新生儿缺氧缺血性脑病 Hypoxic Ischemic Encephalopathy ， HIE...

新生儿缺氧缺血性脑病

Hypoxic Ischemic Encephalopathy ，HIE

北京大学第一医院儿科

概述 各种围产期 (perinatal period) 因素引

起的缺氧和脑血流减少，而导致胎儿和新生儿的脑损伤。

特征性的神经病理损害 , 并在临床出现一系列脑病的表现。部分病例可留有神经系统后遗症 .

概述

足月儿多见，是导致儿童神经系统伤残的常见原因之一

活产婴 1800 ～ 2000 万／年 窒息发生率 约 3 ～ 5 ％ 其中 10~30%

不同程度伤残 ( 约 30 万 )

病因：缺氧是发病的核心： 1. 产前 (antepartum) 宫内窘迫 -- 孕母疾病、胎盘脐带异常 2. 产时 (intrapartum) 窒息 3. 产后 (postnatal) MAS 、 RDS 、 Apnea 、重度贫血等

分娩前后不同时间缺氧比例

Volpe 报告不同时间缺氧的比例： 生前 20 %

分娩时 35%

分娩时和生前 35%

生后 10%

发病机理发病机理 HIE 确切的机理尚未完全明了，随

着研究的逐步深入，现已认识到 HIE 的发生与发展是一个多因素介导与参与的过程。

发病机理 （一）脑血流减少：

1. 缺氧后血流重新分布。

2. 缺氧酸中毒脑血管自主调节功能障碍压力被动血流血管破裂出血和缺血性损伤

（二）脑细胞能量代谢障碍：

缺氧时 , 能量由糖的无氧代谢产生 , 造

成脑组织内乳酸堆积 .

细胞线粒体形态及功能受损 ,ATP 生成

减少。

（三）细胞内钙超载 钙内流

膜功能受损

钾镁外流、钠钙内流

细胞死亡

Volpe. Neurology of the newborn. 4ed.2001.331.

HIE 病理生理 缺氧缺血

脑血管自动调节障碍 葡萄糖酵解

血管壁内皮细胞肿胀 酸中毒、 ATP 不足

管腔狭窄、血流减少 膜功能受损

区域性脑缺血 钾镁外流、钠钙内流

脑梗塞、白质软化 颅压增高 脑水肿细胞肿胀代谢障碍 神经元死亡 神经元死亡

（四）氧自由基生成增加 直接降解蛋白、激素，通过脂质过

氧化降解细胞膜与核酸，降解透明质酸，造成神经细胞的结构及功能破坏。此外还可以引起脑组织的微循环障碍，血脑屏障通透性增加，形成血管源性脑水肿。

（五）兴奋性神经递质的作用：

谷氨酸、天门冬氨酸释放增加 再摄取机

制受损 突触后神经元过度兴奋 细胞渗

透性肿胀、变性、坏死

（六）神经细胞凋亡

神经细胞凋亡（神经细胞凋亡（ 11 ）） HIE 时脑损害存在两种形式，重度

HIE 发生细胞坏死，表现为溶酶体、线粒体、细胞膜破坏。

中度 HIE 发生细胞凋亡，表现为细胞皱缩，与周围细胞失去接触，核染色质成块，核膜破裂，形成凋亡小体。

神经细胞凋亡（神经细胞凋亡（ 22 ）） 细胞凋亡的机制尚未明了，再灌注

损伤时，兴奋性氨基酸堆积，细胞内钙超载，自由基大量产生，细胞因子 TNF 、 IL-1 及 NO 的产生可能与细胞凋亡有关。

HIE- 原发和继发神经元死亡缺氧性脑损伤 ATP 消耗 神经元死亡 ( 坏死 )

和能量衰竭 原发性神经元死亡

再灌注损伤 氧自由基、兴奋性神经递质

细胞病理性水肿 细胞凋亡

继发神经元死亡

一氧化氮的作用一氧化氮的作用 NO 是一重要的神经递质，对神经细

胞既有保护性又有毒性。 HIE 发生后数分钟内， NO浓度开始增加，其水平随缺血的发展而降低，但在再灌注时又增加。一般认为 NO 的合成在缺血最初几分钟或几小时内对脑有保护作用，但几小时或数天后则有损害作用

病理1. 脑水肿 (cerebral edema)

早期主要病理改变 脑容积增大，灰白质界限不清，脑室受压，神经细胞肿胀，继之坏死。

病理 2.选择性神经元坏死 (selective neuronal necrosis)

①皮质及皮质下白质—坏死、软化、多 囊、层状孔脑 ②基底节改变— 大理石样纹状体、 过度 髓鞘化、脱髓鞘变化、锥体外系脑瘫 ③脑干损伤： ④小脑损伤：

病理3. 颅内出血 (intracranial hemorrhage)

病理4. 脑室周围白质软化 (periventricular leukomalacia PVL)

早产儿多见

病理5. 脑梗死 (cerebral infarction)

临床表现：缺氧程度不同，临床表现有很大区别 意识障碍 肌张力异常 原始反射异常 颅压高、惊厥、脑干症状

HIE 病程 症状大多出现在 3 天之内，重度在 3—7

天内死亡，. 临床根据意识状态、肌张力、有无惊厥及

病程分为三型。

新生儿 HIE 分型 项目 轻型 中型 重型

– 意识状态 过度兴奋 嗜睡，迟钝 昏迷– 肌张力 正常 减低 松软或间歇性– 伸肌张力↑

– 拥抱反射 稍活跃 减弱 消失– 吸吮反射 正常 减弱 消失– 惊厥 无 通常伴有 多见或持续– 中枢性呼衰 无 无或轻 常有– 瞳孔改变 无 无或缩小 不对称或扩大 ,– 光反应消失

– 前囟张力 正常 正常或稍饱满 饱满、紧张

–

新生儿 HIE 病程及预后 轻型：兴奋症状在 24小时内明显， 3 天内逐渐

消失，预后好。 中型：症状大多 1周末消失， 10天仍不能消失

者可能有后遗症。 重型：病死率高，多在 1周内死亡，存活者 症状可持续数周，后遗症可能性较大。

–

诊断及鉴别诊断：

1. 围产期缺氧病史 :宫内窘迫、窒息

2. 神经系统症状，体征。

新修订的 HIE 临床诊断标准 2004.11 全国新生儿学组（长沙）一、 临床表现 是诊断 HIE 的主要依据，需同时具备以

下 4 条者可确诊，第 4 条暂时不能确定者可作为拟诊病例。

1.  有明确的可导致胎儿宫内窒息的异常产科病史，以及严重的胎儿宫内窘迫表现 ( 胎心＜ 100 次 /min ，持续5min 以上；和 / 或 羊水 III 度污染 ) 或者在分娩过程中有明显窒息史；

2.   出生时有重度窒息，指 Apgar 评分 1 分钟 ≤ 3 分，并延续至 5min 时仍 ≤ 5 分；和 / 或者出生时脐动脉血气 pH ≤ 7.00 ；

3. 出生后不久出现神经系统症状并持续至 24h 以上 , 如意识改变 ( 过度兴奋、嗜睡、昏迷 ) ，肌张力改变 ( 增高或减弱 ) ，原始反射异常 ( 吸吮、拥抱反射减弱或消失 ) ，病重时可有惊厥，脑干征状 ( 呼吸节律改变、瞳孔改变、对光反应迟钝或消失 ) 和前囟张力增高；

4. 排除电解质紊乱、颅内出血和产伤等原因引起的抽搐，以及宫内感染遗传代谢性疾病和其他先天性疾病所引起的脑损伤。

中华儿科杂志， 2005 ， 43 ： 584.

中国当代儿科杂志 , 2005 ， 7 ： 79～98.

HIE 主要临床鉴别诊断一、巨细胞包涵体 (CMV) 病 如有神经系统 CMV感染应发生在孕早期，可

致胎儿流产、死胎，成活者出生时体格、脑发育迟缓，脑坏死、钙化。会出现小头畸形和 CT扫描在室管膜下脑室周围较多量的钙化灶等。

应检测 CMV感染的活动性指标如尿脱落细胞检查巨细胞包涵体；做腰穿脑脊液检查：脑脊液 CMV-IgM检测，脑脊液蛋白定量增高和单核细胞计数； PCR 法测 CMV-DNA 等。血清 CMV-IgM 只能提示生后可能有 CMV感染，不是宫内神经系统 CMV感染的指标。

巨细胞包涵体 (CMV)病

CT特点：白质软化、

脑室轻度扩大、室管膜

下较多量高密度钙化点

二、脑发育及脑血管发育异常 诊断：巨脑回、脑梗死

一例无生前 及围产缺氧病史 的足月 新生儿，其家族中也无遗传、代谢及畸形病史。 生前、围产期均无缺氧病史，足月顺产生后 无窒息。生后反应较差，肌张力略低，数小时后惊厥以右侧上下肢为重，无颅高压症，

巨脑回、脑梗死

次日脑电图无异常，头颅 CT扫描，左侧自小脑上池至顶叶广泛低密度，以顶叶为著，考虑左脑梗死， MRI 显示右侧额颞叶巨脑回， MRA结果左侧大脑中动脉及大脑前动脉无显影，诊断为先天性大脑、脑血管发育异常可能性最大。

三、低血糖性脑损害

早产儿低血糖经常与围产期其他导致脑损伤的因素同时发生，如出生时重度窒息时，更关注缺氧缺血造成的脑损害而忽略了低血糖性的脑损伤。后者与缺血缺氧性脑病的发病机理相似。但在代谢特点、脑组织影像学、脑电图和组织病理学上有其特点。

低血糖性脑损害

脑损伤取决于低血糖的严重程度和持续时间。低血糖性脑损伤更容易影响皮层的表面，枕后皮层区域较前额的皮层更易受累，脑干和齿状核也可以有影响，颞叶受影响最小。

低血糖性脑损伤应该包括以下三方面：①有典型低血糖的临床表现，②用精确的方法测量出低血糖，③血糖正常后临床表现消失，除非神经系统损害已经形成

实验室检查： 血气分析：有否酸中毒 血生化：血糖、血钙 BUN、肌酐、肝功能、心肌酶 血清磷酸肌酸激酶脑型同功酶 （ CPK—BB）

影像学检查 头颅 B超、 CT 、 MRI

不同时期影像学改变 早期：脑水肿、颅内出血、脑梗死 晚期：脑室旁白质软化 皮质及皮质下白质坏死 脑萎缩

从 CT 角度辨别病情严重程度 CT 特征为低密度 CT 值≤ 18Hu

轻度 : 散在、局灶性低密度影分布于 2个

脑叶 中度：低密度影超过 2 个脑叶 重度：广泛性弥散性低密度影，灰白质 界限消失

电生理检查： 脑电图、脑干听觉诱发电位

脑血流检查

预后判断动态观察评估 生后 24h 内 :HIE 是否发生 72h 左右 : 脑损伤严重程度 10 ～ 14 天：神经系统后遗症可能性及严

重性评估。 28 天：全面恢复情况，制定干预计划

预后判断 导致不良预后的一些因素有： ① 重度 HIE ； ② 出现脑干症状：如瞳孔和呼吸的改变 ; ③ 频繁惊厥发作药物不能控制者。治疗一周后

症状仍未消失者。 ④ 治疗二周后脑电图仍有中度以上改变。 ⑤ 脑 B 超和脑 CT 有Ⅲ -Ⅳ 级脑室内出血，脑

实质有大面积缺氧缺血性改变，尤其在 1-2 周后出现囊腔空洞者。

预防　

1. 做好围产期保健。 2. 分娩过程中严密监护胎儿心率，发现

宫内窘迫须及时处理。 3. 生后窒息的新生儿，给予及时有效的

复苏。 4. 窒息复苏后的新生儿要密切观察神经

症状和监护各项生命体征，一旦发现有异常神经症状要及早给予治疗。

治疗 : 1 、 .支持疗法 : （三支持）

•供氧，维持血气和 pH 在正常范围 ,纠正酸中毒和电解质紊乱。

•维持周身和各脏器足够的血液灌注，使血压和心率维持在正常范围。

•维持血糖在正常高值（ 5.0mmol/L)

2 、对症 （三对症） （ 1 ）控制惊厥：

– 苯巴比妥钠 ,负荷量 20mg/kg，维持量 5mg/kg.d 。

– 安定：每次 0.1～0.3mg/kg。 （ 2 ）治疗脑水肿：

– 速尿– 甘露醇 – 限制液体入量。补液 60～ 80ml／kg.d（ 3 ）控制及缓解脑干症状－纳洛酮每次0.05～ 0.1mg/kg,连用 2～ 3

天

促进神经细胞代谢药物– 胞二磷胆碱、脑活素、复方丹参注射液 、 1.6二磷酸果糖、 GM－ 1 。

近期研究较多的药物：近期研究较多的药物： 东莨菪碱； M 受体阻断剂，解除支气管平滑肌痉挛，扩张毛细

血管，改善微循环，对呼吸中枢有兴奋作用。

硫酸镁 作用机制可能包括： 1 ）阻断 NMDA 受体； 2 ）减少兴奋性氨基酸释放； 3 ）稳定细胞代谢等

纳洛酮；纳洛酮；

11 ）降低血浆）降低血浆 ββ-- 内啡呔的水平，解除内啡呔的水平，解除 ββ-- 内内啡呔对脑、呼吸心跳中枢以及交感啡呔对脑、呼吸心跳中枢以及交感 -- 肾上肾上腺素系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰腺素系统的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得以改善；竭得以改善；

22 ）心输出量增加）心输出量增加33 ） 抑制自由基释放） 抑制自由基释放

高压氧治疗机理： 1 ）提高血氧含量和氧分压，逆转缺氧的病理 过程； 2 ）增加氧在脑中的弥散距离等，挽救梗塞边缘濒死的缺氧细胞

存疑： 但缺乏严格的对照。以及治疗中促进自由

基的形成，和脑血管收缩等

亚低温治疗亚低温治疗

可能保护机制：可能保护机制：11 ）降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能 ）降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能 量代谢，减少乳酸堆积；量代谢，减少乳酸堆积；22 ）保护血脑屏障等；）保护血脑屏障等；33 ）抑制内源性毒性产物生成等。）抑制内源性毒性产物生成等。44 ）减少脑组织结构蛋白的破坏）减少脑组织结构蛋白的破坏

HIEHIE 的治疗采取综合疗法的治疗采取综合疗法

从出生到从出生到 22 岁是中枢神经系统发育最迅岁是中枢神经系统发育最迅速，可塑性最强，代偿能力最好，是脑速，可塑性最强，代偿能力最好，是脑发育的关键时期。发育的关键时期。

如能提供良好的刺激，对脑功能和结构如能提供良好的刺激，对脑功能和结构的发育有重要的影响，能发挥其最大的的发育有重要的影响，能发挥其最大的潜能。潜能。

恢复期治疗 随访 继续治疗 早期干预 康复训练