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Interacción Fármaco- receptor Terapéutica Ciencia SIGLO 19 Alopatía (Gregory) Homeopatía (Hahneman) Productos naturales Sustancias sintéticas

Interaccion Farmaco Receptor Haroldo Villarroel

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Page 1: Interaccion Farmaco Receptor Haroldo Villarroel

Interacción Fármaco-receptorInteracción Fármaco-receptor

Terapéutica Ciencia SIGLO 19

Alopatía (Gregory)

Homeopatía (Hahneman)

Productos naturales

Sustancias sintéticas

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Interacción Fármaco-receptorInteracción Fármaco-receptor Langley: Efecto del curare en músculo Langley: Efecto del curare en músculo

esquelético.esquelético. Ehrlich: Especificidad de drogas Ehrlich: Especificidad de drogas

antiparasitarias. Interacción química tejido-antiparasitarias. Interacción química tejido-droga.droga.

Una Una drogadroga o fármaco debe influenciar la función de o fármaco debe influenciar la función de uno o más constituyentes de la célula para producir uno o más constituyentes de la célula para producir una respuesta farmacológica.una respuesta farmacológica.

Esto requiere que la droga se una físicamente a Esto requiere que la droga se una físicamente a moléculas celulares y que por lo tanto adquiera una moléculas celulares y que por lo tanto adquiera una distribución no-uniforme en el organismodistribución no-uniforme en el organismo..

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Receptores FarmacológicosReceptores Farmacológicos

Cualquier molécula blanco a la cual se debe unir Cualquier molécula blanco a la cual se debe unir la droga para producir su efecto farmacológico.la droga para producir su efecto farmacológico.

Receptor en el sentido fisiológico, utilizado por Receptor en el sentido fisiológico, utilizado por hormonas, factores de acción autocrina y hormonas, factores de acción autocrina y paracrina, neurotransmisoresparacrina, neurotransmisores

Caracterizados por dos funciones: unión de Caracterizados por dos funciones: unión de ligando y transmisión de señal. Esta acepción ligando y transmisión de señal. Esta acepción origina el concepto deorigina el concepto de

Agonista, que activan el receptor.Agonista, que activan el receptor. Antagonista, que no lo activan o inhibenAntagonista, que no lo activan o inhiben..

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Tipos de Moléculas receptoras:Tipos de Moléculas receptoras: Proteínas:Proteínas:

Enzimas (acetilcolinesterasa)Enzimas (acetilcolinesterasa) Transportadores (bomba sodio)Transportadores (bomba sodio) Canales iónicos (receptores de glutamato, Canales iónicos (receptores de glutamato,

acetilcolina)acetilcolina) Receptores (adrenérgicos)Receptores (adrenérgicos) Estructurales (tubulina)Estructurales (tubulina)

Lípidos de la membrana (anestésicos)Lípidos de la membrana (anestésicos) DNA (antineoplásicos, antibióticos)DNA (antineoplásicos, antibióticos)

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Características de la Interacción Fármaco-Receptor

Características de la Interacción Fármaco-Receptor

Debe tener alta Debe tener alta ESPECIFICIDADESPECIFICIDAD biológica: biológica: unirse a un tipo celular o tejido.unirse a un tipo celular o tejido.

Debe tener alta Debe tener alta ESPECIFICIDADESPECIFICIDAD química: química: unirse con alta afinidad a una molécula receptora unirse con alta afinidad a una molécula receptora en particular. Una modificación química menor en particular. Una modificación química menor puede tener gran efecto en la unión y/o acción.puede tener gran efecto en la unión y/o acción.

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Blancos para acción de drogasBlancos para acción de drogas

Una droga es una sustancia química que afecta la fisiología de manera específica. Efectividad relacionada con unión a moléculas específicas, en especial proteínas:

Enzimas

Efectividad relacionada con unión a moléculas específicas, en especial proteínas:

Transportadores

Canales iónicos Receptores

La especificidad es recíproca.

La especificidad de las drogas no es total. Concepto de dosis, reacciones adversas.

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Histamina vs EtanolHistamina vs Etanol

Histamina: Se une a receptores específicos. Histamina: Se une a receptores específicos. Alta potencia, actúa en concentraciones = Alta potencia, actúa en concentraciones = 1010–8–8 M, 10 nM. M, 10 nM.

Etanol: efecto inespecífico. Actúa a Etanol: efecto inespecífico. Actúa a concentraciones de 10concentraciones de 10-2 -2 M. M.

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Histamina vs EtanolHistamina vs Etanol Especificidad Biológica: Especificidad Biológica:

La histamina tiene alta potencia y especificidad. La histamina tiene alta potencia y especificidad. La acción se evidencia en músculo liso bronquial La acción se evidencia en músculo liso bronquial (broncoconstricción, H(broncoconstricción, H11), músculo liso vascular ), músculo liso vascular

(vasodilatación, H(vasodilatación, H11 y H y H22) y célula parietal gástrica ) y célula parietal gástrica

(secreción ácida, H(secreción ácida, H22).).

Etanol inhibe funciones en forma inespecífica en Etanol inhibe funciones en forma inespecífica en muchos tejidosmuchos tejidos

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Histamina vs EtanolHistamina vs Etanol

Especificidad Química:Especificidad Química:

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Histamina vs EtanolHistamina vs Etanol Etanol: acción similar a dietil-eter, clorofomo y

halotano. Entre estas moléculas su potencia se relaciona más a propiedades físico-químicas, como liposolubilidad.

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Clasificación farmacológica de receptoresClasificación farmacológica de receptores

ReceptoresReceptores Asociados a proteína GAsociados a proteína G Actividad tirosina quinasaActividad tirosina quinasa EsteroidalesEsteroidales IonotrópicosIonotrópicos

Canales iónicosCanales iónicos EnzimasEnzimas TransportadoresTransportadores OtrosOtros

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Interacción Fármaco-receptorInteracción Fármaco-receptorFormación complejo droga-receptor

Ley de acción de masas

N° receptores: Ntot

N° receptores ocupados: ND

N° receptores libres: Ntot- ND

[Droga ]: xD

D + R DRk+1

k-1

xD Ntot- ND ND

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Reacción directa: k+1xD (Ntot - ND)

Reacción inversa: k-1 NA

En equilibrio:

k+1xD (Ntot - ND)= k-1 ND

En equilibrio:

k+1xD (Ntot - ND)= k-1 ND

La proporción de receptores ocupados (ocupancia, pD) es:

xD xD

pD = ó

xD + k-1/k+1 xD + KD

Ec.Langmuir

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Curva dosis-efectoCurva dosis-efecto

La ecuación de Langmuir describe la relación entre el efecto máximo (o la ocupancia de un receptor por el fármaco) y la concentración de fármaco libre. Al ser graficada entrega una hipérbola rectangular.

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1 KD 1 =Efecto Efecto máximo x [D] Efecto máximo

+

Lineweaver - BurkeLineweaver - Burke

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Unión a receptoresUnión a receptores

Unión fármaco - receptor obedece a la ley de acción de masas.

En equilibrio, la ocupancia se relaciona con la concentración de la droga (ec. Langmuir).

Los mismos principios se aplican a la competencia entre dos o más drogas por un receptor.

A mayor afinidad de la droga por el receptor, menor será la concentración necesaria para saturar los receptores.

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Antagonistas FarmacológicosAntagonistas Farmacológicos

Clasificación según mecanismo de acción:Clasificación según mecanismo de acción: Antagonistas QuímicosAntagonistas Químicos Antagonistas FarmacocinéticosAntagonistas Farmacocinéticos Antagonistas FisiológicosAntagonistas Fisiológicos Antagonistas por bloqueo del receptorAntagonistas por bloqueo del receptor

CompetitivosCompetitivos No-competitivosNo-competitivos

• ReversiblesReversibles

• IrreversiblesIrreversibles

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agonista

agonista+

antagonista competitivo

Antagonismo más común, y se caracteriza por: Desplazamiento de la curva dosis respuesta a la derecha, sin

cambiar pendiente ni efecto máximo . La dosis aumenta linealmente con la concentración de

antagonista.

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Ecuación de SchildEcuación de Schild Al aumentar la concentración de agonista podemos

desplazar el efecto del antagonista.

Es posible aplicar la ecuación de Langmiur al caso de un inhibidor competitivo y calcular un factor o razón de aumento de concentración necesaria agonista para lograr el efecto máximo. Este parámetro se conoce como la ec. de Schild (r) o razón de dosis.

r es un factor multiplicativo mayor a uno e indica cuanto debo aumentar la concentración de agonista para obtener el mismo efecto que en su ausencia.

r =[DA]

KDA

+ 1

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Agonistas Parciales, eficacia:

Eficacia: Capacidad de un complejo droga- receptor de producir respuesta

Agonistas Parciales, eficacia:

Eficacia: Capacidad de un complejo droga- receptor de producir respuesta

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Modelo de dos estadosModelo de dos estados El receptor existe en dos estados, El receptor existe en dos estados,

estado de reposo y estado estado de reposo y estado activado.activado.

En ambos estados el receptor En ambos estados el receptor puede estar unido o no unido a puede estar unido o no unido a fármaco.fármaco.

Ambos estados pueden unir Ambos estados pueden unir fármaco.fármaco.

En equilibrio el receptor libre se En equilibrio el receptor libre se encuentra mayoritariamente encuentra mayoritariamente como receptor en reposo.como receptor en reposo.

Para que un fármaco sea agonista Para que un fármaco sea agonista debe tener mayor afinidad por el debe tener mayor afinidad por el estado activado del receptor.estado activado del receptor.

Para que un fármaco sea Para que un fármaco sea antagonista debe tener mayor antagonista debe tener mayor afinidad por el estado de reposo.afinidad por el estado de reposo.

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Agonistas, antagonistas, eficaciaAgonistas, antagonistas, eficacia

Drogas pueden ser agonistas o antagonistasLos agonistas inician cambios en función celular, los

antagonistas se unen a receptor pero no producen estos cambios.

La pontencia de un agonista radica en la afinidad y la eficacia.

La eficacia del antagonista es 0.

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Antagonista no-competitivoAntagonista no-competitivo

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Antagonista no-competitivoAntagonista no-competitivo Impide acción del agonista sobre el receptor.Impide acción del agonista sobre el receptor.

También denominado antagonista competitivo También denominado antagonista competitivo irreversible o en no-equilibrio.irreversible o en no-equilibrio.

Puede impedir unión de agonista uniéndose en Puede impedir unión de agonista uniéndose en cualquier sitio en el receptor.cualquier sitio en el receptor.

Puede ser reversible o irreversible.Puede ser reversible o irreversible. La potencia del agonista en presencia de antagonista La potencia del agonista en presencia de antagonista

no-competitivo no se altera.no-competitivo no se altera. El efecto máximo del agonista en presencia de El efecto máximo del agonista en presencia de

antagonista no-competitivo disminuye.antagonista no-competitivo disminuye.

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Regulación de los receptoresRegulación de los receptores

Desensibilización y taquifilaxia:Desensibilización y taquifilaxia: Disminución de la efectividad del fármaco en Disminución de la efectividad del fármaco en segundos-minutos.segundos-minutos.

Tolerancia:Tolerancia: Desarrollo de menor respuesta al fármaco en días a semanas. Desarrollo de menor respuesta al fármaco en días a semanas.

Resistencia a droga:Resistencia a droga: Desaparición de respuesta a antibióticos Desaparición de respuesta a antibióticos..

Refractariedad:Refractariedad: Ausencia de respuesta a fármaco (terapéutica). Ausencia de respuesta a fármaco (terapéutica).

Se explican por:Se explican por: Cambio en los receptores: Une al agonista pero no hay respuesta (Ach en placa Cambio en los receptores: Une al agonista pero no hay respuesta (Ach en placa

neuromuscular).neuromuscular). Disminución del númeo de receptores (beta-adrenérgicos).Disminución del númeo de receptores (beta-adrenérgicos). Consumo de mediadores (anfetamina)Consumo de mediadores (anfetamina)

Aumento en biotransformación (barbitúricos y BDZ).Aumento en biotransformación (barbitúricos y BDZ). Adaptación fisiológica (inhibidores de anhidrasa carbónica)Adaptación fisiológica (inhibidores de anhidrasa carbónica)