Ο άξονας οστού-εντέρου-ΚΝΣ Ο ρόλος της σεροτονίνης

Ο άξονας οστού-εντέρου-ΚΝΣΟ άξονας οστού-εντέρου-ΚΝΣ

Ο ρόλος της σεροτονίνηςΟ ρόλος της σεροτονίνης

Δαούσης ΔημήτρηςΔαούσης Δημήτρης

Λέκτορας Λέκτορας Παθολογίας/ΡευματολογίαςΠαθολογίας/Ρευματολογίας

Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου ΠατρώνΠατρών

14η Επιστημονική Συνάντηση

Ρευματολόγων Βορειοδυτικής Ελλάδας

Μέτσοβο, 21 Ιανουαρίου 2012

Ο σκελετόςΟ σκελετός

Δεν προσφέρει απλά Δεν προσφέρει απλά μηχανική υποστήριξημηχανική υποστήριξη

Όργανο με πολύπλοκη Όργανο με πολύπλοκη λειτουργία λειτουργία

Σε συνεχή και ενεργό Σε συνεχή και ενεργό επικοινωνία με τα επικοινωνία με τα υπόλοιπα όργαναυπόλοιπα όργανα

Μια πρόσφατη σημαντική Μια πρόσφατη σημαντική ανακάλυψη…ανακάλυψη…

Το οστό μέσω Το οστό μέσω παραγωγής παραγωγής οστεοκαλσίνης οστεοκαλσίνης είναι είναι σημαντικός σημαντικός ρυθμιστής της ρυθμιστής της ανδρικής ανδρικής γονιμότητας στα γονιμότητας στα ποντίκιαποντίκια

οστεοκαλσίνη

Το οστό είναι ένας Το οστό είναι ένας ζωντανός ιστός που ζωντανός ιστός που

αναπλάθεται συνεχώς….αναπλάθεται συνεχώς…. ΟστεοβλάστεςΟστεοβλάστες

Υπεύθυνοι για Υπεύθυνοι για παραγωγή νέου οστούπαραγωγή νέου οστού

ΟστεοκλάστεςΟστεοκλάστες Αποδομούν το οστόΑποδομούν το οστό

Η οστική αναδόμηση (Η οστική αναδόμηση (bone bone remodeling) remodeling) είναι είναι απαραίτητη για την απαραίτητη για την επιδιόρθωση επιδιόρθωση μικροκαταγμάτωνμικροκαταγμάτων

Πλήρης ανανέωση κάθε 7-Πλήρης ανανέωση κάθε 7-10 χρόνια10 χρόνια

ΟστεοπόρωσηΟστεοπόρωση

Η οστεοπόρωση Η οστεοπόρωση είναι μείζον είναι μείζον πρόβλημα στον πρόβλημα στον αναπτυγμένο αναπτυγμένο κόσμοκόσμο

Μεγάλο Μεγάλο ενδιαφέρον για ενδιαφέρον για αναβολικές αναβολικές θεραπείεςθεραπείες

Τα πειράματα της Τα πειράματα της φύσης…..φύσης…..

Σπάνιες γενετικές παθήσεις βοηθούν στην κατανόηση νέων μηχανισμών

LRP5:LRP5: Μόριο κλειδί στην Μόριο κλειδί στην ρύθμιση οστικής μάζαςρύθμιση οστικής μάζας

Σύνδρομο οστεοπόρωσης-Σύνδρομο οστεοπόρωσης-ψευδογλοιώματοςψευδογλοιώματος

«Αδρανοποιός» μετάλλαξη «Αδρανοποιός» μετάλλαξη στο στο LRP5LRP5

Σύνδρομο αυξημένης Σύνδρομο αυξημένης οστικής μάζαςοστικής μάζας

«Διεγερτική» μετάλλαξη «Διεγερτική» μετάλλαξη στο στο LRP5LRP5

LRP5 LRP5 και και WntWnt μονοπάτι μονοπάτι

Έως τώρα Έως τώρα πιστεύαμε ότι η πιστεύαμε ότι η δράση του δράση του LRP5 LRP5 είναι μέσω του είναι μέσω του Wnt Wnt μονοπατιούμονοπατιού

Τι πιστεύαμε έως Τι πιστεύαμε έως τώρα..τώρα..

Σύνδρομο υψηλής Σύνδρομο υψηλής οστικής μάζαςοστικής μάζας

AAυξημένη ενεργότητα υξημένη ενεργότητα LRP5LRP5

Αυξημένη ενεργότητα Αυξημένη ενεργότητα WntWnt μονοπατιού μονοπατιού

Αυξημένη οστική μάζαΑυξημένη οστική μάζα

Σύνδρομο Σύνδρομο οστεοπόρωσης-οστεοπόρωσης-ψευδογλοιώματοςψευδογλοιώματος

Μειωμένη ενεργότητα Μειωμένη ενεργότητα LRP5LRP5

Μειωμένη ενεργότητα Μειωμένη ενεργότητα WntWnt μονοπατιού μονοπατιού

Μειωμένη οστική μάζαΜειωμένη οστική μάζα

Το Το LRP5 knockout LRP5 knockout ποντίκι ποντίκι

Το Το LRP5-/- LRP5-/- ποντίκι ποντίκι έχει οστεοπόρωση έχει οστεοπόρωση λόγω καταστολής λόγω καταστολής οστεοβλαστώνοστεοβλαστών

Οι οστεοβλάστες Οι οστεοβλάστες όμως από το όμως από το LRP5-/- LRP5-/- ποντίκι ποντίκι δεν έχουν δεν έχουν πρόβλημα πρόβλημα ex vivoex vivo

Η έκπληξη…..Η έκπληξη….. Το Το LRP5-/- LRP5-/- ποντίκι ποντίκι

υπερεκφράζει υπερεκφράζει Tph1Tph1 (ένζυμο υπεύθυνο για (ένζυμο υπεύθυνο για την σύνθεση της την σύνθεση της σεροτονίνης)σεροτονίνης)

Η υπερέκφραση αυτή Η υπερέκφραση αυτή αφορά κυρίως το αφορά κυρίως το 12δάκτυλο και όχι το 12δάκτυλο και όχι το οστόοστό

Αποδείχθηκε ότι στο Αποδείχθηκε ότι στο ποντίκι αυτό…ποντίκι αυτό…

Τα επίπεδα σεροτονίνης αυξάνονται Τα επίπεδα σεροτονίνης αυξάνονται προοδευτικά με την ηλικία παράλληλα προοδευτικά με την ηλικία παράλληλα με την μείωση της οστικής μάζαςμε την μείωση της οστικής μάζας

Η σεροτονίνη είναι υπεύθυνη για την Η σεροτονίνη είναι υπεύθυνη για την οστεοπόρωση μέσω άμεσης οστεοπόρωση μέσω άμεσης καταστολής της οστεοβλαστικής καταστολής της οστεοβλαστικής δραστηριότηταςδραστηριότητας

Προτεινόμενος Προτεινόμενος μηχανισμόςμηχανισμός

Ο άξονας εντέρου-οστούΟ άξονας εντέρου-οστού

Τα νοσήματα αυτά είναι Τα νοσήματα αυτά είναι περισσότερο παθήσεις του περισσότερο παθήσεις του εντέρου παρά του οστού!!!!εντέρου παρά του οστού!!!!

Σύνδρομο υψηλής οστικής Σύνδρομο υψηλής οστικής μάζαςμάζας

AAυξημένη ενεργότητα υξημένη ενεργότητα LRP5LRP5

Μειωμένη έκφραση Μειωμένη έκφραση Tph1Tph1

Μειωμένη σεροτονίνηΜειωμένη σεροτονίνη

Αυξημένη οστική μάζαΑυξημένη οστική μάζα

Σύνδρομο οστεοπόρωσης-Σύνδρομο οστεοπόρωσης-ψευδογλοιώματοςψευδογλοιώματος

Μειωμένη ενεργότητα Μειωμένη ενεργότητα LRP5LRP5

Αυξημένη έκφραση Αυξημένη έκφραση Tph1Tph1

Αυξημένη σεροτονίνηΑυξημένη σεροτονίνη

Μειωμένη οστική μάζαΜειωμένη οστική μάζα

Λίγα λόγια για την Λίγα λόγια για την σεροτονίνη…σεροτονίνη…

ΠαράγεταιΠαράγεται ΓΕΣ ΓΕΣ

((enterochromaffin enterochromaffin cells)cells). Παράγεται . Παράγεται από την από την Tph1Tph1

ΚΝΣ (νευρώνες ΚΝΣ (νευρώνες στελέχους)στελέχους). . Παράγεται από την Παράγεται από την Tph2Tph2

Δεν περνά τον Δεν περνά τον αιματοεγκεφαλικό αιματοεγκεφαλικό φραγμόφραγμό

Στο ΚΝΣ..Στο ΚΝΣ..

Σημαντικός ο Σημαντικός ο ρόλος στο ΚΝΣρόλος στο ΚΝΣ

Κεντρικός Κεντρικός ρυθμιστής της ρυθμιστής της ψυχικής σφαίραςψυχικής σφαίρας

Αλλά και της Αλλά και της όρεξης…. όρεξης….

Στην περιφέρεια…Στην περιφέρεια… Παράγεται από το Παράγεται από το

έντερο. Ρυθμίζει έντερο. Ρυθμίζει τον περισταλτισμό τον περισταλτισμό

>95% παραμένει >95% παραμένει αποθηκευμένη στα αποθηκευμένη στα αιμοπετάλια-ρόλος αιμοπετάλια-ρόλος στην αιμόστασηστην αιμόσταση

Η κυκλοφορούσα Η κυκλοφορούσα σεροτονίνη έχει σεροτονίνη έχει ενδοκρινικό ρόλο?ενδοκρινικό ρόλο?

Επιδρά το ΚΝΣ στο Επιδρά το ΚΝΣ στο οστό?οστό?

Η οστική αναδόμηση Η οστική αναδόμηση είναι ουσιαστικά μια είναι ουσιαστικά μια ομοιοστατική ομοιοστατική λειτουργίαλειτουργία

Όλες οι ομοιστατικές Όλες οι ομοιστατικές λειτουργίες υπόκειται λειτουργίες υπόκειται σε έλεγχο από το ΚΝΣσε έλεγχο από το ΚΝΣ

Υπάρχει κεντρικός Υπάρχει κεντρικός μηχανισμός ελέγχου μηχανισμός ελέγχου της οστικής της οστικής αναδόμησης???αναδόμησης???

Η απάντηση ήταν Η απάντηση ήταν αναπάντεχη..αναπάντεχη..

Το Το ob/obob/ob ποντίκι ποντίκι (πλήρης έλλειψη (πλήρης έλλειψη λεπτίνης)λεπτίνης) ΠαχυσαρκίαΠαχυσαρκία ΥπογοναδισμόςΥπογοναδισμός Πολύ υψηλή Πολύ υψηλή

οστική μάζα!!!!!οστική μάζα!!!!!

ΛεπτίνηΛεπτίνη

Παράγεται από τον Παράγεται από τον λιπώδη ιστόλιπώδη ιστό

Ρυθμίζει τον Ρυθμίζει τον μεταβολισμό και μεταβολισμό και την όρεξη μεταξύ την όρεξη μεταξύ άλλωνάλλων

Ο ρόλος της λεπτίνης…Ο ρόλος της λεπτίνης…

όρεξη Οστικός μεταβολισμός

Σεξουαλική λειτουργία

λεπτίνη

Λεπτίνη και οστικός Λεπτίνη και οστικός μεταβολισμόςμεταβολισμός

Η αύξηση της Η αύξηση της οστικής μάζας οστικής μάζας οφείλεται στην οφείλεται στην έλλειψη λεπτίνης έλλειψη λεπτίνης και όχι στην και όχι στην παχυσαρκία.παχυσαρκία.

Πως δρα η λεπτίνη Πως δρα η λεπτίνη στο οστό??στο οστό??

Η λεπτίνη ρυθμίζει την Η λεπτίνη ρυθμίζει την οστική μάζα μέσω του ΚΝΣ οστική μάζα μέσω του ΚΝΣ

και όχι περιφερικά…και όχι περιφερικά… Η λεπτίνη δεν δρα Η λεπτίνη δεν δρα

απευθείας στους απευθείας στους οστεοβλάστεςοστεοβλάστες

Η χορήγηση Η χορήγηση λεπτίνης κατευθείαν λεπτίνης κατευθείαν στο ΚΝΣ μειώνει στο ΚΝΣ μειώνει την οστική μάζα όχι την οστική μάζα όχι μόνον στα μόνον στα ob/obob/ob ποντίκια αλλά και ποντίκια αλλά και στα φυσιολογικά!!!! στα φυσιολογικά!!!!

Πως επικοινωνεί το ΚΝΣ Πως επικοινωνεί το ΚΝΣ με το οστό?με το οστό?

Πειράματα έδειξαν Πειράματα έδειξαν ότι η επικοινωνία ότι η επικοινωνία αυτή δεν γίνεται αυτή δεν γίνεται με «ενδοκρινικό» με «ενδοκρινικό» τρόποτρόπο

Η επικοινωνία Η επικοινωνία γίνεται μέσω του γίνεται μέσω του συμπαθητικούσυμπαθητικού

Ο τόνος του συμπαθητικού Ο τόνος του συμπαθητικού ρυθμίζει την οστική μάζαρυθμίζει την οστική μάζα

Τα οστά έχουνΤα οστά έχουν ββ2AR2AR Τα βΤα β2AR2AR-/- ποντίκια έχουν υψηλή οστική -/- ποντίκια έχουν υψηλή οστική

μάζαμάζα Τα βΤα β2AR2AR-/- ποντίκια που έχουν υποστεί -/- ποντίκια που έχουν υποστεί

γοναδεκτομή προστατεύονται από γοναδεκτομή προστατεύονται από οστεοπόρωση οστεοπόρωση

Στα ποντίκιαΣτα ποντίκια Η ισοπρετερενόλη μειώνει την οστική μάζαΗ ισοπρετερενόλη μειώνει την οστική μάζα Η προπρανολόλη την αυξάνει Η προπρανολόλη την αυξάνει

Κατά συνέπεια…Κατά συνέπεια…Αυξημένος τόνος Αυξημένος τόνος συμπαθητικούσυμπαθητικού

ΟστεοπόρωσηΟστεοπόρωση

Μειωμένος τόνος Μειωμένος τόνος συμπαθητικούσυμπαθητικού

Αυξημένη οστική μάζαΑυξημένη οστική μάζα

Η ρύθμιση της οστικής μάζας από Η ρύθμιση της οστικής μάζας από το συμπαθητικό δεν αποτελεί το συμπαθητικό δεν αποτελεί

έκπληξη…..έκπληξη…..

Η αλγοδυστροφία Η αλγοδυστροφία αποτελεί τυπικό αποτελεί τυπικό παράδειγμα (παράδειγμα (reflex reflex sympathetic sympathetic dystrophy)dystrophy)

Τοπική Τοπική οστεπόρωση από οστεπόρωση από υπερδραστηριότητυπερδραστηριότητα του α του συμπαθητικού συμπαθητικού

Η δράση της λεπτίνης Η δράση της λεπτίνης επιτυγχάνεται μέσω ρύθμισης επιτυγχάνεται μέσω ρύθμισης του τόνου του συμπαθητικούτου τόνου του συμπαθητικού

Η λεπτίνη Η λεπτίνη «διεγείρει» τον «διεγείρει» τον τόνο του τόνο του συμπαθητικούσυμπαθητικού

Τα Τα ob/obob/ob ποντίκια ποντίκια έχουν χαμηλό τόνο έχουν χαμηλό τόνο συμπαθητικούσυμπαθητικού

Που δρά η λεπτίνηΠου δρά η λεπτίνη

Έως πρόσφατα Έως πρόσφατα πιστεύαμε ότι η πιστεύαμε ότι η δράση της ήταν δράση της ήταν στον υποθάλαμοστον υποθάλαμο Μεσοκοιλιακός Μεσοκοιλιακός

πυρήνας (πυρήνας (VMH)VMH) για για ρύθμιση οστικής ρύθμιση οστικής μάζαςμάζας

Τοξοειδής πυρήνας Τοξοειδής πυρήνας (ARC) (ARC) για ρύθμιση για ρύθμιση όρεξηςόρεξης

Η δράση της λεπτίνης δεν Η δράση της λεπτίνης δεν είναι άμεση…είναι άμεση…

Η εξάλειψη του υποδοχέα της λεπτίνης Η εξάλειψη του υποδοχέα της λεπτίνης εκλεκτικά από τον εκλεκτικά από τον VMH VMH και και ARCARC πυρήνα δεν δημιουργούσε προβλήματαπυρήνα δεν δημιουργούσε προβλήματα

Η λεπτίνη δεν δρα απευθείας στον Η λεπτίνη δεν δρα απευθείας στον υποθάλαμουποθάλαμο

Υπόθεση: Η λεπτίνη ασκεί την Υπόθεση: Η λεπτίνη ασκεί την δράση της μέσω ενός ενδιάμεσου δράση της μέσω ενός ενδιάμεσου μεσολαβητήμεσολαβητή

Νέα έκπληξη!!!Νέα έκπληξη!!!

Ο μεσολαβητής Ο μεσολαβητής αυτός είναι η αυτός είναι η σεροτονίνησεροτονίνη

Η σεροτονίνη είναι Η σεροτονίνη είναι γνωστός γνωστός ρυθμιστής της ρυθμιστής της όρεξηςόρεξης

Η σεροτονίνη του Η σεροτονίνη του ΚΝΣ ευοδώνει ΚΝΣ ευοδώνει την την οστεοπαραγωγή οστεοπαραγωγή

Η σεροτονίνη του Η σεροτονίνη του ΚΝΣ διεγείρει την ΚΝΣ διεγείρει την οστεοπαραγωγή οστεοπαραγωγή καταστέλλοντας καταστέλλοντας τον τόνο του τον τόνο του συμπαθητικού συμπαθητικού

Η συνολική εικόνα…Η συνολική εικόνα…

Λίπος-Μεταβολισμός

ΚΝΣ

οστό

λεπτίνησυμπαθητικό

???

Και όμως το οστό συμμετέχει Και όμως το οστό συμμετέχει στην ρύθμιση του στην ρύθμιση του

μεταβολισμού….μεταβολισμού….

Η επικοινωνία Η επικοινωνία γίνεται μέσω γίνεται μέσω οστεοκαλσίνηςοστεοκαλσίνης

Η οστεοκαλσίνη Η οστεοκαλσίνη διεγείρει την διεγείρει την παραγωγή παραγωγή ινσουλίνης και ινσουλίνης και αδιπονεκτίνης αδιπονεκτίνης

Λίπος-Μεταβολισμός

ΚΝΣ

οστό

λεπτίνησυμπαθητικό

οστεοκαλσίνη

ΕρωτήματαΕρωτήματα Γιατί να συνδέεται η οστική αναδόμηση Γιατί να συνδέεται η οστική αναδόμηση

με την ρύθμιση του μεταβολισμού??με την ρύθμιση του μεταβολισμού?? Σε πρώιμες φάσεις της ανθρώπινης Σε πρώιμες φάσεις της ανθρώπινης

εξέλιξης η «επισκευή» των καταγμάτων εξέλιξης η «επισκευή» των καταγμάτων ήταν κριτικής σημασίας για την επιβίωσηήταν κριτικής σημασίας για την επιβίωση

Ο σκελετός Ο σκελετός

εμφανίσθηκε αργά εμφανίσθηκε αργά στη εξέλιξηστη εξέλιξη

Τότε περίπου Τότε περίπου εμφανίσθηκε και η εμφανίσθηκε και η λεπτίνηλεπτίνη

Μήπως η λεπτίνη Μήπως η λεπτίνη δημιουργήθηκε για δημιουργήθηκε για αυτό τον ρόλο? αυτό τον ρόλο? (σύνδεση οστικής (σύνδεση οστικής αναδόμησης και αναδόμησης και μεταβολισμού)μεταβολισμού)

Ενδιαφέρουσα θεωρία…

Γιατί να μας ενδιαφέρουν Γιατί να μας ενδιαφέρουν όλα αυτά??όλα αυτά??

Μεγάλο Μεγάλο ενδιαφέρον για ενδιαφέρον για «οστεοαναβολικές«οστεοαναβολικές» θεραπείες.» θεραπείες.

Θα μπορούσαμε να Θα μπορούσαμε να αναστείλουμε την αναστείλουμε την σεροτονίνη που σεροτονίνη που παράγεται από το παράγεται από το έντερο για να έντερο για να αυξήσουμε την αυξήσουμε την οστική μάζα? οστική μάζα?

Αναστολέας του Αναστολέας του Tph1Tph1 σε ποντίκια σε ποντίκια που έχουν υποστεί που έχουν υποστεί γοναδεκτομή γοναδεκτομή βελτιώνει βελτιώνει θεαματικά την θεαματικά την οστική μάζαοστική μάζα

Το φάρμακο αυτό Το φάρμακο αυτό δοκιμάζετα ήδη δοκιμάζετα ήδη κλινικά σε κλινικά σε ανθρώπους για το ανθρώπους για το σύνδρομο σύνδρομο ευερέθιστου ευερέθιστου εντέρουεντέρου

Δράση συγκρίσιμη Δράση συγκρίσιμη με την με την PTHPTH

Η δράση αυτή Η δράση αυτή επιτυγχάνεται με επιτυγχάνεται με μέτρια μείωση των μέτρια μείωση των επιπέδων επιπέδων σεροτονίνης σεροτονίνης (<50%)(<50%)

Όχι επιπτώσεις σε Όχι επιπτώσεις σε αιμόσταση και αιμόσταση και κινητικότητα κινητικότητα εντέρουεντέρου

Τι κάνουν τα Τι κάνουν τα SSRISSRI στα στα οστά?οστά?

Δημοφιλή φάρμακαΔημοφιλή φάρμακα Επηρεάζουν την Επηρεάζουν την

οστεοπαραγωγή??οστεοπαραγωγή??

Φαίνεται πως ΝΑΙ!!Φαίνεται πως ΝΑΙ!!

Η χρήση Η χρήση SSRI SSRI αυξάνει αυξάνει το κίνδυνο κατάγματος το κίνδυνο κατάγματος

Ίσως αυξάνουν τοπικά Ίσως αυξάνουν τοπικά στο μικροπεριβάλον στο μικροπεριβάλον του οστού τα επίπεδα του οστού τα επίπεδα σεροτονίνης και σεροτονίνης και αναστέλλουν έτσι την αναστέλλουν έτσι την οστεοπαραγωγήοστεοπαραγωγή

Έχει ήδη εκδοθεί Έχει ήδη εκδοθεί οδηγία για την οδηγία για την προσεκτική χρήση τους προσεκτική χρήση τους σε εφήβουςσε εφήβους

Σχετίζεται η σεροτονίνη Σχετίζεται η σεροτονίνη με οστεοπόρωση???με οστεοπόρωση???

Υπο Υπο εντατική εντατική διερεύνησδιερεύνησηη

Συμπεράσματα…Συμπεράσματα…

«Περιφερικός» μηχανισμός

Η «περιφερική» σεροτονίνη μειώνει την οστική μάζα

Κεντρικός μηχανισμός..Κεντρικός μηχανισμός..

Η «κεντρική» σεροτονίνη αυξάνει την όρεξη και την οστική μάζα

Ο άξονας εντέρου-Ο άξονας εντέρου-οστού-ΚΝΣοστού-ΚΝΣ

Οι αναστολείς Οι αναστολείς Tph1 Tph1 είναι είναι υποσχόμενα μόρια για την θεραπεία υποσχόμενα μόρια για την θεραπεία της οστεπόρωσηςτης οστεπόρωσης

Τα Τα SSRISSRI μάλλον αυξάνουν τον μάλλον αυξάνουν τον κίνδυνο οστεοπόρωσηςκίνδυνο οστεοπόρωσης

ευχαριστώ!

Email: jimdaoussis@hotmail.com