第 8 章 主要组织相容性复合体及其编码分子

(major histocompatibility comp

lex, and MHS)

概述（ introduction)

§1.MHC 结构及其多基因性** §2.MHC 结构多态性

**§3.MHC 分子和抗原肽作用

§4.HLA 与临床医学

§5.MHC 的生物学功能

1. 组织相容性抗原（ histocompatibility antigen)

代表个体特异性的引起移植排斥反应的同种异型抗原，叫组织相容性抗原 / 移植抗原（ transplantation antigen ）

TCR,CD4

HLA

HLA*

排斥

HLA容纳

  Types of graft

2.MHS 组织相容性抗原系统中，能引起

强烈而迅速排斥反应的抗原系统，为主要组织相容性系统。（ major histocompatibility system,MHS)

3. 哺乳动物都拥有 MHC4. 人类 MHC 称 HLA(Dausset) (human leukocyte antigen,HLA)

5. 小鼠为 H-2 系统

5.MHC 在免疫应答中的作用（ 1 ）启动特异性免疫应答 , 参与向

T 细胞提呈抗原信息 ***

（ 2 ） MHC 对免疫应答有遗传限制

（ 3 ）引起排斥反应（ 4 ）参与 T 细胞发育分化

6. 主要组织相容性复合体及其编码分子的表述方式

（ 1 ） MHC(HLA) 复合体： 指编码基因群（ 2 ） MHC 分子 / 抗原： 指 MHC 编码的分子

§1.MHC 结构及其多基因特性

1. 多基因性（ polygenic ） 是指 MHC 由一组位置相邻

的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。

2.MHC 的编码产物： MHC-I 和 MHC-II 类分

子具有抗原提呈功能，使T 细胞激活，启动适应性免疫应答

重 点 讲 授一 . 经典 MHC 基因组成

三 . 组织分布

二 .HLA 分子结构

四 . 免疫功能相关基因(1) 血清补体成分编码基因

(3) 非经典Ⅰ类基因

(2) 抗原提呈加工相关基因

(4) 炎症相关基因

一、人 MHC 基因结构

第六对染色体

Class II Class III Class I

DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A E F MIC G H

3600kb

HLA-Ⅱ 基因 HLA-Ⅰ基因

HLA 基因结构

ⅠⅢⅡ

DQ

DP

DR

B C A

224 个基因座 ,128 功能基因

1.HLA-I 类分子

15 号染色体编码

肽结合区Ig 样区

跨膜区胞浆区

CD8

Tc

TCRα2 α1

α3

APC

α1

α2

α3

肽结合区

Ig 样区

跨膜区

胞浆区

HLA-Ⅰ

类基因编码

第 15 号染色体

肽沟

HLA-Ⅰ 类分子空间结构

2.HLA-Ⅰ 分子分区及功能

肽结合区：结合加工的抗原肽 同种异型表位 引起排斥反应 可被 TCR 识别

Figure 2 Most variability in amino acids at different positions along the alpha chain of class I MHC molecules occurs in the alpha 1 and alpha 2 regions. The greatest polymorphism is found for amino acids that line the wall and floor of the groove that binds the peptides

•Ig 样区• 与 Tc 细胞的 CD8 结合，

实现 MHC-Ⅰ 类分子限制

肽结合区Ig 样区

跨膜区胞浆区

CD8

Tc

TCRα2 α1

α3

APC

LMP-2 ， LMP-7

•跨膜区：• 固定 MHC-Ⅰ 类分子于细胞膜•细胞浆区：信号传导•

2.HLA-Ⅱ 类分子

• （ 1 ）由 α 链和 β 链组成• （ 2 ）表达于 APC ，如单

核 - 巨噬细胞、 B 细胞、树突状细胞 , 活化 T 细胞

肽结合区

Ig 样区

跨膜区

胞浆区

α1

α2

β1

β2

抗原肽

完全由 HLA-Ⅱ 类基因编码

（ 3 ） HLA-Ⅱ 分子分区及功能

•肽结合区：结合加工的抗原肽• 同种异型抗原决定基• 引起排斥反应• 可被 TCR 识别

•Ig 样区• 与 TH 细胞的 CD4 结合，

实现 MHC-Ⅱ 类分子限制

11 、、

MHC-II 抗原递呈途径（ class II antigen presentation pathway）

经典基因 结构 肽沟 表达

Ⅰ B,C,Aα 链β2m

α1+ α2 共显性Ⅱ

DP

DQ

DR

α

βα1+ β 1

HLA 结构

HLA 组织分布与功能

分布 功能

Ⅰ类

有核细胞表面

提呈内源性 Ag 肽 , 与CD8 分子结合 , 限制 Tc 细胞的杀伤

Ⅱ类

APC, 活化 T 细胞

提呈外源 Ag 肽 , 与 CD4 分子结合 , 限制 TH 作用

(1) 血清补体成分编码基因类 型 归属 功 能

C4A/BⅡ

参与补体经典激活途径C2

Bf Ⅱ 参与补体旁路途径

(2) 抗原加工提呈相关基因类 型 功 能

LMP

TAP 基因内源性 Ag 加工转运

TAP 相关蛋白基因 HLAⅠ类分子组装

HLA-DM促加工的 Ag 与 HLA-Ⅰ类分子结合

HLA-DO 负调节 HLA-DO

LMP-2 ， LMP-7

TAP 相关蛋白

HLA-DM

HLA-DO

(3) 非经典类基因

HLA-E,G

(4) 炎症相关基因类 型 归属 功 能

TNF 基因 Ⅲ

编码 TNF-α／ β

转录调节基因 Ⅲ 编码 I-κB ，参与 N

F-κB 的调节热休克蛋白基因 Ⅲ 编码 HSP-70, 参与应

激反应MIC 基因 Ⅲ NK 细胞激活受体

(3) 非经典类基因

HLA-E,G

MIC

§2.MHC 多态性 (polymorphism)

一 . 单元型（ haplotype ）

四 . 多态性 (polymorphism)

二 . 共显性 (codominance)三 .连锁不平衡　（ linkage disequilibrium ）

一、单元型（ haplotype ）

A1A1 A2A2

B8B8 B35B35

单元型 A1 、 B8 / A2 、 B35

连锁在同一条染色体上的 MHC 各位点等位基因的特定组合——单体型、单倍型或单元型

两条同源染色体上各等位基因的组合——遗传型或基因型

二倍体（ diploid ）A1A1 A2A2

B8B8 B35B35父 A2A2 A10A10

B40B40 B16B16母×

a b c d

A2A2

B35B35

A2A2

B40B40

A1A1

B8B8

A10A10

B16B16

A2A2

B35B35

A2A2

B40B40

A1A1

B8B8

A10A10

B16B16

a d b d c b ca1 2 3 4

二、共显性表达 (codominance) HLA 复合体中每一个等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中的 HLA 表型的多样性，达到 107数量级。因此除了同卵双生者外，无关个体间HLA 型别完全相同的可能性极小。

A2A2 A10A10

B40B40 B16B16

A1A1 A2A2

B8B8 B35B35

HLA 分子： A1 ， A2 ， B8 ， B35

A

个体 A

B

个体 BHLA 分子： A2 ， A10 ， B40 ， B16

三、连锁不平衡 (1) 基因频率 :指群体中携带某一复等位基因者的比率

DRB1*0901DRB1*0901

DQB1*0701DQB1*0701

15.6%15.6%

15.6%15.6% 21.9%=3.4% 21.9%=3.4%

１１１１ ..３３ %%实际：

21.9%21.9%

理论：

四、 MHC 多态性 (polymorphism)

（一）定义：

是指一随机婚配的群体中，染色体同一基因座有多个等位基因，可编码多种产物。

（二）多态性解释

复等位基因(multiple alleles)

A1A1 A2A2

B8B8 B35B35

A （ 6# ）

A2A2 A10A10

B40B40 B16B16

B （ 6# ）

同源染色体

等位基因

（三） HLA 多态性的产生及其意义

1. 多态性产生机制①基因突变（ gene mutatio

n ）②基因重组（ gene recombinat

ion ）③基因转换（ gene conversion)

2. 人类 HLA 分子多样性数字

(1) 基因型数（ 2n ） A B C DR DQ DP

478×805 ×256 × 530 ×107 ×148

805

47825

6

MHC-Ⅰ 类分子MHC-Ⅱ 类分子

125

23

527

34

373

(2)HLA-I 类复等位基因数

C 　 　B 　 　　 A 　

复

等

位

基

因

基因座

A*

0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501 2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001

B*

0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201

Cw*

0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702

256

805

478

家族

(3)II 类 HLA等位基因数

B2A2B1A1 B A

DP DM

B2A2 B1 A1

DQ DR

B1 B2 B3 B4 B5 A

DPB1* DRB1*DQB1*

0201-0203

DRB3*

23

复

等

位

基

因

基因座

DPA1*

DQA1*

DRB4*

0101-0103 01011 01012N

DRB5*

0101-0105 0201-0203

125

34

DRA:3

7323 527

3.HLA 多态性的意义

保证了物种的延续和稳定

随机婚配的人群中 HLA 可提呈不同 Ag 信息

免疫应答反应有高、中、低之分

不同个体针对同一抗原应答水平相异

不同个体的对同一种病的抵抗力不同

(2) 应用意义A. 代表个体终生遗传标记

B. 是器官移植的最大障碍

　 a. 细胞标记： HLA 分子　 b. 分子标记： HLA 复合体

§3.MHC 分子和抗原肽的相互作用

一、机制： MHC以其产物结合并提呈

抗原肽供 TCR 识别。

NH2 抗原肽

凹槽 铆钉侧链MHC-II 分子

1. 原理C00H

p2

p3

p4 p5

p6p7

p8

p9

２．HLA-Ⅰ类分子

8～ 10 个氨基酸残基

p1

p5

p6p7

p8

p9

3.HLA-Ⅱ 类分子p2

p3

p4

13 ～ 17个氨基酸残基

二、抗原肽和 MHC 分子作用特点

（ 1 ）不同 MHC等位基因产物可提呈同一抗原分子的不同表位，MHC 分子可选择性结合具有不同锚定位、锚定残基的肽段。

（ 2 ）不同 MHC 分子接纳的抗原肽，可拥有相同的共同基序。

§4.HLA 与临床医学1.HLA 与器官移植2.HLA 分子的异常表达和疾病3.HLA 与疾病的关联性4.HLA 与亲子鉴定和法医学

  Figure 3 Graft versus host disease

Graft versus host disease

  

Early, chronic graft-versus-host reaction with widespread, almost confluent hyperpigmented lichenoid papules and toxic epidermal necrosis-like appearance on knee 

Tc No killing

Tc killing

1.HLA-Ⅰ 表达缺 /无

1.HLA-Ⅱ 表达缺 /无

Table 3. Examples of significant HLA and disease associations

Disease

Associated Alleles

Relative Risk(%)

强直性脊柱炎 B27

89.8急性眼色素层炎 B2

710.4牛皮癣 Cw

613.3疱疹性皮炎 DR

315.4

小儿脂肪便病 DR3

10.8

胰岛素依赖糖尿病 DR3/4

25.0

ankylosing spondylitis (B27)

强直性脊柱炎

B27 （眼色素层炎、葡萄膜炎）

牛皮癣 (Cw6 )

疱疹性皮炎患者的口腔黏膜 (DR3)

×

亲子鉴定

§5.MHC 的生物学功能

一 . 提呈抗原启动适应性免疫应答

二 . 参与固有性免疫应答

1. 是 T 细胞对抗原双识别的保证

2. 参与自身免疫3. 参与 T 细胞在胸腺的成熟4. 决定个体对疾病的易感性5.推动生命的进化

TCR 识别 MHC/ 抗原肽的分子解剖

MHC-Ⅱ

抗原肽CDR3

CDR3

CDR1

CDR2

TCR-

CDR2

CDR1

TCR-

APCTＨ

二 . 参与固有性免疫

1. 编码补体成分 :C2,C4,Bf2.调节NK细胞活性： HLA-I3. 炎症相关基因： TNF,HSP等

两种抗原处理与递呈途径的比较

II 类 MHC 分子递呈途径 I 类 MHC 分子递呈途径

抗原的主要来源

蛋白处理酶

抗原处理细胞

MHC 抗原肽结合部位

MHC 分子

递呈对象

吞噬的外来或自身抗原，在循环的膜表面自身抗原

溶酶体中的溶酶体酶

专业 APC

吞噬溶酶体

II 类

CD4+T 细胞

细胞内合成的自身抗原或微生物抗原

胞浆中的蛋白酶体

所有的有核细胞

粗面内质网

I 类

CD8+T 细胞