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EMULSIONES FARMACÉUTICAS

Prof. Abraham Faustino Vega Prof. Jorge E. Miranda Calderón Semestre 2009-1

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE QUÍMICA

EMULSIÓNFisicoquímicamente, una emulsión es un sistema de al menos dos fases, en el cual un líquido se dispersa en otro líquido en forma de glóbulos o gotas pequeñas.

Las emulsiones son sistemas termodinámicamente inestables.

La inestabilidad se debe al aumento del área (∆A) durante la emulsificación, que produce un incremento de la entalpía libre de Gibbs (∆G).

AG ∆γ∆ ×=γ es la tensión interfacial.

PRINCIPALES COMPONENTES DE LAS EMULSIONES

•Medio dispersante (fase continua).

•Glóbulos dispersos (fase discontinua).

•Emulsificante.

Fase dispersante (continua)

Fase dispersa (discontinua)

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EMULSIFICANTES

Partículas sólidas finamente divididas insolubles en la fase dispersa y el medio dispersante, pero con una cierta afinidad por éstas.

Sustancias anfifílicas con una cierta afinidad con la fase dispersa y el medio dispersante y que son solubles en, por lo menos, una de las fases (tensoactivos).

PARTÍCULAS SÓLIDAS FINAMENTE DIVIDIDAS

TENSOACTIVOS

Catiónico

Anfotérico

No iónico

Aniónico

TENSIÓN SUPERFICIAL

DISMINUCIÓN DE LA TENSIÓN SUPERFICIAL“SURFACTANTE”

Mala traducción de la palabra inglesa surfactant, que es una contracción de la expresión Surface Active Agent (agente de actividad superficial).

El vocablo surfactant fue acuñado por la empresa GAF Corporation, de los Estados Unidos, como una marca registrada y, poco después (en 1950), la palabra fue de dominio público.

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EMULSIONES ESTABILIZADAS POR TENSOACTIVOSBALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)

Es un concepto ideado por Griffin (1949). En una emulsión, el valor del HLB del emulsificante intenta estimar la atracción simultánea que experimenta por las fases acuosa y oleosa.

BALANCE HIDROFÍLICO-LIPOFÍLICO (HLB)

HLB ≈ 10HLB bajo HLB alto

Lauril sulfato de sodio (HLB = 40)

Dispersión transparente. >13

Monoestearato de PEG 400 (HLB = 11,6)

Dispersión translúcida a transparente. 10-13

Span 20 (HLB = 8,6)Dispersión lechosa estable. 8-10

Span 40 (HLB = 6,7)Dispersión lechosa después de una agitación vigorosa. 6-8

Span 80 (HLB = 4,3)Poco dispersable. 3-6 Colesterol (HLB = 2,7)No se dispersa en agua. 1-4

EJEMPLOASPECTO DE LA DISPERSIÓN ACUOSAHLB

CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB, SEGÚN GRIFFIN

Alcoholes de cadena larga polioxietilenados y sus ésteres

% en masa de unidades de óxido de etileno5

HLB =

20 1- SHLBA

= ×

Ésteres en general

S = número de saponificación del éster.A = número de acidez del ácido del cual deriva el éster.

CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB POR EL MÉTODO DE DAVIES

∑+= grupo de números7HLB

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MÉTODO DE DAVIES

Cloruro de cetil-trimetilamonio

CH3 = 4 x (-0,475)= -1,9CH2 = 11 x (-0,475) = -5,2Amonio cuaternario = 22,0

HLB = 7 + 22,0 – 1,9 – 5,2 = 21,9

MÉTODO DE LITTLE (1978)(PARA TENSOACTIVOS ANIÓNICOS Y

NO IÓNICOS)

( )( )0,6

2,854−−×

=δδHLB

δ = parámetro de solubilidad

CÁLCULO DEL VALOR DEL HLB DE MEZCLAS DE TENSOACTIVOS, SEGÚN

GRIFFIN (1949)

A A BHLB HLB f HLB f= × + ×

Por ejemplo, el valor del HLB de una mezcla de 30 % m/m de Tween 80 (HLB = 15,0) y 70 % m/m de Span 80 (HLB = 4,3) es igual a, según Griffin:

0,30 15,0 0,70 4,3HLB = × + ×

4,5 3,0 7,5HLB = + =Solubilizante. 15-18

Detergente. 13-15

Emulsificante (aceite en agua). 8-18

Humectante. 7-9

Emulsificante (agua en aceite). 4-6

USOSHLB

•Aceite en agua.

•Agua en aceite.

•No acuosas.

•Múltiples.

TIPO DE EMULSIONESEMULSIÓN DEL TIPO ACEITE EN AGUA

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EMULSIÓN DEL TIPO AGUA EN ACEITE EFECTO DE LA RELACIÓN EN VOLUMEN DE LAS FASES SOBRE EL TIPO DE EMULSIÓN

DETERMINACIÓN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIÓN

•Conductividad eléctrica: Las emulsiones o/w son mejores conductoras que las w/o.•Dilución: Una emulsión es soluble en su fase externa.•Método de los colorantes: Se utilizan colorantes hidrosolubles y liposolubles. La uniformidad del color adquirido por la emulsión indica si es o/w ó w/o.•Método de la gota: Sobre sendas porciones de emulsión se agrega una gota de vaselina líquida y una de agua. Se observa la velocidad con que se extiende en la superficie de la emulsión.

Aplicación sobre la piel: Las emulsiones o/w en general penetran más rápidamente en la piel.Papel de filtro con CoCl2: En contacto con emulsiones o/w vira rápidamente al rosado.Observación microscópica: Se disuelve un colorante en una de las fases, durante la preparación de la emulsión, y se observa al microscopio.

DETERMINACIÓN EXPERIMENTAL DEL TIPO DE EMULSIÓN

EMULSIÓN NO ACUOSA

ag

EMULSIÓN MÚLTIPLE AGUA EN ACEITE EN (W/O/W)

Agua

Agua

Aceite

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ag

Aceite

Agua

Aceite

EMULSIÓN MÚLTIPLE ACEITE EN AGUA EN ACEITE (O/W/O) TEORÍA DE LA CUÑA ORIENTADA (HARKINS, DAVIES

Y CLARK, 1917)

Emulsión o/w estabilizada por un jabón monovalente

Emulsión w/o estabilizada por un jabón divalente

Emulsión Transparente

< 0,05 µm

Emulsión gris semitransparente

0,05 a 0,1 µm

Emulsión blanca azulada

0,1 µm a 1 µm

Emulsión blanca lechosa

> 1 µm

ASPECTOTAMAÑO DE LOS GLÓBULOS

COMPONENTES DE UNA EMULSIÓN MEDICINAL O COSMÉTICA (1)

•Agua destilada o desmineralizada.

•Oclusivos: Vaselina líquida, vaselina sólida, aceites vegetales.

•Emolientes: Lanolina, miristato de isopropilo, palmitato de cetilo (esperma de ballena).

•Opacificantes: Alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo.

•Emulsificantes: Ácido esteárico y trietanolamina, lauril sulfato de sodio, cera de abejas y bórax, cetrimida, alcoholes polioxietilenados, ésteres del sorbitán y del sorbitán polioxietilenado, ceras autoemulsionables aniónica, catiónica y no iónica, monoestearato de glicerilo.

COMPONENTES DE UNA EMULSIÓN MEDICINAL O COSMÉTICA (2)

•Humectantes: Glicerina, propilenglicol, sorbitol.

•Conservadores antimicrobianos: Parabenos, ácidos benzoico, sórbico, propiónico y salicílico.

•Conservadores antioxidantes: BHT, ácido ascórbico, tocoferol, bisulfito de sodio, palmitato de ascorbilo.

•Espesantes: Carbómeros, hidroxietil celulosa.

•Potenciadores de la penetración dérmica: Miristato de isopropilo. •Disolventes: Propilenglicol.

COMPONENTES DE UNA EMULSIÓN MEDICINAL O COSMÉTICA (3)

•Blanqueadores de la piel: Hidroquinona.

•Pantallas solares: Derivados de la benzofenona.

•Principios activos.

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CERAS AUTOEMULSIONABLES•Cera aniónica:

Alcohol cetoestearílico 90 %Laurilsulfato de sodio 10 %

•Cera no iónica (BP):

Alcohol cetoestearílico 80 % Cetomacrogol 1000 20 %

•Cera catiónica:

Alcohol cetoestearílico 75 %Cloruro de cetiltrimetilamonio 25 %

HLB REQUERIDO

HLBreq W/OHLBreq O/WACEITE

15Alcohol cetílico

14Aceite de ricino

812Lanolina anhidra

410-11Vaselina líquida

CÁLCULO DEL HLB REQUERIDO, SEGÚN GRIFFIN, PARA LA FASE OLEOSA DE UNA EMULSIÓN O/W

% EN LA FASE OLEOSA

% EN LA EMULSIÓNCOMPONENTE

4,5

5,0

76,0

Emulsionante

Glicerina

Agua

20,693,0Alcohol cetílico

10,341,5Lanolina anhidra

68,9710,0Vaselina líquida

6,11100

1569,201234,105,1097,68=

×+×+×=reqHLB

COMPOSICIÓN DE LA MEZCLA EMULSIFICANTE

Tween 60 HLB = 14,9Span 60 HLB = 4,7

( )100

1007,49,146,11 TT −×+×=

T = 67,6 %

S= 100 - T = 32,4 %

COMPOSICIÓN FINAL DE LA EMULSIÓN% EN LA EMULSIÓNCOMPONENTE

4,5 x 0,324 = 1,5

4,5 x 0,676 = 3,0

5,0

76,0

Span 60

Tween 60

Glicerina

Agua

3,0Alcohol cetílico

1,5Lanolina anhidra

10,0Vaselina líquida

INESTABILIDAD DE LAS EMULSIONES

ReversibleCremado: La fase dispersa se concentra en la parte superior.Sedimentación: La fase dispersa se concentra en la parte inferior.Floculación: Se forman agregados de glóbulos que no se fusionan entre sí.

IrreversibleCoalescencia: Los glóbulos se fusionan entre sí.Inversión de fases: La fase continua pasa a discontinua y viceversa.

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CREMADO Y SEDIMENTACIÓN

( )η

δδ9

2 continua faseglóbulos2 −⋅

=rg

v

Si δglóbulos > δfase continua

V>0 (sedimentación)

Si δglóbulos < δfase continua

V<0 (cremado)

Las velocidad de cremado o de sedimentación disminuye aumentando la viscosidad de la fase continua y reduciendo el tamaño de los glóbulos.

FLOCULACIÓN

La velocidad de floculación disminuye al reducir la concentración de la fase dispersa y, en menor proporción, al disminuir la temperatura, ya que la energía cinética de los glóbulos se incrementa al aumentar la temperatura.

La floculación es menor cuando se emplean emulsionantes iónicos debido a la repulsión eléctrica.

COALESCENCIA

La velocidad de coalescencia depende de:

•La velocidad de floculación previa a la fusión de los glóbulos (por lo tanto, de la concentración de la fase dispersa).•Las propiedades de la interfase (cargas eléctricas, características líquido cristalinas).•HLB del emulsionante, composición química y concentración.

INVERSIÓN DE FASES

La inversión de fases en una emulsión depende de:

•Proporción en volumen de la fase dispersa.

•Agregado de ácidos o bases.

•Agregado de cationes.

•Temperatura.

•HLB del emulsificante.

INFLUENCIA DE LA PROPORCIÓN EN VOLUMEN DE LA FASE DISPERSA

En algunas emulsiones se produce inversión cuando la fase dispersa supera cierta concentración.

En una emulsión hipotética, formada por gotas del mismo tamaño e indeformables, la inversión de fases se produciría cuando la concentración de la fase dispersa es superior al 74,048 %, que corresponde al volumen ocupado por esferas rígidas en un acomodamiento compacto.

INFLUENCIA DEL AGREGADO DE ÁCIDOS O BASES

Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con estearato de trietanolamonio (HLB= 20) y un emulsificante de bajo HLB, puede invertirse por la adición de un ácido.

C17H35COO(CH2OHCH2)3NH + HCl C17H35COOH + (CH2OHCH2)3NHCl

estearato de trietanolamonio ácido esteárico cloruro de trietanolamonio

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INFLUENCIA DEL AGREGADO DE CATIONES

Una emulsión del tipo o/w, estabilizada con un jabón de un metal monovalente, puede invertirse en presencia de un catión polivalente.

2 C17H35COOK + Ca2+ (C17H35COO)2Ca + 2K+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

agua

K+

K+

K+

K+

K+

K+K+K+K+

K+

K+

K+

K+

K+K+ K+

K+

K+

aceite

INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA

En los emulsificantes polioxietilenados, el valor del HLB disminuye al aumentar la temperatura debido a la rotura de uniones puente hidrógeno. Por lo tanto, elevando la temperatura se puede producir la inversión de una emulsión o/w a w/o.

C16H33-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OHH

H O

H

H O

H

H O

H

HO H

HO

INFLUENCIA DEL HLB DEL EMULSIFICANTE

Se puede producir inversión de fases en:

•Emulsiones del tipo o/w estabilizadas con un emulsificante de HLB menor que el requerido.

•Emulsiones del tipo w/o estabilizadas con un emulsificante de HLB mayor que el requerido.

ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES

•Almacenamiento a 40 ºC: Acelera los procesos de cremado o sedimentación (disminuye la viscosidad), de floculación y coalescencia (aumenta la agitación térmica) y disminuye el HLB de emulsificantes polioxietilenados.

•Ciclos frío-calor (40 ºC - 4 ºC): Simula cambios extremos de temperaturas.

•Centrifugación: Aumenta las velocidades de cremado, sedimentación, floculación y cremado.

ENSAYOS DE ESTABILIDAD DE EMULSIONES

Se evalúa:

•Cremado y sedimentación.•Floculación.•Coalescencia. •Inversión de fases.•Forma de los glóbulos.•Distribución del tamaño de los glóbulos.•pH.

FORMA DE LOS GLÓBULOS

Emulsión inestable.

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DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS GLÓBULOS

Métodos instrumentales.

Medición directa por observación con microscopio.

A partir de microfotografías.

PREPARACIÓN DE EMULSIONES (1)

La fase oleosa se agrega a la fase acuosa, en la cual se disolvió el emulsificante. Se produce una emulsión o/w; si se desea una emulsión w/o se continúa la adición de la fase oleosa hasta que se produzca la inversión.

Fase oleosa

Fase acuosa + emulsificante

PREPARACIÓN DE EMULSIONES (2)

La fase oleosa, en la cual se disolvió el emulsificante, se agrega sobre la acuosa. Se forma una emulsión o/w.

Fase oleosa + emulsificante

Fase acuosa

PREPARACIÓN DE EMULSIONES (3)

Se agrega la fase acuosa sobre la oleosa, en la cual se disolvió el emulsificante. Se forma una emulsión w/o. Un agregado posterior de la fase acuosa produce una inversión de fases, con formación de una emulsión o/w.

Fase acuosa

Fase oleosa + emulsificante

PREPARACIÓN DE EMULSIONES (4)

Método del jabón naciente: Se disuelve el ácido graso (por ejemplo, esteárico) en la fase oleosa y se mezcla con la fase acuosa en la que se disolvió una base (como la trietanolamina).

Fase acuosa + base

Fase oleosa+ ácido graso

Fase acuosa + base

TIPOS

Vía de administraciónInyectablesTópicasOrales

Naturalezao/ww/ow/o/w

El tipo de emulsión (w/o, o/w) es dictada por el tensoactivo, éste debe de ser soluble en la fase continua.

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RazonesBaja solubilidadMejorar características organolépticasBrindar mayor estabilidadModificar la biodisponibilidad

DESVENTAJASVariabilidad de dosisPosible contaminaciónSeparación de fases

Formulación General

APIEmulsificantesHumectantesViscosantesFase oleosaAntioxidantesConservadoresOtros

Características de las Emulsiones

1. Las partículas dispersas deben de ser de un tamaño tal que no se provoque coalescencia de manera rápida.2. En el caso de sedimentación no deben coalescer para que sea fácilmente redispersable (mínimo esfuerzo)3. Fácil de verter4. Sabor agradable5. Resistente al ataque microbiano

Tensoactivo HLB

• A. Oleico 1.0• Monogliceridos acetilados 1.5• Sorbitan trioleato 1.8• Glicerol dioleato 1.8• Sorbitan tristearato 2.1• Propilenglycol monostearato 3.4• Glicerol Monoleato 3.4• Sorbitan monooleato 4.3• Sorbitan monostearato 4.7• Calcium stearoxyl-2-lactilato 5.1• Glicerol monolaurato 5.2• Sorbitan monopalmitato 6.7• Lecitina de soya 8.0• Sorbitan monolaurato 8.6• Polioxietileno (20) sorbitan tristearato 10.5• Polioxietileno (20) sorbitan trioleato 11.0• Polioxietileno (20) sorbitan monostearato 14.9• Sacarosa monolaurato 15.0• Polioxietileno (20) sorbitan monooleato 15.0• Polioxietileno (20) sorbitan monopalmitato 15.6

HLBr

Cálculo de HLBr

HLBr = HLBx + HLBy

HLBr necesario por un aceite para formar una emulsión o/w u w/o

Ingrediente Cantidad HLBR (o/w)

Cera de abeja 15g 9Alcohol cetilico 5g 15parafina 20g 10Lanolina 10g 12conservador 0.2gTs 2gColor c.sAgua 100g

Tween 80 = 15Span80 = 4.3

EJEMPLO

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Factores a considerar

Tamaño de partículaViscosidadAgentes EmulsificantesVelocidad de sedimentación

ν velocidad final (cm/s)r radio de las partículas (cm)ρ1 y ρ2 densidad de la fase dispersa y del medio dispersanteg aceleración de la gravedad (980.7 cm/s2)η viscosidad del medio dispersante (g/cm/s)

“Una emulsión físicamente estable es la que se puede dispersar de manera uniforme con agitación moderada, sin haber cambios en el tamaño de partícula, o las propiedades farmacológicas del activo.