第八章 主要组织相容性复合体及其编码的分子

第八章 第八章 主要组织相容性复合主要组织相容性复合

体及其编码的分子体及其编码的分子

组织相容性抗原

主要组织相容性抗原

主要组织相容性复合体

概述

在不同个体进行组织、器官移植时在不同个体进行组织、器官移植时 ,, 由于个体组由于个体组

织的抗原存在差异，易发生排斥反应。织的抗原存在差异，易发生排斥反应。

组织相容性抗原组织相容性抗原（ （ histocompatibility antigen)histocompatibility antigen) 或或移植移植

抗原抗原：：这种代表个体组织特异性的诱发移植排斥反应的这种代表个体组织特异性的诱发移植排斥反应的

同种异型的抗原。同种异型的抗原。

1. 组织相容性抗原

主要组织相容性抗原（ 主要组织相容性抗原（ major histocompatibility anmajor histocompatibility an

tigen,MHAtigen,MHA ）） ：：其中引起强烈而迅速移植排斥反应其中引起强烈而迅速移植排斥反应

的抗原。的抗原。

次要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原：其中引起弱而且慢的移植排其中引起弱而且慢的移植排

斥反应的抗原。斥反应的抗原。

2. 主要组织相容性抗原

编码组织相容性抗原的基因是位于一条染色体上编码组织相容性抗原的基因是位于一条染色体上

的一组紧密连锁的基因群，称为的一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性

复合体（ major histocompatibility complex ，

MHC ）。 其产物其产物 MHCMHC 分子是参与抗原提呈和分子是参与抗原提呈和 TT

细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫

调节中发挥重要作用。调节中发挥重要作用。

3. 主要组织相容性复合体

小鼠的 MHC 称 H-2 复合体，位于第 17 号染色体

上，编码的抗原称为 H-2 抗原；

人的 MHC 称为 HLA 复合体（ human leucocyte

antigen complex) ，位于第 6 号染色体上，其编

码的抗原称为人类白细胞抗原（ human leucocyt

e antigen ， HLA ）。

第一节、 MHC 结构及其多基因特点

其特点是多基因性：指 HLA 复合体是由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。 HLA 复合体为一群彼此紧密连锁的基因，这些基因传统上按其产物的结构与功能的不同分为三类基因区。

人类 MHC 又称 HLA 复合体（第 6号染色体）

编码的蛋白产物为 HLA 分子

HLA-ⅠHLA-Ⅰ 类基因集中在远离着丝点的一端类基因集中在远离着丝点的一端

经典的经典的 HLA-ⅠHLA-Ⅰ 类基因包括类基因包括 BB 、、 CC 、、 AA 三个三个

座位，其产物是座位，其产物是 HLA- BHLA- B 、、 CC 、、 AA 抗原抗原，统称，统称

为为 HLA-ⅠHLA-Ⅰ 类抗原（分子）。类抗原（分子）。

非经典的非经典的 HLA-ⅠHLA-Ⅰ 类基因包括类基因包括 EE 、、 FF 、、 G G 、、

HH 等基因座位等基因座位

一、经典的 HLA-Ⅰ类基因及其产物

11

E G F

LMP TAP

DN DM DO

AB C

I 类基因区

C4

Bf

C2

TNFHsp

III 类基因区

DRDQDP

II 类基因区

HLA 基因结构示意图

二、经典的 HLA-Ⅱ类基因及其产物

HLA-ⅡHLA-Ⅱ 类基因位于近着丝点一端类基因位于近着丝点一端

经典的经典的 HLA-ⅡHLA-Ⅱ 类基因包括类基因包括 DPDP 、、 DQDQ 、、 DRDR 三个三个

亚区，其产物是亚区，其产物是 HLA- DPHLA- DP 、、 DQDQ 、、 DRDR 抗原抗原，统，统

称为称为 HLA-ⅡHLA-Ⅱ 类抗原（分子）。类抗原（分子）。

非经典的非经典的 HLA-ⅡHLA-Ⅱ 类基因包括类基因包括 DODO 、、 DRDR 两个亚区。两个亚区。

14

E G F

LMP TAP

DN DM DO

AB C

I 类基因区

C4

Bf

C2

TNFHsp

III 类基因区

DRDQDP

II 类基因区

HLA 基因结构示意图

编码补体成分的基因（ HLA-Ⅲ类基因区）： C2 、C4 、 Bf

LMP （ PSMB ）和 TAP 基因：位于 DMB 和 DO B

之间，其基因产物参与内源性抗原的处理、呈递

HLA-DM 亚区：位于 HAL-DP 与 DQ 之间，其产物参与外源性抗原的呈递；

HLA-DO 亚区：也位于 DP 与 DQ 之间，其基因产物为 DM 分子的负调节蛋白；

三、免疫功能相关的基因

18

E G F

LMP TAP

DN DM DO

AB C

I 类基因区

C4

Bf

C2

TNFHsp

III 类基因区

DRDQDP

II 类基因区

HLA 基因结构示意图

HLA-I 类和 II 类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。

四、 HLAⅠ 类和 HLA-Ⅱ 抗原分子的结构

HLAⅠ类抗原的结构和功能

HLA-I 类分子结构： α 链 : α1,α2,α3, 跨

膜蛋白 β 链 : β2m(15 号染色

体编码 ) 。 α1 和 α2 区 ---- 可与 内源性抗原肽结合。 α3--- 可与 T细胞的 CD8 分子结合。

内源性抗原外源性抗原

1 、组成： HLA-Ⅰ 类类分子分子由 α 链和 β2m 组成，

只有 α 链均由 HLA-Ⅰ 类基因编码；

2 、抗原肽结合槽： α1 、 α2 组成肽结合槽，是

与内源性抗原肽结合的部位；

3 、作用： α3 是被 CD8 分子、识别结合的部位，

提呈内源性抗原给 CD8 +T 淋巴细胞。

4 、分布：Ⅰ类分子分布于所有有核细胞表面。

HLA-Ⅱ 类分子的结构： α 链 : α1, α2, 跨膜蛋

白 β 链 : β1, β2, 跨膜蛋

白

α1 和 β1 区 ---- 可与外源性抗原肽结合。2 区 ---- 可与 T细胞的CD4 分子结合。

二、 HLAⅡ类抗原的结构和功能

1 、组成： HLA-Ⅱ 类分子由 α 链和 β 链组成。

两条链均由 HLA-Ⅱ 类基因编码。

2 、抗原肽结合槽： α1 、 β1 组成肽结合槽，是与外源性抗原肽结合的部位；

3 、作用： β2 是被 CD4 分子、识别结合的部位，提呈外源性抗原给 CD4 +T 淋巴细胞。

4 、分布：Ⅱ类分子分布于专职抗原提呈细胞（ A

PC ）上（包括 B 细胞、 DC 、单核巨噬细胞） 。

群体概念，是指群体概念，是指在一个群体中，位于一对同源在一个群体中，位于一对同源

染色体上同一对应基因座位在人群中可能出现的染色体上同一对应基因座位在人群中可能出现的

不同基因系列。不同基因系列。 HLAHLA 复合体的每一个基因座位均复合体的每一个基因座位均

存在为数众多的复等位基因。存在为数众多的复等位基因。

一、多态性的基本概念

1、复等位基因

第二节、 MHC 的多态性

基因类别 HLAI 类 HLAII 类 合计( 含其他）

A B C DRA

DRB1/3

DQ

A1

DQ

B1

DP

A1

DPB1

DW

等位基因数

478 805 256 3 527/23

34 73 23 125 117 2641

抗原特异性28 62 10

24 9 6 26

HLAHLA 每一对等位基因均为共显（父、母）在杂每一对等位基因均为共显（父、母）在杂

合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相合子状态下，同源染色体上的等位基因均表达出相

应产物。 由此大大的增加了人群中应产物。 由此大大的增加了人群中 HLAHLA 表型的多态表型的多态

性。性。

2 、共显性

在同一条染色体上紧密连锁的在同一条染色体上紧密连锁的 HLAHLA 诸基因座位诸基因座位

上等位基因的组合称为单倍型。上等位基因的组合称为单倍型。 HLAHLA 复合体在一复合体在一

条染色体上的等位基因很少发生同源染色体之间条染色体上的等位基因很少发生同源染色体之间

的交换，通常是作为一个完整的遗传单位由亲代的交换，通常是作为一个完整的遗传单位由亲代

传给子代，此即单倍型遗传。传给子代，此即单倍型遗传。

二、单倍型遗传

三、连锁不平衡

HLAHLA 复合体的各个等位基因均有各自的基因复合体的各个等位基因均有各自的基因

频率。频率。 HLAHLA 各单倍型基因并非随机分布，而是某各单倍型基因并非随机分布，而是某

些基因经常在一起出现，而另一些基因又较少的些基因经常在一起出现，而另一些基因又较少的

在一起出现。在一起出现。

造就了人群对病原微生物 造就了人群对病原微生物 (( 疾病疾病 )) 的易感性的易感性

的不同的个体，体现了人类强大的生命力，亦的不同的个体，体现了人类强大的生命力，亦

是长期自然选择的结果，是长期自然选择的结果，是高等动物抵御不是高等动物抵御不

良环境的一种适应性表现。良环境的一种适应性表现。

四、 HLA 多态性的产生及其意义

第三节、 MHC 分子和抗原肽的相互作用 MHC-I 类分子凹槽接纳 8~10 个氨基酸残基，

MHC-II凹槽接纳 13~17 个氨基酸残基

一、抗原肽和 HLA 分子相互作用的分子基础

分析从 HLA 分子肽结合槽中洗脱下来的各种

抗原肽的一级结构，发现有 两个或两个以上

与 MHC 分子槽相结合的特殊部位，称锚定位，

该位置的氨基酸残基称为锚定残基。

二、抗原肽和 MHC 分子相互作用的特点

特定的 MHC 分子可凭借所需的共有基序选择性的

结合抗原肽，具有一定的专一性。但MHC 分子对

抗原的识别并非严格的一对一关系，而是一种 MH

C 分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段，因

此 MHC 分子与抗原肽的结合具有包容性或兼容性。

第四节、 MHC 的生物学功能

1. 参与对抗原的提呈与处理

抗原被抗原提呈细胞摄取和处理后，必须与HLAⅠ 类和 HLA-Ⅱ 分子的肽结合区结合形成抗原肽－ HLA 分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的T 淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。

外源性抗原

内源性抗原

T 细胞只能识别自身的 MHC 分子提呈出来的抗原肽，而不能识别非己 MHC 分子提呈出来的抗原。

T 细胞表面的 TCR 在识别抗原肽的过程中，其表面的 CD4/CD8 分子必须同时识别 APC 上的 MHC-Ⅱ/Ⅰ 类分子。

CD4 分子结合 MHC II 类分子

CD8 分子结合 MHC I 类分子

2. T 细胞识别抗原时遵守的法则 -----MHC 的限制性

免疫应答中 MHC 限制； T 细胞识别抗原时遵守的法则

T 细胞

T 细胞

自身 APC

非自身 APC

内源性抗原外源性抗原

3. 参与 T细胞分化过程

在 T 细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的 CD4

+ CD8+双阳性细胞同胸腺皮质上皮细胞表达的 MH

C-Ⅰ 或Ⅱ类分子相互作用后，选择成熟为“单阳

性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状

细胞表达的自身抗原肽－MHC- /Ⅰ Ⅱ 类分子复合

物结合形成自身耐受细胞。

双阴性期

双阳性期

单阳性期

CD4+ 细胞

CD8+ 细胞

T细胞在胸腺内的发育

5. 作为调节分子参与固有免疫应答

HLA 免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控，如补体成分参与炎症反应及抗感染免疫，非经典的Ⅰ类分子调节 NK 细胞活性等。

4. 调节免疫应答反应的强弱

MHC 抗原是疾病易感个体差异的主要决定者，不同的个体对同一种抗原的免疫应答的强弱是不同的，在群体水平有助于增强物种的适应能力。

供受体间供受体间 HLAHLA 的相似性越强，器官移植的成的相似性越强，器官移植的成

活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为：活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为：

同卵双生同卵双生 >> 同胞兄妹同胞兄妹 >> 近亲近亲 >> 远亲远亲 >>无亲缘无亲缘

者者。。

第五节、 HLA 与临床医学

一、 HLA 与器官移植的关系

HLA-ⅠHLA-Ⅰ 类分子的表达降低与肿瘤的发生类分子的表达降低与肿瘤的发生有关； 有关；

HLA-ⅡHLA-Ⅱ 类分子表达异常与自身免疫病的类分子表达异常与自身免疫病的发生有关发生有关

二、 HLA 异常表达与疾病的关系

流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种

或几种或几种 HLAHLA 抗原的表达相关，但带有某种抗原的表达相关，但带有某种 HLAHLA

型别不代表一定会患病。如：型别不代表一定会患病。如： 90%90% 以上的强直以上的强直

性脊柱炎患者具有性脊柱炎患者具有 HLA-B27HLA-B27 抗原。抗原。

三、 HLA 与疾病的相关性

疾病 HLA 型别 相对危险性

强直性脊柱炎 B27 100

急性前葡萄膜炎 B27 10

多发性硬化症 DR2 4.8

突眼性甲状腺肿 DR3 3.7

系统性红斑狼疮 DR3 5.8

发作性睡眠病 DR2 20

寻常天疱疮 DR4 14.4

I 型糖尿病 DR3/DR4 25

类风湿性关节炎 DR4 4.2

淋巴瘤性甲状腺肿 DR5 3.2

多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，

与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板 HH

LALA 抗原的抗体有关，因此需多次接收输血抗原的抗体有关，因此需多次接收输血

者应选择成分输血。者应选择成分输血。

四、 HLA 与输血反应的关系

五、 HLA 与法医学的关系

HLAHLA 基因分型主要应用于法医，如亲子基因分型主要应用于法医，如亲子

鉴定、鉴定死亡者的身份、查找犯罪嫌疑鉴定、鉴定死亡者的身份、查找犯罪嫌疑

人等。 人等。