจุบันยังไมมีจําหนายในประเทศไทย

2. ประเภทของยา (Category)[10]

2.1 ทางการรักษา: Posaconazole เปน broad-spectrum triazole antifungal agent โดยพฒันามาจาก Itraconazole 2.2 ทางเคมี: ช่ือทางเคมี: 4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4- difluorophenyl)tetrahydro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-3- furanyl]methoxy]phenyl]-1- piperazinyl]phenyl]-2-[(1S,2S)-1-ethyl-2- hydroxypropyl]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one สูตรโมเลกุล: C37H42F2N8O4

น้ําหนกัโมเลกลุ: 700.8 สูตรโครงสราง:

คุณสมบัติทางกายภาพ: Posaconazole มีลักษณะเปนผงสขีาวและไมละลายในน้ํา

3. ขอบงใช (Indications)[4,5,6,8,13,22,24]

3.1 ขอบงใชท่ีรับรองแลว - ไดรับการรับรองจาก FDA ประเทศสหรัฐอเมริกา เมื่อวนัที่ 15 กันยายน 2549 เพื่อใชปองกันการติดเชื้อ

ราที่มีสาเหตุมาจาก Aspergillus sp. และ Candida sp. ในผูปวยอายุ 13 ปขึ้นไปที่มีความเสี่ยงสูงจาก immunosuppression เชน hematopoietic stem-cell transplant (HSCT) recipients with graft-vs-host disease, hematologic malignancies with prolonged neutropenia from chemotherapy

- ไดรับการรับรองจาก FDA ประเทศสหรัฐอเมริกา เมื่อวนัที่ 20 ตุลาคม 2549 และจาก EC (European commission) เมื่อวันที่ 9 พฤศจิกายน 2549 เพื่อใชรักษา Oropharyngeal Candidiasis ในผูปวยที่เชื้อดื้อตอการรักษาดวย Itraconazole และ/หรือ Fluconazole

1

2

3.2 ขอบงใชท่ียังไมไดรับรอง - ใชรักษา febrile neutropenia หรือ refractory invasive fungal infection - ใชรักษา periorbital cellulitis ที่มีสาเหตุมาจาก Rhizopus sp. - ใชรักษา refractory histoplasmosis - ใชรักษา refractory coccidioidomycosis - ใชรักษา fungal necrotizing fascitis ที่มสีาเหตุมาจาก Mucor และ Trichosporon - ใชรักษา refractory fusariosis ที่มีสาเหตมุาจาก Fusarium sp.

4. หลักเหตุผลเพื่อกลยุทธในการรักษาโรค (Rational for therapeutic approach to disease) 4.1 โรค : ประวัติ/การรักษา[30]

Invasive fungal infection หมายถึงโรคติดเชื้อราที่มีการบุกรุกเขาสูเนื้อเยื่อและอวัยวะ มักพบในผูที่มีภาวะภูมิคุมกนัถูกกดอยางรุนแรงหรือภูมคิุมกันออน ในชวง 20 ปที่ผานมาพบวาอุบัติการณของการติดเชื้อชนดินี้มีจํานวนเพิ่มขึน้และมีความรุนแรงมากขึ้นจากเดิม ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากการที่มีความกาวหนาทางการรักษามากขึ้น เชนมีการใชเคมีบําบัดในโรคมะเร็ง การใชสายสวนหลอดเลือด การใชยาตานจุลชีพที่มีฤทธิ์กวางในการฆาเชื้อ การปลูกถายอวัยวะและไขกระดูก จํานวนผูปวยติดเชื้อ HIV ที่เพิ่มขึน้ เปนตน โดย Invasive Candidiasis และ Invasive Aspergillosis เปนโรคที่เปนปญหาสําคัญในกลุมผูปวยทีไ่มไดติดเชื้อ HIV สวนอบุัติการณการตดิเชื้อราในผูปวยโรคเอดสจะแตกตางออกไปโดยโรคที่พบบอยและมีความรุนแรงไดแก cryptococcosis , histoplasmosis ,coccidioidomycosis และ mucocutaneous candidiasis (oral and esophageal candidiasis)

4.1.1 โรค Invasive aspergillosis[15,17,29]

การเกิดโรคและอาการทางคลินิกAspergillus spp. เปนเชื้อราทีท่นตอความรอนและเปนสาเหตสํุาคัญในการเกิดโรคในผูปวยภูมิคุมกนัต่ํา

โดยเชื้อที่เปนสาเหตุการติดเชื้อสวนใหญทีพ่บบอยเรียงตามลําดับไดแก A. fumigatus , A flavus, A. niger และ A. terreus , การติดตอโดยหายใจเอาสปอรเขาไปในปอดทําใหเกิดการตดิเชื้อที่ปอด แมวาปกติเชื้อนี้จะพบไดทัว่ไปในอากาศ แตคนปกติเมื่อหายใจไดรับเชื้อนี้มักจะไมเกิดโรคแตจะเกิดในผูที่มีภูมิคุมกันบกพรอง เชน ผูเปลี่ยนถายไขกระดกู, ผูที่มีเม็ดเลือดขาวต่ําหลังจากการรักษามะเร็งหรือผูปวยเอดส เปนตน โดยเชื้อราจะสามารถเคลื่อนออกจากปอดไปยังกระแสเลือดไปสูมองและอวัยวะอ่ืนๆ รวมถึงตา หัวใจ ไต ผิวหนงั ซ่ึงเปนสัณญาณบงบอกถึงสภาวะโรคที่รุนแรงและผูปวยมีโอกาสตายสูง เฉพาะการตายในผูปวย pneumonia ที่มีสาเหตุจากเชื้อAspergillus พบสูงถึงรอยละ 85 ดังนั้นการเริ่มการรักษายิ่งเร็วจะยิ่งเพิม่โอกาสการรอดชีวิตแตปจจุบันการวินิจฉัยโรคยังลาชาเนื่องจากตองใชหลายวิธีในการยืนยนัเชื้อกอโรค และสิ่งสําคัญในการรักษาตองการใหผูปวยที่มจีํานวนเม็ดเลือดขาวต่ํามีจํานวนเม็ดเลือดขาวกลับสูระดับเดิมเพื่อหยุดการเจริญของเชื้อรา

อาการทางคลินิกสวนใหญจะพบไขและอาการทางปอด เชน ไอ, เจ็บหนาอก, หายใจลําบาก ซ่ึงจะไมตอบสนองตอการรักษาดวย standard antibiotics

3

การปองกัน 1. Itraconazole ใช 100-200 mg/day การรักษา 1. IV Amphotericin B เปนยาที่มักใชในการรักษาโดยใชขนาด 1-1.5 mg/kg/day 2. Itraconazole ควรใชเปน second-line agent สําหรับผูปวยที่ไมทนตอการรักษาหรือไมตอบสนองตอการ

รักษาดวย Amphotericin B ขนาดสูง โดยใช Itraconazole 200 mg TID พรอมอาหาร (loading dose) นาน 2-3 วนั ตามดวย 200 mg BID นานอยางนอย 6 เดอืน

3. Caspofungin ใชในผูปวยที่ไมทนตอการรักษาหรือเชือ้ดื้อตอการรักษาดวย Amphotericin และ/หรือ Itraconazole โดยใช Caspofungin 70 mg ในวันแรกหลังจากนั้นใชวนัละ 50 mg

4. Voriconazole ใช loading dose 6 mg/kg ทุก 12 hr เปนเวลา 1 วัน ตามดวย 4 mg/kg ทุก 12 hr 4.1.2 โรคติดเชื้อท่ีมีสาเหตุมาจากเชื้อ Candida spp.[15,28]

อาจแบง Candida เปน 2 กลุมใหญๆ ตาม species ไดแก Candida albicans ซ่ึงเปนเชือ้กอโรคที่มักพบเปนสวนใหญ และ Candida non –albicans ซ่ึงไดแก C.tropicalis, C.parapsilosis, C.krusei, C.stellatoidea, C.guilliermondi, C.lusitanae และ C.glabrata

โรค Oropharyngeal Candidiasis เชื้อที่ทําใหเกดิโรคไดบอยคอื Candida albicans ซ่ึงพบเปน normal flora อยูแลวในบริเวณเยื่อบุปาก,

ทางเดินอาหารและชองคลอด โดยอยูในรปูของ yeast form เมื่อมีปจจยัสงเสริมที่เหมาะสม จึงจะทําใหเกิดโรคขึ้น ซ่ึงปจจัยดังกลาวไดแก HIV-Infection, การรักษาตัวในโรงพยาบาล,โรคเบาหวาน,โรคมะเร็งเปนตน Oropharyngeal Candidiasis สามารถพัฒนาไปเปน Systemic Candidiasisไดซ่ึงมักเกิดในเดก็แรกเกิดและผูสูงอายุที่มีการทํางานของตับไมสมบูรณ ,ผูปวยที่มภีาวะออนเพลยีและผูที่ไดรับยาบางชนิด

การปองกัน 1. Fluconazole ใช 100-200 mg/day PO 2. Itraconazole ใช 200 mg/day PO การรักษาNystatin ; อมยา 200,000U qid นาน 7-14 วัน ,ถาเปนยาน้ําแขวนตะกอนใช 500,000 Units โดยอมกลั้ว

ปากแลวกลืน qid นาน 7-14 วัน Clotrimazole ; อมยา 1 เม็ด 5 คร้ัง/วัน นาน 7-14 วัน Fluconazole ; 100 mg/day นาน 7-14 วัน (ใช loading dose 200mg ในผูปวยที่มีภมูิคุมกันต่ํา และมอีาการ

ของโรครุนแรง ) Itraconazole ; ถาเปนยาน้ําแขวนตะกอนใช 200 mg (20 ml) โดยอมกลั้วปากแลวกลืน qd นาน 7-14 วัน ถาเปนแคปซูล 200 mg/day นาน 2-4 สัปดาห Ketoconazole ; 200-400 mg/day นาน 7-14 วัน โรค Invasive Candidiasis

4

Invasive Candidiasis หรือ Disseminated Candidiasis หรือ Systemic Candidiasis หรือ Hematogenous Candidiasis เปนอาการที่เชือ้ Candida spp สามารถรุกรานเขารางกายและเปนสาเหตุที่กอโรคกับอวัยวะภายใน และอาการโรคนี้มักจะพบในผูปวยเฉพาะรายที่มีภูมิคุมกันต่ํา โรคนี้มักไมพบในคนปกติ แตมกัจะพบมากในผูที่มีความเสี่ยงที่ทาํใหเกิดโรค เชน ผูปวยที่ปลูกถายไขกระดูก ผูปวยที่ไดรับchemotherapy เปนตน

อาการแสดงทางคลินิก มีไขและมภีาวะติดเชื้อในกระแสเลือด, มีรอยโรคบนผิวหนัง เชน ผูปวยที่มี neutrophil ต่ํา เปนตน, เปน

รอยโรคที่เรตินา การปองกัน

1. Fluconazole ใช 400 mg/day 2. ketoconazole 200 mg/day การรักษา 1. Amphotericin B มักถูกใชเปนยาพืน้ฐาน ใชขนาด 0.5-1.0 mg/kg/day 2. Fluconazole เปนยาที่เหมาะสมในผูปวยที่ไมคอยใชยาในกลุม azole มากอน ใช 6-12 mg/kg/day 4.2 เหตุผลท่ีนํายานี้มาใช Posaconazole เปนsecondary triazoleที่มี spectrum กวางกวายาเดิม เปนยาตัวแรกและตัวเดยีวในกลุม

triazole ที่มีผลตอ Zygomycetes เนื่องจากการม ี spectrum ที่กวางขึ้นโดยมีผลครอบคลุมตอเชื้อราที่พบไมบอยแตมีความรุนแรงในการกอ

โรค (ตารางที่ 1 ) รวมทั้งสามารถใหโดยการรับประทานได ผูปวยทีใ่ชยาทนตอยาไดด ี จึงไดรับการรับรองจากองคการอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา ใหใชปองกัน Invasive fungal infection (IFIs)ในผูปวยกลุมเสี่ยง เชน acute leukemia , การปลูกถายไขกระดูก นอกจากนี้ Posaconazoleมี potency และ efficacy ดีกวา Itraconazole มีฤทธิ์ทั้ง fungicidal และ fungistatic ตอ Candida sp., มีฤทธิ์ตาน Candida และ Aspergillus ที่ดื้อตอ Voriconazole, Fluconazole และ Amphotericin B, มีdrug interaction นอยกวา Voriconazole โดย ถูกแปรสภาพโดยขบวนการ glucuronidation เปนสวนใหญทําใหปญหาเกี่ยวกับการเกดิอันตรกิริยาระหวางยาลดลง มีพิษตอไตนอย เนื่องจากถูกขจัดออกทางไตนอย จึงเปนอกีทางเลือกหนึง่ของผูปวยที่ไตบกพรองที่ควรเลี่ยงการใช Amphotericin B

5. เภสัชพลศาสตร (Pharmacodynamic)/กลไกในการออกฤทธิ์ (Machanism of action)[4,10,12,27]

Posaconazole ยับยั้งการสราง ergosterol โดยยับยั้ง enzyme lanosterol 14-alpha demethylase ทําใหมีการสะสมของ methylated sterol precursors เปนผลใหเกดิการยับยั้งการเจริญเติบโตของเชื้อรา, ฆาเชื้อราหรือทั้งสองอยาง

acetate

methylated sterol precursors enzyme lanosterol 14-alpha demethylase 14-alpha demethylanosterol

egosterol

fungal cell membrane รูปที่ 1: กลไกการออกฤทธิ์ของ Posaconazole

Posaconazole

ตารางที่ 1: สรุปการเปรียบเทียบประสิทธิภาพตอเชื้อใน AZOLE กลุมใหม Organism Voriconazole Ravuconazole * Posaconazole

Candida ++ ++ ++ Cryptococcus ++ ++ ++ Aspergillus ++ + ++ Fusarium ++ ? ++ Scedosporium ++ + + Zygomycetes ++

* ยังอยูในระหวางการศึกษา

6. เภสัชจลนพลศาสตร (Pharmacokinetics)/เภสัชกรรมชีวภาพ (Biopharmaceutical)[10,12,13,14]

Posaconazole มีเภสัชจลนพลศาสตรแบบ linear plasma pharmacokinetics การดูดซึม (Absorption) - Posaconazole ถูกดูดซึมดวยระยะเวลาที่ระดับยาในเลือดสูงสุด (median Tmax) ประมาณ 3–5 ช่ัวโมงและถึงระดับ steady-state plasma concentration ใน 7-10 วัน - การเพิ่มขนาดยามีผลใหความเขมขนของยาในเลือดเพิ่มขึ้นอยางเปนสดัสวนกนั แตจะไมมกีารเพิม่ขึ้นอีกเมื่อเพิ่มขนาดยามากกวา 800 mg ตอวัน - การดูดซึมของยาจะเพิ่มขึน้เมื่อตัวยาอยูในรูปยาน้าํแขวนตะกอน โดยคาAUC72 เพิม่ขึ้น 37% เมื่อเทียบกับรูปแบบยาเม็ด

- การดูดซึมยาจะเพิ่มขึน้ 3 เทา และ 4 เทาเมื่อรับประทานยารวมกับอาหารที่ไมมีไขมันและมีไขมนัตามลําดับ เมื่อเปรียบเทียบกับการรับประทานยาในขณะทองวาง ดังนั้นควรรับประทานยารวมกบัอาหารหรือให liquid nutrition supplement (มีไขมัน 14 กรัม) เมื่อไมสามารถรับประทานอาหารได

5

6

- การแบงขนาดการใหยามีผลให oral bioavailability เพิม่ขึ้น 98% และ 220% เมื่อแบงการใหยาเปน 2 คร้ังตอวัน และ 4 คร้ังตอวันตามลําดับเมื่อเปรียบเทียบกบัการใหยาวนัละครั้ง - pH ในกระเพาะอาหารไมมีผลตอการดูดซึมของยา (ตางจาก Itraconazole) การกระจายยา (Distribution) - Posaconazole มีการกระจายตัวเขาสูเนื้อเยื่อตางๆไดดี โดยมีคาปริมาตรการกระจายตัว (Vd) 343-1341 L - Posaconazole จับกับโปรตีนในเลือดไดในระดับสูง โดยมีคาprotein bound > 98% โดยเฉพาะ albumin ทําใหการผานไปสู cerebrospinal fluid ของ Posaconazole ไมคอยดี แตก็พบรายงานวามีฤทธิ์ในการรักษา central nervous system infection ได การเปล่ียนแปลงยา (Metabolism) - การเปลี่ยนแปลงยาสวนใหญเกิดที่ตับ โดย Posaconazole สวนใหญเกดิการจับกับ glucoronide โดยใช UDP-glucuronosyltransferase (UGT) (phase 2 enzymes)

- การเกดิ oxidation (phase1) เปนเพยีงสวนนอยของการเปลี่ยนแปลงยา โดยเปน substrate ของ CYP3A4 - metabolites ของยาไมมีฤทธิ์ในการรักษา การขจัดยา (Elimination) - Posaconazole ถูกขจัดออกทางอุจจาระเปนสวนใหญ (ประมาณ 71% ของขนาดยาที่ให) ซ่ึงมักอยูในรูป parent drug และถูกขจัดออกทางปสสาวะเปนสวนนอย (ประมาณ 13%ของขนาดยาที่ให) - การที่ยานี้ถูกขจัดผานทางไตเปนสวนนอยจึงเปนอกีทางเลือกหนึ่งสําหรับผูปวยที่ไตบกพรองที่ควรเลี่ยงการใช Amphotercin B - Posaconazole มีคาครึ่งชีวิตเฉลี่ย 35 ช่ัวโมง และคา tatal body clearance (CL/F) 32 L/hr - ยาไมถูกกําจดัออกเมื่อทํา hemodialysis

7. การศึกษาทางคลินิก (Clinlcal trials/Clinical efficacy) การศึกษาที่ 1: Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia [21]

วัตถุประสงค: เพื่อเปรียบเทยีบประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยา Posaconazole เทียบกับยา Fluconazole หรือ Itraconazole ในการปองกันการติดเชือ้ราในผูปวยทีม่ีภาวะ Neutropenia จากการทํา chemotherapy เพื่อรักษา acute myelogenus leukemia หรือ myelodysplastic syndrome รูปแบบการศกึษา: randomized control trial, multicenter, comparative study ระยะเวลาในการศึกษา: ตั้งแตเดือนสิงหาคม ค.ศ. 2002 – เมษายน ค.ศ. 2005 วิธีการศึกษา: ผูปวยทั้งหมด 602 คน จาก 85 center ทั่วโลก ทําการสุมแยกเปน 2 กลุม กลุมที่ 1 ผูปวยจํานวน 304 คน ไดรับ Posaconazole(Oral suspension ) 200 mg. วันละ 3 คร้ัง กลุมที่ 2 ผูปวยจํานวน 298 คน ไดรับ Fluconazole หรือ Itraconazole โดย 240 คนไดรับ Fluconazole (Oral suspension) 400 mg. วนัละครั้ง และ 58 คนไดรับ Itraconazole (Oral suspension) 200 mg. วันละ 2 คร้ัง ผูปวยทั้งสองกลุมจะไดรับยาเพื่อปองกันเชื้อราในแตละ chemotherapy cycle ตอเนื่องไปจนกระทั่งเกิดภาวะใดภาวะหนึ่งดังนี้ 1.หายจากภาวะ Neutropenia 2. เกิดการติดเชื้อรา 3. ครบ 12 สัปดาห จะหยุดการใหยา

7

Inclusion criteria: -ผูปวยอายุ 13 ปขึ้นไป - มีภาวะ Neutropenia หรือคา absolute neutrophil count นอยกวาหรือเทากับ 500 cell/mm3เปนเวลาอยางนอย 7 วนั ซ่ึงเปนผลจากการทํา chemotherapy -สามารถรับประทานยาได Exclusion criteria: -การติดเชื้อราภายใน 30 วนักอนการคัดเลือกผูปวยในการศึกษา -การทํางานของตับและไตไมเปนปกติอยางมีนัยสําคัญทางคลินิก -ความผิดปกตขิอง QT interval corrected for heart rate(QTc interval) -ตามเกณฑของ Eastern Cooperative Oncology Group คะแนนมากกวา 2 (อยูบนเตียงมากกวาครึ่งหนึ่งของวัน) - มีประวตัิการแพหรือ idiosyncratic reaction ตอยากลุมazole -จําเปนตองไดรับยาที่อาจเกดิ adverse interaction กับยากลุม azole การประเมินประสิทธิภาพ

primary efficacy end point คือการเกิดproven or probable invasive fungal infectionในระหวางชวงการรักษา ซ่ึงทําการประเมินโดยคณะผูเชีย่วชาญที่ไมทราบเกีย่วกับการทดลองนี้

Secondary end points ไดแก การเกิดinvasive aspergillosis, การเกดิ invasive fungal infection ภายใน100วันหลังจากทําการสุม,การประสบความสําเร็จทางคลินิกเทียบกับการลมเหลวทางคลนิิก นอกจากนีก้ารวัดการรอดชีวิตซ่ึงในวันที่100 หลังจากทําการสุมและวิเคราะหผูที่รอดชีวิตทั้งหมด,เวลาการตายในทุกกรณแีละเวลาการรอดชีวิตโดยปราศจากการติดเชื้อ,เวลาที่เกิดการติดเชื้อและเวลาที่ใช empirical antifungal therapy ก็ถูกนาํมาพิจารณาดวย การประเมินความปลอดภยั

Adverse events ถูกบันทึกตั้งแตวนัที่ทําการสุมแยกกลุมจนถึง 30 วันหลังจากการใหยาขนาดสุดทายในระหวางการทาํเคมีบําบัดครั้งสุดทาย เหตกุารณที่เกิดขึน้ถูกแบงตาม the Common Toxicity Criteria grading system of the National Cancer Institute. ผลการศึกษา: ตารางที่ 2: แสดงproven or probable Invasive Fungal Infection ที่เกิดระหวางชวงการรักษา

จากตารางพบวา เชื้อท่ีพบมากที่สุดที่เปนสาเหตุใหเกิด Invasive Fungal Infection ในระหวางชวงการ

รักษาคือ Aspergillus โดยพบวาproven or probable Invasive Fungal Infection และ Invasive aspergillosis ในผูปวยกลุมที่ไดรับ Posaconazole นอยกวากลุมที่ไดรับ Fluconazole หรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญ ตารางที่ 3: แสดงการตอบสนองทางคลินิกและเหตุผลที่ทําเกิดความลมเหลวในระหวางชวงการรักษา

จากตารางพบวา กลุมที่ไดรับ Posaconazole ชวยลดการเกิดความลมเหลวทางคลินิกจากเกือบทุกสาเหตุได

มากกวา Fluconazole หรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญ 8

9

Mortality -ผูปวยทีไ่ดรับ Posaconazole มีอัตราการตายในวันที่ 100 ลดลงรอยละ 33 เมื่อเทียบกบักลุมที่ไดรับ Fluconazoleหรือ Itraconazole ผูปวยที่ไดรับ posaconazole มีชวงเวลาที่รอดชีวิตหรือมชีวงเวลาที่ไมเกิด proven or probable Invasive Fungal Infection นานกวากลุมที่ได Fluconazole หรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญ Adverse events:

อุบัติการณการเกิด treatment-related adverse events มีความคลายคลึงกันในทั้งสองกลุม แต Serious adverse events พบในผูปวยที่ไดรับ Posaconazole มีมากกวากลุมที่ไดรับ Fluconazoleหรือ Itraconazole อยางมีนัยสําคัญ ประกอบดวย atrial fibrillation,decreased ejection fraction, prolongation of the QT or QTc interval และ torsades de pointes ซ่ึงพบเหตุการณละ 1 รายในผูปวยที่ไดรับ Posaconazole สรุปผลการศึกษา: การปองกันการติดเชื้อราในผูปวยที่กําลังไดรับ chemotherapy เพือ่รักษา acute myelogenus leukemia หรือ myelodysplastic syndrome ดวย Posaconazole มีประสิทธิภาพดีกวา Fluconazole หรือ Itaconazole อยางมีนัยสําคญั ทั้งยังลดอัตราการตายจากทุกสาเหตุและเพิ่มชวงเวลาทีร่อดชีวิตโดยไมมีการติดเชื้อราไดนานกวา แตพบ Serious Adverses Events มากกวา การศึกษาที่ 2: Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Posaconazole in Patients with Persistent Febrile Neutropenia or Refractory Invasive Fungal Infection[20]

วัตถุประสงค: เพื่อประเมิน pharmacokinetics profile, safety, tolerability และ efficacy ของ Posaconazole ใน regimens ที่แตกตางกันในผูปวยที่มภีาวะ Febrile Neutropenia (FN) และผูปวยที ่Refractory Invasive Fungal Infection (rIFI) รูปแบบการศกึษา: multicenter, randomized, open-label, parallel-group study ระยะเวลาในการศึกษา: ในผูปวยที่มภีาวะ Febrile Neutropenia (FN) ใชยาจนกวา neutrophil กลับสูระดับปกติ, ในผูปวยที ่Refractory Invasive Fungal Infection (rIFI)ใชยาเปนเวลา 6 เดอืน วิธีการศึกษา: มีผูปวยที่มภีาวะ FN 66 คน, ผูปวย rIFI 32 คน ทําการสุมผูปวยทั้งหมดแยกเปน 3 กลุม โดยแตละกลุมจะไดรับยาใน regimen ที่แตกตางกัน ดังนี ้

กลุมที่ 1 ไดรับ 200 mg qid จํานวน 9 dose หลังจากนั้นไดรับ 400 mg bid กลุมที่ 2 ไดรับ 400 mg qid จํานวน 9 dose หลังจากนั้นไดรับ 600 mg bid กลุมที่ 3 ไดรับ 800 mg bid จํานวน 5 dose หลังจากนั้นไดรับ 800 mg qd

เกณฑการคัดเลือกผูปวย: อาย ุ18 ปขึ้นไป, ในผูปวย rIFI ตองเปน proven, probable หรือ possible IFI ซ่ึงเชื้อดื้อตอการรักษาดวย antifungal therapy อ่ืนๆ (ลมเหลวจากการใช Amphotericin B, Fluconazole, Itraconazole, Ketoconazole หรือ Flucytosin ในการใหเปนเวลา 7-90 วันของการรักษาโดยขึ้นอยูกบัโรคที่ติดเชื้อ), ในผูปวยที่มีภาวะ FN มีอุณหภูมิในปากมากกวา 38 องศาเซลเซียส ใน 48 hr ซ่ึงไดรับการตรวจ 2 คร้ัง ได antibacterial therapy มานานกวา 12 hr หรือมีไขเนื่องจาก neutropenia แมวาจะใช broad-spectrum antibacterial therapy หลังมีไขมา

นานกวา 72 hr, ผูปวยทุกคนตองสามารถใชยาทาง oral หรือผาน nasogastric tube ได, ถาเปนผูหญิงตองไมทองหรือใหนมบตุร ตองมีผล negative pregnancy test เปนเวลา 72 ช่ัวโมง กอนเริ่มรับยา การประเมิน: ประเมิน efficacy จาก clinical และ microbiological responses โดยในผูปวย rIFI จะมีการประเมินทุกเดือนและประเมินเมื่อส้ินสุดการรักษา สวนในผูปวยที่มีภาวะ FN จะมีการประเมินเมื่อส้ินสุดการรักษาและหลังเสร็จการรักษาไปแลว 7 วัน ผลการศึกษา: รูปที่ 2: ความเขมขนเฉลี่ยของ Posaconazole ใน plasma กับเวลาของวันที่ 10 ในผูปวยที่ไดรับ 400 mg bid, 600 mg bid หรือ 800 mg qd

ในวนัที่ 10 ความเขมขนเฉลี่ยของ Posaconazole ใน plasma มีความแตกตางกันใน 3 regimens คือ กลุมที่ 1 (400 mg bid) มีคาสูงที่สุด ตารางที่ 4: ความสัมพันธระหวางการรักษาและ adverse events ที่เกิดขึน้

adverse events ที่พบบอยที่สุด คือ gastrointestinal events แต nausea จะพบเฉพาะในกลุมที่ 1

10

ตารางที่ 5: Clinical response ของผูปวย rIFI เมื่อส้ินสุดการรักษา

ตารางที่ 6: Clinical response ของผูปวยที่มภีาวะ FN เมื่อส้ินสุดการรักษาและหลังส้ินสุดการรักษา 7 วัน

Posaconazole ทั้ง 3 regimens มีประสิทธิภาพในการรักษาการติดเชื้อราของผูปวย rIFI และผูปวยที่มภีาวะ FN ไดไมแตกตางกัน สรุปผลการศึกษา: Posaconazole มีความปลอดภัย, ถูกดดูซึมไดดแีละมีประสิทธิภาพการรักษาในผูปวย rIFI หรือมีภาวะ FN รวมทั้งผูปวยสามารถทนตอยาไดดีในชวงของขนาดยา 800-1600 mg/day การใช loading dose ใน 3 วันแรกไมมีความแตกตางกัน และหลังจากนัน้การให divided dose 800 mg/day (400 mg bid) ทําใหระดับยาในเลือดสูงสุด สวนอาการไมพึงประสงคและประสิทธิภาพในการรักษามีความคลายกันทั้ง 3 regimens กรณีศึกษาที่ 3: A Multicenter Randomized Trial Evaluating Posaconazole versus Fluconazole for the Treatment of Oropharyngeal Candidiasis in Subjects with HIV/AIDS. วัตถุประสงค: เพื่อประเมินประสิทธิผลทางคลินิกของ Posaconazole ในการรักษา Oropharyngeal Candidiasis ในผูปวย HIV โดยเปรียบเทยีบกับ Fluconazole. รูปแบบการศกึษา: Multicenter Randomized, evaluator-blinded. ระยะเวลาในการศึกษา: 42 วัน วิธีการศึกษา: ผูปวยจะถูกสุมใหไดรับยาเพียงตัวใดตวัหนึ่ง ดังตอไปนี ้

(i) 200 mg. Posaconazole Oral suspension (40 mg/mL), follow by 100 mg/day for 13 days. ทําการศึกษาเปรียบเทียบกบั

11

(ii) 200 mg. Fluconazole Oral suspension (40 mg/mL), follow by 100 mg/day for 13 days. โดยผูปวยตองรับประทานยาพรอมอาหารหรือรับประทานยาทันทหีลังอาหารและไมมีการลางปากเปนเวลาอยางนอย 30 นาทีหลังทําการศึกษาตวัยานั้นๆ เกณฑในการคัดเลือกผูปวย:

- มีอายุตั้งแต 18 ปขึ้นไป, มกีารยืนยันแลววาติดเชื้อ HIV, มีอาการแสดงของ Pseudomembranous Oropharyngeal Candidiasis

- มีลักษณะที่ชัดเจนของ Pseudomembranous plaques ≥ 2 ช้ินสวน หรือขนาดช้ินสวน ≥ 3 ซม.

- ทดสอบพบเชื้อ Candida โดยวิธี scraping / swabbing และยืนยันการพบเชื้อโดยวิธี culture

- ผูปวยสามารถอยูในการศึกษาไดนานมากกวา 2 เดือน - ผูปวยสามารถกลืนยาได - มี Karnofsky Performance score ≥ 60

การประเมิน: Efficacy Primary end point: Clinical response, Mycological eradication ระหวาง Posaconazole กับ Fluconazole Secondary end point: Adverse event ที่เกิดขึ้นระหวางการทดลอง ผลการศึกษา: รูปที่ 3: อัตราการกําจัดเชื้อจากการรักษาระหวาง Posaconazole กับ Fluconazole ใน Oropharyngeal candidiasis ของผูติดเชื้อ HIV

ผูที่ไดรับ Posaconazole ประสบความสําเร็จในการลดจํานวนเชื้อราไมแตกตางกับผูที่ไดรับ Fluconazole

ตารางที่ 7: แสดงอาการไมพงึประสงคที่เกดิขึ้นกับผูปวยในระหวางการรักษา ( พบ ≥ 5 %)

12

อาการไมพึงประสงคใหผลเหมือนกนัในทัง้สองการรักษา

สรุปผลการศึกษา: จากการศกึษาพบวา Posaconazole มีประสิทธิภาพในดานผลสําเร็จทางคลินิกเทาเทียมกับ Fluconazole แต Posaconazole ยังคงใหประสิทธิภาพทางคลินิกที่ดีหลังหยุดการใหการรักษา 8. อาการไมพงึประสงค (Adverse effects)/เหตุการณไมพึงประสงค (Adverse events)[4,5,6,10,12,14]

Posaconazole เปนยาที่มีความปลอดภัยและผูปวยมกัทนตอยาไดดีแมใชในระยะเวลานาน เหตกุารณไมพึงประสงคสวนใหญที่เกดิขึ้นมักพบมากในชวง 6 เดือนแรกของการรักษา โดยอาการที่พบสวนใหญไดแก คล่ืนไส, อาเจียน, ทองเสีย, ปวดทอง, ปวดหัว, มไีข, ผ่ืนผิวหนัง, ระดับpotassiumในเลือดลดลง, เกร็ดเลือดต่ํา และเหตกุารณไมพึงประสงคที่รุนแรงที่พบมากที่สุด (พบเพียงอยางละ 1 %) ไดแก bilirubinemia , การเพิ่มขึ้นของเอนไซมตับ (สวนใหญสามารถกลับสูระดับเดิมไดโดยไมตองหยุดใชยา), การทําลายเซลลตับ, คล่ืนไส, อาเจียน แตอยางไรก็ตามในการใชยาใหมนี้ ควรศกึษาขอมูลเหตกุารณไมพึงประสงคเพิ่มเตมิ เนื่องจากการศึกษาทางคลินิกที่ 1 ซ่ึงพบเหตุการณไมพึงประสงคเกี่ยวกับการนําสัญญาณและจังหวะการเตนของหัวใจแตกตางจาก fluconazole หรือ itraconazole อยางมีนัยสําคัญ 9. ขอหามใช (Contraindications)/ขอควรระวัง (Precautions)[4,5,6,10,12,14,23]

ขอหามใช (Contraindications) 1. หามใชในผูที่แพ Posaconazole และสวนประกอบอื่นๆในตํารับ 2. หามใชรวมกับ Ergot alkaloids เพราะทําใหเกิด acute ergot toxicity 3. หามใชรวมกับยาที่ทําใหเกิด prolong QT interval และถูก metabolite ผานทาง CYP3A4 ไดแก Estemizole , Cisapride , Halofantrine , Pimozide , Quinidine และ Terfenadine เนื่องจาก Posaconazole เปน enzyme inhibitor ของ CYP3A4 เปนผลใหระดับยาดังกลาวในรางกายเพิ่มสูงขึ้น จนเกิด QT prolongation และอาจเกิด torsades de points

ขอควรระวัง (Precautions) 1. ระวังการใชในผูปวยที่มีโรคตับหรือเคยมีประวัต ิhepatitis ดังนั้นควรมีการประเมนิการทํางานของตับกอนและระหวางใหยา

13

14

2. ระวังการใชในผูปวยที่มีประวัติ cardiac arrhythmias, torsades de points หรือผูปวยที่มีโอกาสสูงในการเกิด arrhythmia เชน ผูปวยทีม่ีภาวะ hypoklemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, bradycardia, congestive heart failure, myocardial ischemia และ atrial fibrillations ดังนัน้จึงควรวัดระดับ potassium, magnesium, calcium กอนเร่ิมใหยา 3. ถึงแมวาจะไมมีหลักฐานที่แนนอนวาเกดิการแพขามกนัระหวาง Posaconazole และยาในกลุม azole อ่ืนๆ แตก็ควรระวังในการใชกับผูปวยที่มกีารแพยาในกลุม azole เชน Voriconazole เปนตน 4. ระวังการเกดิอันตรกิริยากบั cyclosporine เพราะจะทําใหระดับ cyclosporine ในรางกายสูงขึ้นเปนผลใหเกิดพษิตอไต และ leukoencephalophaty และอาจเสียชีวิตได (แตพบไดนอยในรายงานการศกึษาทางคลินิก) ดังนั้นจึงควรลดขนาดยาและหมั่นติดตามระดับยาในเลือดของ cyclosporine, tacrolimus และ sirolimus เมื่อจะเพิม่Posaconazoleใหแกผูปวย 5. หลีกเลี่ยงการใชรวมกับ Cimetidine, Rifabutin, Phynytoin เพราะจะทาํใหระดับยา Posaconazole ในรางกายลดลง ยกเวนในกรณทีี่พิจารณาแลววาการใชยารวมกันมีผลดีมากกวาผลเสีย 6. ยานี้จดัอยูใน cataegory C สําหรับหญิงตั้งครรภ และพบวามียาผานทางน้ํานมของหนู ดังนั้นจึงควรปรึกษาแพทยเพื่อเปรียบเทียบขอดีและขอเสียกอนการใชยาในหญิงตั้งครรภและหญิงใหนมบุตร 7. ยานี้ทําใหเกดิภาวะมนึงง ดังนั้นควรระวงัในการขับรถ, การใชเครื่องจักรกลและการทํากิจกรรมที่ตองการความมีสติ และควรหลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล เพราะจะยิ่งเพิ่มอาการมึนงงและการเกิดปญหาตอตับ 10. อันตรกิริยาของยา (Drug interaction)[12,14,18]

Posaconazole มี drug interactions คลายกับ Itracozole แตนอยกวา Voriconazole . Posaconazole เปน substrate ของ CYP450 และสามารถยับยั้ง CYP3A4 ได จึงควรระมัดระวังเมื่อใหรวมกับยาที่ถูก metabolized ผาน CYP3A4 ยาที่เกิด drug interactions กับ Posaconazole ไดแก

- Phenytoin, Rifabutin, Cimetidine เปน inducer ของ CYP3A4 ทําใหระดับยาในเลือดและประสิทธิภาพของ Posaconazole ลดลง

Posaconazole ยับยั้ง CYP3A4 ทําใหยาถูก metabolized ลดลง ระดับยาในเลือดสูงขึ้น ยาดังกลาวมีดังตอไปนี ้

- Ergot Alkaloid อาจทําใหเกิด acute ergot toxicity ได - Sirolimus, Tacrolimus, Cyclosporine ตองมีการปรับขนาดยาและ monitor การใชยา - Terfenadine, Quinidine, Cisapride อาจทําใหเกิด QT prolongation และ torsades de points

11. การใชในผูปวยกลุมพิเศษ (Use in special population)[2,10,13,18]

การใชในผูปวยโรคไต - ในผูปวย mild and moderate renal impairment ดังนัน้จึงไมจําเปนตองปรับขนาดยา posaconazole

15

- ในผูปวย severe renal impairment (creatinine clearance < 20 ml/min/1.73 m2) ควรทําการติดตามดูแลอยางใกลชิด (monitor) เพราะมีโอกาสเกดิการเปลี่ยนแปลง AUC ไดมาก

การใชในผูปวยโรคตับ - ขอมูลทางเภสัชจลนพลศาสตรในผูปวย hepatic impairment ยังไมเพยีงพอที่จะพิจารณาใหมกีารปรับ

ขนาดยาแกผูปวย การใชในเด็ก (Pediatric) - การศึกษาในดานการปองกนั พบวาคา mean steady-state concentration (Cav) ใหผลคลายกันทั้งในวัยรุน

และผูใหญ แตยังไมมีการรบัรองการใชยานี้ในเด็กอายตุ่ํากวา 13 ป การใชในผูสูงอายุ (Geriatric) - การเปรียบเทยีบคาทางเภสชัจลนพลศาสตรในเดก็และผูสูงอายุ ( >= 65 ป ) พบวาไมจําเปนตองปรับ

ขนาดยาในผูปวยสูงอาย ุการใชในหญิงมีครรภ (Pregnancy) - Posaconazole จัดอยูใน cataegory C - ยังไมมกีารศกึษาที่เพยีงพอในการใชยาในหญิงตั้งครรภ แตควรเลือกใชยา posaconazole ในหญงิ

ตั้งครรภที่มีเหตุผลสมควรในการใชยา เพือ่ความปลอดภัยของทารก การใชในหญิงใหนมบุตร (Nursing Mothers) - ยาถูกขับไดทางน้ํานมในหนู แตการขับยาทางน้ํานมในมนษุยยังไมมีการทดสอบ -Posaconazole ไมควรใชในหญิงใหนมบุตรโดยไมจําเปน ยกเวนกรณทีี่พิจารณาแลววาการใชยารวมกัน

มีผลดีมากกวาผลเสีย

12. ขนาดและการบริหารยา (Dosage and administration)[13,24]

12.1 รูปแบบยาเตรียม - Oral suspension 200 mg/5 ml 12.2-12.3 ขนาด, การบริหารยา และระยะเวลาในการใชยา - ใชปองกนัการติดเชื้อราที่มีสาเหตุมาจาก Aspergillus sp. และ Candida sp. ในผูปวยที่มีความเสี่ยงสูงจาก

immunosuppression: 200 mg (5ml) PO tid ระยะเวลาในการใชยาขึ้นอยูกับการกลับเปนปกติจาก neutropenia หรือ immunosuppression

- ใชรักษา Oropharyngeal Candidiasis ในผูปวยที่เชื้อดื้อตอการรักษาดวย Itraconazole และ/หรือ Fluconazole: 400 mg PO bid นาน 13 วัน (สําหรับผูปวยที่เชื้อไมดื้อยา ใช 100 mg PO bid ในวนัแรกเพื่อใชเปน loading dose ตามดวย 100 mg PO od นาน 13 วัน)

13. พารามิเตอรของประสิทธิผล (Efficacy) และพิษ (Toxicity) ของยาที่ควรเฝาระวัง (Monitoring parameters)[7,10,12,14,31]

16

13.1 ประสิทธิผลในการรักษา (Efficacy) Laboratory parameter -ผลการเพาะเชื้อ/ความไวของเชื้อ -ติดตาม Plasma concentrations ของ Posaconazole ในผูปวยตอไปนี้เพือ่ปองกันการตดิเชื้อรา ผูที่มีภาวะไตผดิปกติขั้นรุนแรง ผูปวยที่คล่ืนไสอาเจียนอยางรุนแรง ผูที่ไมสามารถรับประทานอาหารหรือแพ oral nutritional supplement ผูที่ไดรับยาอืน่รวมรักษาทีอ่าจทําใหระดบัยา Posaconazole ลดลง -Neutophil count Physical Finding -Clinical symptom

- ภาพถายเอกซเรยภายในชองอก (Chest radiographic) 13.2 พิษ (Toxicity) Laboratory parameter

-Liver function tests (ALT, AST, alkaline phosphates) and bilirubin -Serum potassium, magnesium, and calcium levels -EKG -Platelet count

14. ยุทธวิธีลด (Decrease) หยุด (Stop) หรือเปล่ียน (Switch) ยา[13]

- การหยุดยาหรือเปลี่ยนยาควรอยูภายใตการตัดสินใจของแพทย ไมควรหยุดยาเอง

15. คําแนะนําสําหรับผูปวย (Patient education and counseling)[10,12,18]

- ควรรับประทานพรอมอาหาร หรือ liquid nutritional supplement เพื่อใหการดดูซึมของยานี้เขาสูรางกายไดเพยีงพอ สําหรับผูปวยทีไ่มสามารถรับประทานอาหารพรอมยาหรือมีการแพ liquid nutritional supplement ควรติดตามการใหยาอยางใกลชิด - ผูปวยที่มีอาการทองเสียรุนแรงหรืออาเจียนควรทําการติดตามดูแลอยางใกลชิด เพราะอาจทําใหระดับยาในเลือดไมเพยีงพอในการรกัษา - หลีกเลี่ยงการใชยา Posaconazole รวมกบัยาที่อาจกอใหเกิด drug interaction ได - ผูปวยที่ตั้งครรภหรือคาดวากําลังจะมีบุตรควรปรึกษาแพทยกอนการใชยา - ระยะเวลาในการรักษาดวยยา Posaconazole ขึ้นอยูกับการหายเปนปกติจากภาวะ neutropenia หรือ immunosuppression - Posaconazole oral suspension ควรเก็บรักษาที่อุณหภูมปิระมาณ 25 °c (77ºF) ไมควรแชแข็งยา - Adverse events จากยามักบอยไดบอยในชวง 6 เดือนแรกของการใชยา - ผูปวยที่มีอาการแพควรปรกึษาแพทยหรือเภสัชกรกอนใชยานี ้

17

- กอนการใชยา ควรแจงใหแพทยหรือเภสัชกรทราบประวัติทางการรักษา โดยเฉพาะผูปวยโรคตับ, ไต, หัวใจ และผูปวยที่มีความผิดปกติของระดบั potassium และ magnesium - ยามีผลทําใหเกิดอาการวิงเวียนศีรษะ จึงควรหลีกเลี่ยงการขับรถ การใชเครื่องจักรกลหรือการทํากิจกรรมที่ตองใหความพรอมของรางกาย - หลีกเลี่ยงการดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล เพราะมีผลเพิ่มอาการวิงเวียนศีรษะและเพิ่มปจจัยเส่ียงตอผูปวยที่มีปญหาเกี่ยวกบัตับ 16. ขอแนะนําในการเลือกยาเขาเภสัชตาํรับ (Formulary considerations)

Posaconazole มีประสิทธิภาพทั้งในการใชรักษาและปองกันการติดเชื้อรา เนื่องจากมกีารออกฤทธิ์ที่กวาง ครอบคลุมเชื้อที่ยากตอการรกัษา คือ Zygomycetes ซ่ึงไมมียาตัวใดในกลุม triazole ที่มีผลตอเชื้อนี้, มีความปลอดภัย, ผูปวยสามารถทนตอยาไดดี, ม ีdrug interactions นอยลง แตปจจุบันมีเพียงรูปแบบเดียว คือ ยาน้ําแขวนตะกอน และยงัมีราคาแพง อยางไรก็ตามเนือ่งจากยานี้สามารถใชรักษาและปองกันโรคที่กอใหเกิดอนัตรายตอชีวิตของผูปวย จึงควรนํายานี้เขาเภสัชตํารับเพื่อเปนอีกทางเลือกหนึ่งในการใชในผูปวยที่มีความเสีย่งสูงที่ใชยาอ่ืนไมไดผล

17. สังเขปความและขอยุติ (Summary and conclusion)

Posaconazole เปน broad-spectrum triazole antifungal agent ถูกพัฒนามาจาก Itraconazole สามารถใหไดในรูปรับประทานโดย pH ในกระเพาะอาหารไมมีผลตอการดูดซึมยาซึ่งแตกตางจาก itraconazole ชนิดแคปซูล ยามีประสิทธิภาพในการตานเชื้อราที่ดื้อตอ Standard antifungals และสามารถใชกับการติดเชื้อที่ยากตอการรักษา เชน aspergillosis, fusariosis และ zygomycosis นอกจากนี้ยังใชในการปองกันการตดิเชื้อราสําหรับผูปวยที่มีความเสี่ยงสูง Posaconazole มีความปลอดภยัและผูปวยสามารถทนตอยาไดดี การเกิดอันตรกิริยาจะคลายกับ itraconazole แตนอยกวา voriconazole

18. เอกสารอางอิง (References) [1]Antifungal therapy cost analysis [online] . Aviable from http://www.doctorfungus.com/thedrugs/cost1.htm (24/06/07) [2] Antifungal Pharmacology [online] . Aviable from http://www.doctorfungus.com/thedrugs/antif_pharm.htm (24/06/07) [3] Infectious Disease [online] . Aviable from http://www.centerwatch.com/patient/nmtresults/nmt030728.html (24/06/07)

18

[4] Drug Approved by the FDA [online] . Aviable from http://www.centerwatch.com/patient/drugs/dru908.html (23/06/07) [5] FDA Approvals: Noxafil and Advair HFA [online] . Aviable from http://www.medscape.com/viewarticle/544889 (22/06/07) [6] International Approvals: Byetta and Noxafil [online] . Aviable from http://www.medscape.com/viewarticle/548360 (22/06/07) [7] Therapeutic Drug Monitoring of Systematic Antifungal Therapy[online] . Aviable from http://www.doctorfungus.com/thedrugs/TDM_s_antif.htm (22/06/07) [8] FDA Approvals: Allegra Oral Solution, Noxafil, Mirapex [online] . Aviable from http://www.medscape.com/viewarticle/547923 (22/06/07) [9] Antifungal Dosage Adjustment in Kidney and Liver Dysfunction [online] . Aviable from http://www.doctorfunhus.com/thedrugs/anti_dosage.htm (22/06/07) [10] Product Information (posaconazole) Oral Suspention... NOXAFIL ® [online] . Aviable from www.fda.gov/cder/foi/label/2006/022003lbl.pdf (14/06/07) [11] Trials support posaconazole for prevention of invasive fungal infections [online] . Aviable from http://www.mdconsult.com/das/news/body/72722976-16/itwj/593254583/183048/1.html?nid=183048&date=week&general=true&mine=true (20/06/07) [12] Torres HA,Hachem RY,Chemaly RF,Komtoyiannis DP,Raad II.Posaconazole:a broad-spectrum triazole antifungal.Lancet Infect Dis.2005;5:775-85 [13] Posaconazole Noxafil® [online] . Aviable from http://www.mdconsult.com/das/pharm/body/72722976-16/593254588/full/2811 (14/06/07) [14] Keating GM.Posaconazole.Drug.2005;65(11):1553-67 [15] Wells BG,DiPiro JT,Schwinghammer TL,Hamilton CW.Fungal Infections,Invasive.Pharmacotherapy Handbook.6th ed.370-82 [16] Aspergillus[online] . Aviable from http://www.aspergillus.org.uk/indexhome.htm?languages/english.php~main (28/06/07) [17] Lacy CF,Armstrong WL,Lane LL.Drug Information Handbook International.2005-2006:p.258-86,666-68,888-91 [18] Posaconazole Oral[online] . Aviable from http://www.medscape.com/druginfo/patienthandout?cid=med&drugid=145142&drugname=Posaconazole+Oral&monotype=patienthandout (7/06/07) [19] Vazquez JA,Skiest DJ,Niato L,Northland R,Sanne I,Gogate J,et al.A Multicenter Randomized Trial Evaluating Posaconazole versus Fluconazole for the Treatment of Oropharygeal Candidiasis in Subjets with HIV/AIDS.CID;2006:42(15 april):1179-86

19

[20] Ullmann AJ,Cornely OA,Burchardt A,Hachen R,Kontoyiannis PD,Topelt K,et al. Pharmacokinetics, Safety, and Efficacy of Posaconazole in Patients with Persistent Febrile Neutropenia or Refractory Invasive Fungal Infection.Antimicrobial Agents and Chemotherapy:2006:50(2):658-666 [21] Cornely OA,Maertens J,Winston DJ,Perfect J,Ullmann AJ,Walsh TJ,et.Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia.N Eng J MED;2007:356:4:348-359 [22] Noxafil’s indications expanded to include treatment of oropharyngeal candidiasis[online] . Aviable from http://www.mdconsult.com/das/news/body/72722976-15/drug/593254587/180933/1.html?nid=180933&date=week&general=true&mine=true (14/06/07) [23] Posaconazole Oral[online] . Aviable from http://www.medscape.com/druginfo/patienthandout?cid=med&drugid=145142&drugname=Posaconazole+Oral&monotype=default (7/06/07) [24] Posaconazole Oral Suspention (Noxafil) for the Treatment of Oropharyngeal Candidiasis[online] . Aviable from www.fda.gov/cder/whatsnew.htm (15/06/07) [25] บัญชียาหลักแหงชาติ พ.ศ.2547, Antifungal drugs[online] . Aviable from http://wwwapp1.fda.moph.go.th/ed2547/ed-list.asp (15/06/07) [26] Voriconazole and the New Azoles drugs[online] . Aviable from http://www.doctorfungus.com/lecture/ppt/drugs/IDSA_Voriconazole_02.ppt#29 (21/06/07) [27] The role of new antifungal agents in the surgical patient [online] . Aviable from http://www.doctorfungus.com/lecture/drugs.htm (26/06/07) [28] Candidiasis Overview [online] . Aviable from http://www.doctorfungus.org/mycoses/human/Candida/InvasiveOverview.htm (28/06/07) [29] Aspergillus [online] . Aviable from http://www.aspergillus.org.uk/indexhome.htm?languages/english.php~main (28/06/07) [30] Invasive fungal infection [online] . Aviable from http://www.siamhealth.net/Disease/infectious/aspergellosis/aspergillosis.htm (01/07/07) [31] DrugPoint&reg; Summary,POSACONAZOLE,Monitoring [online] . Aviable from http://www.thomsonhc.com/hcs/librarian/ND_PR/Main/SBK/1/PFPUI/NG129qq1Wym4dC/ND_PG/PRIH/CS/6F0DFF/ND_T/HCS/ND_P/Main/DUPLICATIONSHIELDSYNC/231466/ND_B/HCS/PFActionId/hcs.common.RetrieveDocumentCommon/DocId/928608/ContentSetId/42/SearchTerm/posaconazole/SearchOption/BeginWith (01/07/07)

ตารางที่ 10:การเปรียบเทียบยาในกลุม Azole Name Routes Pharmacokinetic Dose Adverse Effects/Adverse

events

Fluconazole oral and intravenous

-Oral bioavailability: 90 % -คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา -protein binding 11-12% -Half-life: 30 hr. -Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางนอย -Major excrete in urine

oropharyngeal candidiasis: 50-150 mg/day invasive candidiasis: 6 mg/kg/day

hepatotoxicity

Itraconazole intravenous and oral (capsule and solution)

-Oral bioavailability: 55 % -protein binding 99% -Half-life: 35-64 hr. -Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางมากผาน CYP 3A4 -Major excrete in feces

100-400 mg/day (oral) 200 mg b.i.d. for two days, followed by 200 mg/day.(IV)

Hypertension, hypokalemia, edema, headache

Posaconazole oral suspension,

-exhibited a very high food effect. -คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา -protein binding >98% -Half-life: 35 hr. -Metabolism สวนใหญผาน phaseII สวนนอยผานphaseI(CYP3A4) -Major excrete in feces

600-800 mg/day in divided doses with food

nausea and headache

Voriconazole oral and intravenous

-Oral bioavailability: 96% -protein binding 58% -Metabolism สวนใหญเกิดที่ตับ (CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19) -Major excrete in feces

loading dose 6 mg/kg q 12 hr (2 doses), maintainance dose 4 mg/kg q 12 hr

Dose-related, transient visual disturbances, skin rash and elevated hepatic enzyme levels

Name Routes Pharmacokinetic Dose Adverse Effects/Adverse events

Fluconazole oral and intravenous

-Oral bioavailability: 90 % -คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา -protein binding 11-12% -Half-life: 30 hr. -Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางนอย -Major excrete in urine

oropharyngeal candidiasis: 50-150 mg/day invasive candidiasis: 6 mg/kg/day

hepatotoxicity

Itraconazole Intravenous and oral (capsule and solution)

-Oral bioavailability: 55 % -protein binding 99% -Half-life: 35-64 hr. -Metabolism เกิดที่ตับในสัดสวนที่คอนขางมากผาน CYP 3A4 -Major excrete in feces

100-400 mg/day (oral) 200 mg b.i.d. for two days, followed by 200 mg/day.(IV)

Hypertension, hypokalemia, edema, headache

Posaconazole oral suspension,

-exhibited a very high food effect. -คาความเปนกรดดางไมมีผลตอการดูดซึมยา -protein binding >98% -Half-life: 35 hr. -Metabolism สวนใหญผาน phaseII สวนนอยผานphaseI(CYP3A4) -Major excrete in feces

600-800 mg/day in divided doses with food

nausea and headache

Voriconazole oral and intravenous

-Oral bioavailability: 96% -protein binding 58% -Metabolism สวนใหญเกิดที่ตับ (CYP3A4,CYP2C9,CYP2C19) -Major excrete in feces

loading dose 6 mg/kg q 12 hr (2 doses), maintainance dose 4 mg/kg q 12 hr

Dose-related, transient visual disturbances, skin rash and elevated hepatic enzyme levels

20

21