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Dolor crónico (4 de abril)

El dolor se define básicamente como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociado a un daño tisular real o potencial. Hasta ahora han entendido que el dolor es un daño tisular, sin embargo hay gente que aparentemente sin daño celular tiene dolor, implica una respuesta neuroquímica de mucha complejidad, cuando hay dolor es una experiencia y no sólo una sensación, y la mayoría de nosotros cuando lo experimentamos tenemos la reacción impulsiva de escapar. Tenemos que recordar que cualquier terminación nerviosa va hacia la medula y tenemos una asta anterior y una posterior y el ganglio de la raíz dorsal, que es un intermediario y va a comunicar hacia la periferia y hacia el sistema para hacer sinapsis aquí, sin embargo quiero que rescaten de

esta imagen, que no solamente vemos tejido nervioso sino que hay que tener presente que a estos niveles también pueden haber una serie de células que participan en el dolor: neuronas, astrositos y algunas asociadas al sist. Inmunológico. Entonces teniendo esto claro, debemos recordar que una vez que ustedes quieren llegar a la medula espinal hasta el asta dorsal, tenemos esta neurona que tiene una fibra aferente con diferentes terminaciones, las fibras α (mielinizadas y rápidas) y fibras C (no mielinizadas y lentas) las que van a responder en función de estímulos térmicos, químicos o mecánicos, estas fibras detectan el dolor porque poseen los receptores al daño.

nociceptores: Estos receptores de daño hay los tipos: ! tipo A: van a ser de tipo mecánico de alto

umbral, unimodales y solamente van a responder si hay un gran pinchazo, un pellizco, algo muy fuerte

! tipo C pueden ser mecánicos, térmicos o químicos y son polimodales.

Todos estos receptores van a tener un mecanismo de transmisores, mecanoreceptores, receptores químicos como la capsaicina, o receptores de ATP que van a ser los que captan el primer estimulo para transmitirlo, por la vía que les han comentado, el impulso que lleva a la percepción del dolor, este impulso va a viajar y va a llegar a las laminas de Rexed 1 y 2.

¿y como empieza esto? Si partimos de la clase de ayer podemos observar aquí que tenemos una fibra con un estimulo dañino el cual va a transmitir hacia el SNC (medula), pero si observamos aquí ocurre algo muy particular; cuando hay un estimulo dañino, no solamente se produce la inflación, porque el sistema inmune podría estar contestando a este nivel para sacarlo del contexto, sino que hay una respuesta bilateral, es decir, el tejido nervioso también va a liberar una serie de sustancias como neuroquininas y sustancia p las cuales van a tener efecto en los vasos sanguíneos, células del sistema inmune, potenciando la inflamación. Entonces si este fuera un dolor inflamatorio, ustedes dan un fármaco que disminuya estos mediadores de la inflamación y seguramente ese dolor irá disminuyendo

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¿Cómo clasificamos el dolor? # Esta es una clasificación clínica: ! dolor neuropático ! dolor nociceptivo ! dolor mixto

dolor nociceptivo: algunos le llaman dolor �fisiológico�, podría ser debido a inflamación, después de una fractura, post operatorio, es fisiológico solamente porque responde en función a la alarma, porque no es fisiológico que te fractures o que te operen, este seria el único �gancho� que yo tendría para llamarle dolor fisiológico. Este dolor nociceptivo esta causado por lesión al tejido corporal. En el dolor neuropático no están lesionados los tejidos, sino que hay un daño a nivel del SN central y periférico y, a veces, sin daño tisular real se genera una respuesta si es a nivel central# post accidentes cerebrales; o a nivel periférico # neuralgia post-herpetica, neuralgia del trigémino, neuralgia diabética periférica, neuralgia post-traumática y post-quirúrgica. Y en el caso del dolor mixto tenemos # dolor lumbar con radiculopatía, radiculopatía cervical, dolor por cáncer y síndrome del túnel carpiano. Entonces es difícil establecer en esos intermedios un punto exacto, pero el dolor nociceptivo neuropático debería quedarnos mas o menos claro que en el nociceptivo hay una lesión a los tejidos y en el nauropático mas bien al tejido nervioso, que es el encargado de generar el estimulo del dolor.

¿Cómo saber si el dolor es real? A veces los pacientes simulan dolor, al examinarlos se saben todos los síntomas a pesar de que no se les encuentra nada, entonces es muy difícil establecer los diagnósticos de dolor, puede haber algunas cosas que te pueden orientar pero no necesariamente siempre es así. Tipos de Dolor: Uno podría asociar el dolor a las siguientes clases, podríamos hablar de dolor en dos términos prácticos: el dolor agudo y el dolor crónico. El dolor agudo se debe a una activación inmediata de mecanismos nociceptivos, es de alarma y normalmente esta limitado y adecuado a la lesión, se acaba. Mientras que el dolor crónico persiste luego de la lesión, normalmente son síntomas de una enfermedad mayor, no tiene la propiedad reparadora del agudo y generalmente implica un compromiso psíquico, genera molestia y uno a veces no le cree al paciente que le duele, porque le das todos los tratamientos biológicos, farmacológico, psicológicos y le sigue doliendo. Entonces uno podría relacionar este dolor crónico con el dolor inflamatorio neuropático y el dolor agudo se podría comparar con el dolor fisiológico de alarma.

Dolor Fisiológico

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Si vemos el dolor fisiológico en esta imagen, quiere decir que si tu tienes frío, calor, un cambio de pH o un estimulo mecánico algunos de estos canales se van a abrir, si alguno de ustedes les gustaría saber cuales son ¬.¬ podríamos leer y darnos cuenta que son algunos canales que lo que hacen es cambiar la carga y generar un potencial de acción, activar tal o cual dependiendo del estimulo y esto es el mecanismo fisiológico. Interesa que tengamos el

concepto que no necesariamente un estímulo estimula a todos estos receptores, sino que normalmente alguno de ellos tiene una preferencia por una vía. Esta es la razón de, por ejemplo, cuando uno usa algún fármaco podría generar calor al aplicarlo a alguna zona y este calor disminuir el dolor. (Lean esto� es probable que pregunte uno de los canales)

Dolor Inflamatorio:

TRP, transient receptor potencial channel,

TRPV1, TRPA1, TRPM8, TRPV3 ASIC, amiloride-sensitive cation channel 2 P2X, ionotropic purinoceptor P2Y, G-protein-coupled pyrimidinergic receptor

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Si queremos enfocarnos en el dolor de tipo inflamatorio, aquí tenemos células del sistema inmune, tenemos un tejido dañado. Cuando ocurre inflamación se libera una serie de mediadores, aquí tenemos radiquinica, NO, interleuquinas, pero quiero notar uno importante: el factor de necrosis tumoral α (TNFα), y toda esta zona inflamatoria va a hacer lo mismo que lo anterior (no por un estimulo termino ni de ácidos), sino que la inflamación va a activar una serie de canales, que en este caso es un poco mas complicada la cosa, pero vamos a hacer que ingrese calcio, activar proteinquinasas A/C y esto finalmente podría abrir canales de voltaje y generar un potencial de acción. ¿Por qué vale la pena que un alumno de medicina conozca este mecanismo? # Porque si alguno de ustedes quisiera tratar un dolor inflamatorio se dará cuenta que en este dolor es muy importante, por ejemplo, la actividad de la ciclooxigenasa, podrían funcionar también citoquinoquinasa A o el receptor

de bradiquinina pero me interesa la ciclooxigenasa. Esta enzima produce prostaglandinas las que se van a unir a estos receptores de prostanoides los cuales finalmente pueden activar vías de transducción y genera potencial de acción. Si yo tomo una aspirina, un diclofenaco o un AINES yo podría bloquear esto y generar menos potenciales de acción y disminuir el dolor inflamatorio, lo que es proporcional =P. si pensamos que todos los dolores se quitan con AINES, tendríamos que pensar que en dolores inflamatorios tiene que estar esto presente, pero si ustedes ven el anterior dolor, si se toman una aspirina y los clavo con una aguja igual les va a doler, porque el otro dolor no esta generando los mismos mediadores, por lo tanto esto les deja una gran explicación: cuando sean médicos no todo se puede tratar con AINES porque dependerá del mecanismo de la enfermedad y para esto sirve la fisiopatología [^_^]

Dolor Neuropático:

Tumour necrosis factor-α (TNFα) interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), nitricoxide (NO), bradykinin, nerve growth factor (NGF) COX2, cyclooxygenase2 B1/B2, bradykinin receptor EP/IP, prostanoid receptor ERK1/2, extracellular signal-regulated kinase½ Nav, voltage-activated sodium channel PGs, prostaglandins PKA/PKC, proteinkinase A/C TrkA, tyrosine receptor kinase A TRPV1, transient receptor potential channel.

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En el dolor neuropático también tenemos un estimulo, tenemos el ganglio del asta dorsal y tenemos la neurona donde haremos sinapsis, en este caso la lesión no esta en la punta del dedo sino que esta en la �fibra nerviosa�. Cuando ocurre este dolor observamos que en este punto hay axones normales (a) y axones dañados (b), cuando hay axones dañados. Cuando hay axones dañados se produce una reacción inmunológica (la gente que cree que el sistema inmune no tiene que ver en el dolor neuropático debería actualizar algunas cosas) entonces tenemos mecanismos inflamatorios, mediadores inflamatorios liberados por estas células, en que destaca el TNF α y vamos a afectar a este axón y afectamos esta vía: la neurona aferente primaria, la neurona de segundo orden y si nos damos cuenta, aquí tenemos una célula del sist. Inmunológico la que va a generar una mayor cantidad de mediadores inflamatorios (citoquinas) las que van a tener efecto sobre la neurona aferente primaria y sobre la secundaria, sensibilizándolas para contestar más, haciendo liberar a la primaria mas neurotransmisores y la secundaria tener mas receptores para dichos NT, así que un estimulo inocuo podría convertirse en un estimulo doloroso porque la vía del dolor esta siendo ocupada debido a la hiperactivacion por la vía inflamatoria. Veámoslo clínicamente

! Hiperalgesia: es cuando tenemos una reacción exagerada frente un estimulo (así como alaraco!!!)

! Hiperalgesia Secundaria: La sensación dolorosa se extiende a zonas perilesionales.

! Alodinia: este concepto es crucial en los dolores de tipo crónico, porque disminuye el umbral de dolor y un estimulo que es inocuo normalmente, causa dolor. Imagínense que doliera el solo hecho de soplar una zona de la piel.

Neuromodelación:

Sabemos que los neurotransmisores participan en esto, y tb sabemos que existe una modulación endógena porque puede haber un sistema excitatorio o inhibitorio que va a bloquear dicha transmisión. Aquí tenemos algunos de los sistemas inhibitorios:

- GABA - Catecolaminas - Serotonina - el opioide endógeno

son vías que son increíbles porque el sistema de endorfinas, están implicadas en muchas cosas que ahora es increíble creer que tiene esos efectos.

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teoría de la compuerta: La idea es que una neurona inhibitoria al ser estimulada cierra o abre la compuerta, permitiendo

Uno puede modular �fisiológicamente� porque tupodrías tener una fibra aferente primaria (PAF)que viene desde la punta del dedo, después está el asta dorsal y esta neurona postsináptica quetenemos aquí (PN) y podríamos modular ladescarga de esta fibra a esta neurona con unaneurona modulatoria que genera unneurotransmisor que evita que se liberen NTdesde la fibra aferente, por lo tanto no hay transmisión.

Otra posibilidad seria tener funcionando perfectamente la fibra aferente primaria y la neurona moduladora descendente no tenga un efecto sobre esta, sino sobre la neurona post-sináptica, cualquiera de las dos posibilidades va a generar un bloqueo de la transmisión

Esta es una modulación normal.Entonces desde la vía superior, sitenemos una terminación nociceptiva concualquiera de estos transmisores.Tenemos el asta dorsal, la terminaciónque va a hacer sinapsis con este somaque esta en la medula, que va hacia elcerebro y aquí tú puedes tener NT comoel glutamato # el cual va a ser liberado yva a actuar sobre una serie de canales yenviara una señal hacia arriba

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que el sistema siga retroalimentando y controlando. Yo creo que este sistema funciona, pero no explica todo.

Finalmente la estimulación que va a un centro superior y libera endorfinas que pueden bloquear la compuerta,

podría ser que el sistema controle a través de una serie de receptores de endorfinas, la llegada del dolor.

dolor clínico patológico: tenemos que tener en cuenta estos conceptos: ⇒ sensibilización periférica y central # no vamos

a contestar como una alarma, sino que estos sistemas van a estar sensibilizados a nivel periférico y central.

⇒ Acompañado por alodinia e hiperalgesia ⇒ Mediado por los fenómenos de modulación y

modificación. modulación del sistema: Son cambios reversibles en la excitabilidad de estructuras tanto periféricas como centrales mediadas por modificaciones post-traduccionales de receptores y canales iónicos activados por cascadas de señales intracelulares. Si se dan cuenta la explicación final de algunos dolores crónicos esta a nivel molecular, porque pensemos en lo siguiente: la idea es que una neurona va a tener las proteínas que su ADN le permite codificar, y una neurona funcional va a tener las proteínas que necesita en ese minuto. Cuando esta neurona de la vía del dolor es alterada por el ambiente, sensibilizada, seguramente activara genes que no tenia activados o los hiperactivara produciendo mas proteínas o canales o vías de transducción, que finalmente harán que esta neurona en lugar de contesta a un estimulo como �uno� cuando la tocaba porque tenia un receptor, ahora tiene 40 receptores y una sola señal podría hacer que esta neurona, que sólo necesitaba para disparar 40, ahora con muchos mas receptores va a necesitar un estimulo mucho mayor a nivel molecular. Si tenemos esto claro, entendemos como se produce el dolor neurapatico, porque si el sistema de plasticidad de las neuronas esta mal dirigido se pueden generar mas conexiones o mas receptores que hiper-activan un sistema sensible, lo sensibilizan tanto que se podría responden frente a casi cualquier estimulo modificación del sistema: A largo plazo se puede usar no solamente lo que tenias, sino que expresar nuevos canales iónicos, nuevos receptores, nueva estructura neuronal, más conexiones y esto es prácticamente irreversible si lo continúas en el tiempo Neuroplasticidad: modulación de la respuesta nociceptiva

Es la adaptación a los procesos nocivos inmediatos o diferidos que generan modificaciones en el asta posterior, aumento de la excitabilidad de las neuronas del asta posterior u otros grupos y se pierde especificidad y localización.

Estimulación

Centro Superior

vías Centrales

Endomorfinas

Compuerta

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Es decir, como empiezan a conectarse sin querer hacia los lados, estimulas un lado y como pasa cerca el estimulo, tb responden. Dolor Agudo, transducción en el Asta Dorsal

Entonces cuando hay un dolor cualquiera (dolor agudo) tenemos una fibra y la neurona del asta dorsal, básicamente se produce la despolarización, obviamente ha entrado calcio para que los microtubulos hagan que estas vesículas se fusionen con la membrana para que libere los NT. Entonces

esta sustancia P o este glutamato van a ser liberados y tenemos varias opciones: ! el glutamato va a poder actuar a nivel de los

canales α que son un tipo de los receptores de glutamato y podríamos hacer ingresar sodio. El glutamato tb podría activar un canal NMDA si esto es más persistente y esto podría generar una despolarización.

! La sustancia P se puede unir a su receptor (NK) y genere una transducción de señal que genere despolarización.

Transducción en el Asta Dorsal �Sensibilización� Estos cambios van a tener efecto sobre esta célula a largo plazo, porque primero se va a modular y si persiste este estimulo en el tiempo, probablemente se va a modificar y ya no va a tener la misma capacidad de respuesta, sino mayor. Entonces la sensibilización hará que cambie la estructura de esta neurona, haciendo que el ingreso y la despolarización sea mas fácil y que se generen una serie de canales que permitan despolarización mas rápidas, esto genera que un estimulo muy pequeño de una respuesta al dolor

Esta activación superior esta mucho mas relacionada a la hiperalgesia, alodinia o sensibilización central, el que genera a largo plazo cambios

Esta respuesta es el dolor agudo

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Mecanismos medulares y dolor crónico: Cuando hay un dolor crónico tenemos glutamato y sustancia P, vemos los canales α, los canales NMDA, otros receptores que van a generar un gran ingreso de calcio, lo que puede generar: ! activación de oxido nítrico

sinteasa la que genera una retroalimentación para liberar mas glutamato (es uno de los mediadores capaz de realizar esto a nivel de SNC, no es sólo es un vasodilatador). activación de una serie de quinasas las que pueden fosforilar receptores y seguimos en la misma secuencia y estamos dándonos cuenta como se

sigue generando una serie de retroalimentación, y producimos ácido araquidonico (AA), el cual viene como comunicador a este lado de nuevo. Finalmente la activación de las quinasas puede llevar a: 1) que la neurona muera; o 2) la transcripción de genes que alteren toda la morfología. En lugar de que sea una comunicación puede que tenga muchas ramificaciones y conexiones, haciendo que este soma tenga mayor capacidad de conexión de la que debería, entonces es una neurona hiperalgésica.

Plasticidad dependiente de activación: �autosensibilizacion� # Aumento progresivo en la respuesta del sistema al estímulo repetido. Plasticidad dependiente de activación: Winup # es a largo plazo, respuesta de neuronas espinales a una estimulación repetida de fibras C, con aumento del tamaño de los campos receptivos y activación NMDA central. Se desarrolla en horas y puedes tener una hiperalgesia en ese minuto. Elementos de plasticidad neuronal en el dolor patológico: ! Expresión de genes: regulación positiva de la

proteína del canal de sodio especifico de neuronas y VR1.

! Cambio genotípico: SP, CGRP y factores neurotroficos derivados del SNC de fibras grandes mielinicas de tipo A y expresión del receptor α-adrenérgico en axones.

! Conexiones sinápticas alteradas en el asta dorsal.

! Muerte celular de interneuronas en el asta dorsal debido a excitotoxicidad: si eliminamos estas neuronas moduladoras ya no tenemos el freno.

Tenemos que tener claro que una fibra o vía no cambia porque haya dolor repetido, sino porque finalmente los estímulos receptores generan transducciones que alteran los genes y cambian la morfología de algunas de estas células. Ejemplo # La alodinia: vía normal

vía injuriada:

Se pierde el control inhibitorio

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cambios en el tiempo post- estimulación

mientras mas tiempo pasa�días, semanas, meses y años� podría llevar a una remodelación del asta dorsal ***pregunta*** ¿con que fin hace esto el organismo? # el dolor nos sirve para avisar, entonces puede que el organismo se canse de avisarnos y que hay un peligro duele y duele y se preocupa de generar una neurona que nos diga DUELEEE!!! y esta neurona se queda ahí y después cualquier cosa le duele [¬.¬] dolor neuropático (again =P) ! puede ser a nivel de SNC en el haz

espinotalámico o tálamo ! o en las fibras nerviosas # neuropatía

diabética, herpes zoster. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO: ! Actividad patológica de los nociceptores y

axones lesionados. (hiperexcitabilidad, y dolor evocado y espontáneo).

! La pérdida mantenida de Fibras C provoca reorganización anatómica en el asta posterior medular. (fibras largas mielínicas crecen e invaden láminas nonociceptivas).

! Reacciones Inflamatorias en los troncos nerviosos (actividad ectópica en Fibras aferentes� dolor espontáneo y alodínia)

! Aumento de la actividad del SNS (Liberación de nuevos receptores)

! Cambios neuroplásticos a nivel central Si observamos aquí, básicamente lo que pasa es que un estimulo cualquiera va a cambiar la plasticidad de estas vías, de tal manera que algo que antes no hacia nada genera mayor cantidad de conexiones y esto hace que se responda mas rápido e incluso sin un estimulo �real�.

CAMBIOS MOLECULARES EN EL DOLOR NEUROPÁTICO ! Acumulación y nueva expresión de

canales de Na+ en la periferia. ! Incremento de la actividad de la

subpoblación de receptores de glutamato NMDA.

! Reducción de la inhibición gabérgica.

! Cambios en la penetración de Ca2+ en las células, lo cual hace una respuesta mayor.

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DOLOR INFLAMATORIO:

Vía Clásica de Transmisión del Dolor

Dolor Patológico: Una nueva visión�

Miren la cantidad de receptores y moléculas tienen que ver con dolor inflamatorio ¡¡¡[o_o]!!!. (supongo que es sólo para que los miremos) La idea es que todos estos mediadores pueden activar finalmente un impulso, peroocurre algo muy curioso, este dolor es más �fácil� de controlar porque en este dolor albloquear la liberación de un mecanismo inflamatorio, podría generar que no hayapotencial de acción. A diferencia del neuropático que no es una fibra la que recibe elestímulo, sino que con el tiempo se ha reorganizado toda esa vía para que frente acualquier estimulo se produzca una respuesta

Lo clásico de la vía fisiologica es que tiene sustanciaP, aminoácidos excitatorios y finalmente lo que va apasar es que van a generar un potencial de acción (acáno funciona mucho el receptor NMDA)

V/S

En la visión clásica del dolor patológico ocurre más o menos lo mismo, pero aquí el receptor NMDA si funciona, lo que incrementa la respuesta y esta es la explicación de que hay mayor sensibilidad, se ha modulado más.